化學制藥工藝學課件-萘普生的生產工藝原理-

第11章萘普生的生產工藝原理-----非甾體抗炎藥第11章萘普生的生產工藝原理-----非甾體抗炎藥1內容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理內容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其2一、萘普生簡介為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥具有明顯抑制前列腺素合成的作用。具有較強的抗炎、抗風濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。萘普生由美國Syntex公司開發(fā)，1976年在美國上市，1994年被美國FDA批準進入非處方藥行列（商品名：Aleve），與阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬并列成為世界消炎鎮(zhèn)痛藥市場的主要品種。第一節(jié)概述一、萘普生簡介為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥具有較強的抗炎、抗3本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為PG合成酶抑制劑。口服吸收迅速而完全，1次給藥后2～4小時血漿濃度達峰值，在血中99％以上與血漿蛋白結合，t1/2為13～14小時。約95％自尿中以原形及代謝產物排出。對于類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性脊椎炎、痛風、運動系統(tǒng)(如關節(jié)、肌肉及腱)的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如痛經等，均有肯定療效。中等度疼痛可于服藥后1小時緩解，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)7小時以上。對于風濕性關節(jié)炎及骨關節(jié)炎的療效，類似阿司匹林。對因貧血、胃腸系統(tǒng)疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎鎮(zhèn)痛藥的病人，用本藥常可獲滿意效果。本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為PG合成酶抑制劑?？诜昭杆?二、芳基酸類非甾體抗炎藥的發(fā)展1、芳基乙酸類藥物作用于COX，抑制前列腺素的合成作用強，中樞副作用大二、芳基酸類非甾體抗炎藥的發(fā)展1、芳基乙酸類藥物作用于COX52、芳基丙酸類藥物2、芳基丙酸類藥物6內容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理內容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其7第二節(jié)合成路線及其選擇一、（±）-萘普生的合成路線（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料的合成路線1、Darens反應合成法討論1：反應如何分析？？第二節(jié)合成路線及其選擇一、（±）-萘普生的合成路線（一）以8反應機理分析反應機理分析9反應機理分析反應機理分析10討論2：在制備11-8時，可能有哪些副產物？？如何避免？？1、使用毒性大的硝基苯為溶劑，使用乙酸酐或乙酰氯進行乙?；章视兴岣?。2、在萘環(huán)的1位先引入保護基（磺酸基、鹵素）后，再乙?；纱蠓忍岣呤章?。討論2：在制備11-8時，可能有哪些副產物？？如何避免？？111討論3：Darzens縮水甘油酸酯水解脫羧制備6-甲氧基-2-萘丙醛時，常會有11-8副產物生成。討論3：Darzens縮水甘油酸酯水解脫羧制備6-甲氧基-212工藝路線評價優(yōu)點：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應的工藝條件要求不高，易于工業(yè)化。缺點：制備11-8反應收率偏低，副反應也較難控制，所用溶劑毒性大。工藝路線評價優(yōu)點：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應的工132、氰乙酸乙酯縮合法評價：原料易得，但步驟長，反應操作繁瑣收率較低。2、氰乙酸乙酯縮合法評價：原料易得，但步驟長，反應操作繁瑣143、腈醇法評價：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時，氰化鈉劇毒??！3、腈醇法評價：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較154、二氯卡賓法評價：所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高，副反應不可避免。4、二氯卡賓法評價：所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高165、羰基加成法評價：本法試劑消耗少，反應步驟也少，原子經濟性好??！5、羰基加成法評價：本法試劑消耗少，反應步驟也少，原子經濟性17（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線1、直接重排法討論：反應機理如何分析？？（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線1、直接重排法18首先發(fā)生的是alfa-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shift.首先發(fā)生的是alfa-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shi192、a-鹵代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下經1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。評價：本工藝原料易得，收率高，產品質量好，成本低國內已經成功應用于生產。2、a-鹵代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下經1,2-芳基重20（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線21（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線1、氯甲基化法（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線1、氯甲基化法222、直接羧烷基化法評價：本法路線簡捷，但具有萘環(huán)傅克反應的通病，位置異構體難以避免。防止異構體產生的辦法？？2、直接羧烷基化法評價：本法路線簡捷，但具有萘環(huán)傅克反應的通23小結：萘普生的合成線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點。目前，國內多以Darzens法和α-鹵代丙酰萘1,2-芳基重排法組織生產。小結：萘普生的合成線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點。24化學制藥工藝學課件--萘普生的生產工藝原理-25二、（±）-萘普生的拆分1、有擇結晶法（±）-萘普生乙酯飽和溶液加入純的右旋單旋體（晶種）降溫析晶（收率63%，光學純度大于98%）評價：本法操作簡單，但是經過酯化、析晶、重結晶、水解四步操作，總收率較低。二、（±）-萘普生的拆分1、有擇結晶法（±）-萘普生乙酯飽和262、生物酶法利用生物酶對光學異構體具有選擇性的酶解作用，使消旋體中一個光學異構體優(yōu)先酶解，另一個因難酶解而被保留，進而達到分離。評價：本法立體選擇性強，條件溫和，拆分率高，具有廣泛的應用前景。但能否用于工業(yè)化生產，主要取決于酶的成本及其回收利用。2、生物酶法利用生物酶對光學異構體具有選擇性的酶解作用，使消273、色譜分離法（1）柱前衍生化——色譜分離（2）手性固定相柱色譜分離——直接分離評價：色譜分離法具有快速、準確、靈敏度高的特點。但是需要特定設備條件，且常需用手性試劑衍生化或用價格昂貴的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常規(guī)或者生物樣品的分析和小規(guī)模制備。3、色譜分離法（1）柱前衍生化——色譜分離（2）手性固定相柱284、非對映異構體結晶拆分法（±）-萘普生加入光學拆分劑（手性有機含氮堿）兩種非對映體鹽利用溶解度之差進行分離得到左旋體和右旋體評價：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工業(yè)上常用葡辛胺為拆分劑。4、非對映異構體結晶拆分法（±）-萘普生加入光學拆分劑（手性29三、萘普生的不對稱合成1、分子內的不對稱誘導合成評價：L-酒石酸酯價廉易得各步反應條件溫和，產率高而且光學收率也很高。國外已應用于工業(yè)生產。三、萘普生的不對稱合成1、分子內的不對稱誘導合成評價：L-酒30化學制藥工藝學課件--萘普生的生產工藝原理-312、不對稱催化合成（1）不對稱氫化2、不對稱催化合成（1）不對稱氫化32（2）不對稱的甲?；?）不對稱的甲?；?3小結：目前應用不對稱催化反應工業(yè)生產萘普生的制藥公司不多，但是不對稱催化反應具有路線短、成本低、產物光學純度高、環(huán)保問題易解決等優(yōu)點。因此，無論從經濟效益，還是從環(huán)境保護來看，這種技術是生產萘普生的最佳選擇小結：34內容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理內容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其35第三節(jié)生產工藝原理及其過程一、1-氯-2-甲氧基萘的制備討論：反應機理如何分析？？反應中可能的副產物有哪些？？第三節(jié)生產工藝原理及其過程一、1-氯-2-甲氧基萘的制備36可能的副產物分析：因為1位電子云密度較高，反應中極化的氯分子首先進攻1位碳?？赡艿母碑a物分析：因為1位電子云密度較高，反應中極化的氯分子37二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備評價：此法在1位上引入封閉基團氯原子，丙酰基只能引入到6位，高收率生成6位丙?；a物。二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備評價38化學制藥工藝學課件--萘普生的生產工藝原理-39（二）反應條件及影響因素1、反應必須在無水條件下進行？？2、本反應選擇硝基苯作為溶劑，反應效果好，并且有利于萘環(huán)6位?；a物的形成？？（二）反應條件及影響因素1、反應必須在無水條件下進行？？2、40三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備1、工藝原理討論：反應機理如何分析？？三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的41反應機理分析討論：可能的副產物有哪些？？反應機理分析討論：可能的副產物有哪些？？42副產物分析：副產物分析：43四、11-13的制備1、工藝原理討論：反應機理如何分析？？四、11-13的制備1、工藝原理討論：反應機理如何分析？？442、反應條件及其影響因素本反應為可逆反應，如何提高縮酮的收率？？2、反應條件及其影響因素本反應為可逆反應，如何提高縮酮的收率45五、（±）-萘普生的制備1、工藝原理五、（±）-萘普生的制備1、工藝原理46反應機理分析：反應機理分析：472、反應條件及影響因素（1）重排反應必須在無水條件下進行（2）催化劑對重排反應的影響2、反應條件及影響因素（1）重排反應必須在無水條件下進行（248（3）離去基團對反應的影響在2-鹵代縮酮的重排反應中，不同的鹵素離去基的活性是：I>Br>Cl離去基團活性越高，越有利于芳基遷移。同時，催化劑能強化離去基的吸電子效應。（3）離去基團對反應的影響在2-鹵代縮酮的重排反應中，不同的49（4）縮酮結構對反應的影響將酮基中的SP2雜化碳原子轉化為易于重排的SP3雜化碳原子?。∮懻摚褐嘏欧磻杏心男└碑a物存在？？（4）縮酮結構對反應的影響將酮基中的SP2雜化碳原子轉化為易50副產物分析：討論：如何避免上述副產物的產生？？副產物分析：討論：如何避免上述副產物的產生？？51如果將縮酮做成環(huán)狀化合物，然后作為重排的底物，重排只得到苯基遷移的產物，反應收率很高？？由六元環(huán)向七元環(huán)的擴環(huán)，這對烷氧基遷移是不利的過程。如果將縮酮做成環(huán)狀化合物，然后作為重排的底物，重排只得到苯基52（5）芳基遷移對反應的影響（5）芳基遷移對反應的影響531,2-芳基重排反應屬于親核重排反應，芳基的親核能力越大，越易遷移，重排收率較高。1,2-芳基重排反應屬于親核重排反應，芳基的親核能力越大，54六、萘普生的制備(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-B六、萘普生的制備(dl)-A+(l)-B55（二）反應條件及其影響因素1、拆分劑（二）反應條件及其影響因素1、拆分劑56化學制藥工藝學課件--萘普生的生產工藝原理-572溶劑拆分溶劑用甲醇較好，所得非對映體質量好。如用乙醇產品質量少，且溶劑消耗大。3、消旋方法（副產物的回收）（-）萘普生在適當的溶劑中加熱回流可發(fā)生消旋，變成混旋體。常用的溶劑有DMF、DMSO、二甲基乙酰胺、氫氧化鈉水溶液。2溶劑拆分溶劑用甲醇較好，所得非對映體質量好。如用乙醇產品58內容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理內容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其59第四節(jié)原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理1、拆分劑葡辛胺的制備第四節(jié)原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理1、拆分劑葡辛胺602、綜合利用與三廢治理2、綜合利用與三廢治理61ThankYou！ThankYou！62第11章萘普生的生產工藝原理-----非甾體抗炎藥第11章萘普生的生產工藝原理-----非甾體抗炎藥63內容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理內容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其64一、萘普生簡介為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥具有明顯抑制前列腺素合成的作用。具有較強的抗炎、抗風濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。萘普生由美國Syntex公司開發(fā)，1976年在美國上市，1994年被美國FDA批準進入非處方藥行列（商品名：Aleve），與阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬并列成為世界消炎鎮(zhèn)痛藥市場的主要品種。第一節(jié)概述一、萘普生簡介為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥具有較強的抗炎、抗65本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為PG合成酶抑制劑?？诜昭杆俣耆?次給藥后2～4小時血漿濃度達峰值，在血中99％以上與血漿蛋白結合，t1/2為13～14小時。約95％自尿中以原形及代謝產物排出。對于類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性脊椎炎、痛風、運動系統(tǒng)(如關節(jié)、肌肉及腱)的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如痛經等，均有肯定療效。中等度疼痛可于服藥后1小時緩解，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)7小時以上。對于風濕性關節(jié)炎及骨關節(jié)炎的療效，類似阿司匹林。對因貧血、胃腸系統(tǒng)疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎鎮(zhèn)痛藥的病人，用本藥?？色@滿意效果。本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為PG合成酶抑制劑?？诜昭杆?6二、芳基酸類非甾體抗炎藥的發(fā)展1、芳基乙酸類藥物作用于COX，抑制前列腺素的合成作用強，中樞副作用大二、芳基酸類非甾體抗炎藥的發(fā)展1、芳基乙酸類藥物作用于COX672、芳基丙酸類藥物2、芳基丙酸類藥物68內容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理內容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其69第二節(jié)合成路線及其選擇一、（±）-萘普生的合成路線（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料的合成路線1、Darens反應合成法討論1：反應如何分析？？第二節(jié)合成路線及其選擇一、（±）-萘普生的合成路線（一）以70反應機理分析反應機理分析71反應機理分析反應機理分析72討論2：在制備11-8時，可能有哪些副產物？？如何避免？？1、使用毒性大的硝基苯為溶劑，使用乙酸酐或乙酰氯進行乙?；章视兴岣摺?、在萘環(huán)的1位先引入保護基（磺酸基、鹵素）后，再乙?；?，可大幅度提高收率。討論2：在制備11-8時，可能有哪些副產物？？如何避免？？173討論3：Darzens縮水甘油酸酯水解脫羧制備6-甲氧基-2-萘丙醛時，常會有11-8副產物生成。討論3：Darzens縮水甘油酸酯水解脫羧制備6-甲氧基-274工藝路線評價優(yōu)點：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應的工藝條件要求不高，易于工業(yè)化。缺點：制備11-8反應收率偏低，副反應也較難控制，所用溶劑毒性大。工藝路線評價優(yōu)點：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應的工752、氰乙酸乙酯縮合法評價：原料易得，但步驟長，反應操作繁瑣收率較低。2、氰乙酸乙酯縮合法評價：原料易得，但步驟長，反應操作繁瑣763、腈醇法評價：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時，氰化鈉劇毒！！3、腈醇法評價：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較774、二氯卡賓法評價：所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高，副反應不可避免。4、二氯卡賓法評價：所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高785、羰基加成法評價：本法試劑消耗少，反應步驟也少，原子經濟性好??！5、羰基加成法評價：本法試劑消耗少，反應步驟也少，原子經濟性79（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線1、直接重排法討論：反應機理如何分析？？（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線1、直接重排法80首先發(fā)生的是alfa-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shift.首先發(fā)生的是alfa-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shi812、a-鹵代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下經1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。評價：本工藝原料易得，收率高，產品質量好，成本低國內已經成功應用于生產。2、a-鹵代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下經1,2-芳基重82（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線83（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線1、氯甲基化法（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線1、氯甲基化法842、直接羧烷基化法評價：本法路線簡捷，但具有萘環(huán)傅克反應的通病，位置異構體難以避免。防止異構體產生的辦法？？2、直接羧烷基化法評價：本法路線簡捷，但具有萘環(huán)傅克反應的通85小結：萘普生的合成線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點。目前，國內多以Darzens法和α-鹵代丙酰萘1,2-芳基重排法組織生產。小結：萘普生的合成線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點。86化學制藥工藝學課件--萘普生的生產工藝原理-87二、（±）-萘普生的拆分1、有擇結晶法（±）-萘普生乙酯飽和溶液加入純的右旋單旋體（晶種）降溫析晶（收率63%，光學純度大于98%）評價：本法操作簡單，但是經過酯化、析晶、重結晶、水解四步操作，總收率較低。二、（±）-萘普生的拆分1、有擇結晶法（±）-萘普生乙酯飽和882、生物酶法利用生物酶對光學異構體具有選擇性的酶解作用，使消旋體中一個光學異構體優(yōu)先酶解，另一個因難酶解而被保留，進而達到分離。評價：本法立體選擇性強，條件溫和，拆分率高，具有廣泛的應用前景。但能否用于工業(yè)化生產，主要取決于酶的成本及其回收利用。2、生物酶法利用生物酶對光學異構體具有選擇性的酶解作用，使消893、色譜分離法（1）柱前衍生化——色譜分離（2）手性固定相柱色譜分離——直接分離評價：色譜分離法具有快速、準確、靈敏度高的特點。但是需要特定設備條件，且常需用手性試劑衍生化或用價格昂貴的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常規(guī)或者生物樣品的分析和小規(guī)模制備。3、色譜分離法（1）柱前衍生化——色譜分離（2）手性固定相柱904、非對映異構體結晶拆分法（±）-萘普生加入光學拆分劑（手性有機含氮堿）兩種非對映體鹽利用溶解度之差進行分離得到左旋體和右旋體評價：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工業(yè)上常用葡辛胺為拆分劑。4、非對映異構體結晶拆分法（±）-萘普生加入光學拆分劑（手性91三、萘普生的不對稱合成1、分子內的不對稱誘導合成評價：L-酒石酸酯價廉易得各步反應條件溫和，產率高而且光學收率也很高。國外已應用于工業(yè)生產。三、萘普生的不對稱合成1、分子內的不對稱誘導合成評價：L-酒92化學制藥工藝學課件--萘普生的生產工藝原理-932、不對稱催化合成（1）不對稱氫化2、不對稱催化合成（1）不對稱氫化94（2）不對稱的甲酰化（2）不對稱的甲?；?5小結：目前應用不對稱催化反應工業(yè)生產萘普生的制藥公司不多，但是不對稱催化反應具有路線短、成本低、產物光學純度高、環(huán)保問題易解決等優(yōu)點。因此，無論從經濟效益，還是從環(huán)境保護來看，這種技術是生產萘普生的最佳選擇小結：96內容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理內容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產工藝原理及其97第三節(jié)生產工藝原理及其過程一、1-氯-2-甲氧基萘的制備討論：反應機理如何分析？？反應中可能的副產物有哪些？？第三節(jié)生產工藝原理及其過程一、1-氯-2-甲氧基萘的制備98可能的副產物分析：因為1位電子云密度較高，反應中極化的氯分子首先進攻1位碳?？赡艿母碑a物分析：因為1位電子云密度較高，反應中極化的氯分子99二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備評價：此法在1位上引入封閉基團氯原子，丙?；荒芤氲?位，高收率生成6位丙?；a物。二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備評價100化學制藥工藝學課件--萘普生的生產工藝原理-101（二）反應條件及影響因素1、反應必須在無水條件下進行？？2、本反應選擇硝基苯作為溶劑，反應效果好，并且有利于萘環(huán)6位酰化產物的形成？？（二）反應條件及影響因素1、反應必須在無水條件下進行？？2、102三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備1、工藝原理討論：反應機理如何分析？？三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的103反應機理分析討論：可能的副產物有哪些？？反應機理分析討論：可能的副產物有哪些？？104副產物分析：副產物分析：105四、11-13的制備1、工藝原理討論：反應機理如何分析？？四、11-13的制備1、工藝原理討論：反應機理如何分析？？1062、反應條件及其影響因素本反應為可逆反應，如何提高縮酮的收率？？2、反應條件及其影響因素本反應為可逆反應，如何提高縮酮的收率107五、（±）-萘普生的制備1、工藝原理五、（±）-萘普生的制備1、工藝原理108反應機理分析：反應機理分析：1092、反應條件及影響因素（1）重排反應必須在無水條件下進行（2）催化劑對重排反應的影響2、反應條件及影響因素（1）重排反應必須在無水條件下進行（2110（3）離去基