最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件

抗慢性充血性心力衰竭藥200512319367558抗慢性充血性心力衰竭藥2005123193675581第一節(jié)概述

慢性或充血性心力衰竭（chronicorcongestiveheartfailureCHF)，簡(jiǎn)稱心衰，是一種多原因多表現(xiàn)的“超負(fù)荷心肌病”。在血流動(dòng)力學(xué)方面表現(xiàn)為心臟不能射出足量血液以滿足全身組織的需要。臨床上以組織血液灌流不足及肺循環(huán)和/或體循環(huán)淤血為主要特征的一種綜合征。第一節(jié)概述2最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件3最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件4最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件5最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件6最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件7最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件8

二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化：

1.交感神經(jīng)系統(tǒng)激活：

2.腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（renin_angiotensin_aldosterone,RAAS)激活：見圖。二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化：9最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件103.精氨酸加壓素（AVP）分泌增加：

精氨酸加壓素能促使外周血管收縮，其分泌增加可能參與了CHF晚期的發(fā)病過程。3.精氨酸加壓素（AVP）分泌增加：11

4.內(nèi)皮素(endothelin,ET)：

在CHF患者體內(nèi)含量增多，ET具有強(qiáng)烈血管收縮及正性肌力作用，加之明顯的促生長作用而引起心室重構(gòu)肥厚。4.內(nèi)皮素(endothelin,ET)：125.腫瘤壞死因子（TNF-）增多：

TNF-是一種促進(jìn)免疫與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，高濃度可引起發(fā)燒、惡液質(zhì)及左室功能不良，還有負(fù)性肌力作用。CHF者血中TNF-濃度上升，能使心衰惡化。5.腫瘤壞死因子（TNF-）增多：13

6.心房鈉尿肽（ANP）：有排鈉利尿、擴(kuò)張血管、拮抗RAAS活性等作用。輕、重度患者血中含量增多，有利。但難以發(fā)揮作用。

7.PGI2：也是重要的內(nèi)源性血管擴(kuò)張物質(zhì)，CHF患者血中濃度增高，能減輕前后負(fù)荷，改善心泵血功能，有利。6.心房鈉尿肽（ANP）：有排鈉利尿、擴(kuò)張血管、拮抗148.內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO）：

能明顯擴(kuò)張血管，抗細(xì)胞生長，逆轉(zhuǎn)心肌和血管壁重構(gòu)。CHF時(shí)，體內(nèi)釋出NO減少。8.內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO）：15

三、CHF時(shí)心肌細(xì)胞?1-受體的密度下降：

CHF患者心肌細(xì)胞的?1-受體由占心肌腎上腺素受體的70~80%降為50%，即?1-受體的下調(diào)，這是受體長期與較高濃度NA相接觸的結(jié)果，也是使心肌免受過量Ca2+負(fù)荷之害的一種保護(hù)機(jī)制。三、CHF時(shí)心肌細(xì)胞?1-受體的密度下降：16傳統(tǒng)的CHF藥物治療目標(biāo)僅限于緩解癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)變化，如提高心排出量和心臟指數(shù)，降低左心室舒張末壓等。

現(xiàn)代治療CHF的目標(biāo)還應(yīng)能防止并逆轉(zhuǎn)心室肥厚，延長患者的生存期，且能降低CHF者的病死率和改善預(yù)后。傳統(tǒng)的CHF藥物治療目標(biāo)僅限于緩解癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)變化17五、治療CHF藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制藥（1）血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACE抑制藥）：卡托普利、依那普利等。（2）血管緊張素II（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等；（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。2.

利尿藥：氫氯噻嗪、呋噻米等；五、治療CHF藥物的分類183.-受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等。4.強(qiáng)心苷類藥：地高辛等。5.治療CHF的血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6.其他治療CHF的藥物：（1）非強(qiáng)心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。（2）鈣拮抗藥：氨氯地平等。3.-受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等。19第二節(jié)血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥臨床研究證實(shí)，ACE抑制藥不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后?；A(chǔ)研究也證明，ACE抑制藥能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)（ventricularremodeling)等。第二節(jié)血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥20一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥本類藥物有：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(cilazapril)、貝那普利(benazapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)及福辛普利(fosinopril)等。一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥21[治療CHF的作用機(jī)理]抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：參見圖24-2；對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響：*卡托普利降低全身血管阻力、左室充盈壓和室壁肌張力，增加心排出量，改善心功能。*與其他血管擴(kuò)張藥不同的是久用仍有效。[治療CHF的作用機(jī)理]22最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件233.抑制心肌及血管的肥厚、增生：

CHF是一種超負(fù)荷的心肌病，早、中期出現(xiàn)心肌重構(gòu)肥厚，表現(xiàn)為肌細(xì)胞肥大，胞內(nèi)收縮成分增多等，是代償、適應(yīng)階段，功能上仍屬正常。3.抑制心肌及血管的肥厚、增生：24

晚期是一進(jìn)行性惡化過程，肌細(xì)胞繼續(xù)肥大以至凋亡。成纖維細(xì)胞增殖，膠原增多，心臟出現(xiàn)纖維化，血管壁細(xì)胞增殖。同時(shí)伴有左心室形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變和心臟機(jī)械效能的減退而加劇心臟收縮及舒張功能障礙。晚期是一進(jìn)行性惡化過程，肌細(xì)胞繼續(xù)肥大以至凋25

由此可見心肌及血管的重構(gòu)肥厚是CHF發(fā)病中的主要危險(xiǎn)因子。由此可見心肌及血管的重構(gòu)肥厚是CHF發(fā)病中的26

用不影響血壓的小量ACE抑制藥已能有效的阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)肥厚，提高心肌及血管的順應(yīng)性。

用不影響血壓的小量ACE抑制藥已能有效的阻止27[逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制]ACE抑制藥逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)肥厚的機(jī)制與AngII的促生長作用及重構(gòu)中原癌基因的參與有關(guān)。AngII可能通過多條通路發(fā)揮作用而引起心臟和血管的重構(gòu)肥厚:[逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制]28（1）AngII的致肥厚作用：

AngII升高血壓的劑量就能引起心肌肥厚，增加細(xì)胞內(nèi)DNA和RNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換，增加胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成而導(dǎo)致心肌肥厚。這是原發(fā)的直接作用。（1）AngII的致肥厚作用：AngII升高血壓的劑29（2）AngII促肥厚的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：

①AngII與G蛋白（Gq）偶聯(lián)受體AT1結(jié)合后，Gq激活磷脂酶如磷脂酶C（PLC），使PIP2分解，增加三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG）的量；IP3促肌質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+

，后者使PKC由胞漿移至胞膜時(shí)被激活，PKC激活c-fos、c-myc而促進(jìn)細(xì)胞生長。（2）AngII促肥厚的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：30最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件31

②AngII也經(jīng)酪氨酸蛋白激酶通路（PTK）使核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子被激活而調(diào)節(jié)及促進(jìn)細(xì)胞生長、增生；

③AngII還能激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK），后者催化核蛋白磷酸化，終使RNA多聚酶II磷酸化而得以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中重要的基因而促進(jìn)細(xì)胞生長。②AngII也經(jīng)酪氨酸蛋白激酶通路（PT32（3）AngII與原癌基因：

心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，它們參與細(xì)胞生長、分化、增生與調(diào)控，也調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。（3）AngII與原癌基因：33

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在部分結(jié)扎腹主動(dòng)脈造成心肌肥厚的大鼠模型中，確見心肌細(xì)胞中原癌基因c-myc、c-fos轉(zhuǎn)錄增加，3小時(shí)達(dá)最高峰，隨后心肌出現(xiàn)重構(gòu)肥厚。結(jié)扎兩周后心室重量約增加40%，細(xì)胞體積也增加。因此，心肌超負(fù)荷時(shí)原癌基因的激活是心室肥厚構(gòu)型重建的始動(dòng)因子。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在部分結(jié)扎腹主動(dòng)脈造成心肌肥厚的大34

實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，在心肌細(xì)胞培養(yǎng)液中加入AngII，能快速誘導(dǎo)c-myc、c-fos、c-jun等原癌基因表達(dá)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，AngII通過原癌基因促進(jìn)細(xì)胞生長、增殖，對(duì)重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用。

實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，在心肌細(xì)胞培養(yǎng)液中加入Ang35AngIAngII

captopril

ACE

誘導(dǎo)原癌基因c-myc、c-fos、c-jun表達(dá)心室肥厚構(gòu)型重建AngIAn36ACE抑制藥（卡托普利）減少AngII的形成，當(dāng)可防止和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚，因而對(duì)CHF的治療能取得較好的效果。ACE抑制藥（卡托普利）減少AngII的形37[臨床應(yīng)用]90年代前后幾個(gè)大規(guī)模隨機(jī)雙盲的臨床研究證明，ACE抑制藥既能消除或緩解CHF癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量，又能防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率。

故現(xiàn)已廣泛用于CHF的治療，常與地高辛、利尿藥合用，作為治療CHF的基礎(chǔ)藥物。[臨床應(yīng)用]38[舉例]卡托普利的SAVE試驗(yàn)（1992），即存活與心室擴(kuò)大試驗(yàn)：

2231例心肌梗死3-16天后射血分?jǐn)?shù)≤40%、無癥狀的左室功能不良者，分卡托普利組（1115例）和對(duì)照組（1116例）。結(jié)果卡托普利組病死228例（20%），對(duì)照組死275例（25%），病死率降低19%；此外，卡托普利組死于心血管病者降低21%，嚴(yán)重心衰發(fā)生率降低37%，因心衰而再住院者降低22%，心肌梗死危險(xiǎn)性低25%。證明卡托普利治療CHF及心肌梗死后心衰均有良好療效，能降低發(fā)病率與病死率。[舉例]卡托普利的SAVE試驗(yàn)（1992），即存活與心室擴(kuò)大39二、血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥沙坦類藥物如氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)及厄貝沙坦(irbesartan)。

二、血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥40

本類藥物直接阻斷AngII與其受體結(jié)合，因而發(fā)揮拮抗作用。它們不僅對(duì)ACE途徑產(chǎn)生的AngII有拮抗作用，而且對(duì)非ACE途徑（如食糜酶）產(chǎn)生的AngII也有拮抗作用；也能拮抗AngII的促生長作用，故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。本類藥物直接阻斷AngII與其受體結(jié)合，因41

本類藥物抗CHF的作用與ACE抑制藥相似，亦能降低CHF者的病死率和再住院率。本類藥物不影響緩激肽途徑。本類藥物抗CHF的作用與ACE抑制藥相似，亦42氯沙坦(losartan)[治療CHF的臨床研究]

對(duì)氯沙坦進(jìn)行的ELITE臨床試驗(yàn)是一種前瞻性、隨機(jī)、多中心、雙盲試驗(yàn)，比較氯沙坦與卡托普利對(duì)722例65歲以上CHF患者的效果，患者屬NYHAII級(jí)以上，射血分?jǐn)?shù)＜40%，觀察腎功能不良的發(fā)生率及各種原因引起的總死亡率和住院率。氯沙坦(losartan)43

結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥對(duì)腎功能的影響無明顯差異。但氯沙坦組總病死率和住院率為9.4%，卡托普利組為13.2%，前者較后者低32%；各種原因引起的病死率，氯沙坦組比卡托普利組低約46%，因心衰而引起的住院率兩者大約相等。結(jié)論稱氯沙坦對(duì)老年心衰患者的療效較ACE抑制藥為優(yōu)，降低病死率明顯，且不良反應(yīng)較少。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥對(duì)腎功能的影響無明顯差異。但氯44三、抗醛固酮藥——螺內(nèi)酯

醛固酮除了保鈉排鉀外，還刺激蛋白質(zhì)與膠原蛋白的合成，后者被認(rèn)為是醛固酮致心肌纖維化及心血管重構(gòu)的重要原因。另外，它還可阻止心肌攝取NE，使之游離于血漿而誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣和心律失常，并導(dǎo)致心肌肥厚、血管損害、內(nèi)皮細(xì)胞功能不全，最終導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化而影響心功能。三、抗醛固酮藥——螺內(nèi)酯45

CHF時(shí)血中醛固酮濃度可升高20倍以上，大量的醛固酮有明顯的促生長作用，特別是促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生，引起心房、心室、大血管的重構(gòu)和纖維化，增加猝死的可能性和心衰時(shí)心律失常的發(fā)生，從而加速心衰的惡化。螺內(nèi)酯為醛固酮的拮抗藥，理應(yīng)對(duì)CHF有治療作用。CHF時(shí)血中醛固酮濃度可升高20倍以上，大量46

臨床研究證明，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化的發(fā)生，改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀，效果相加。

臨床研究證明，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯47

CHF時(shí)單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時(shí)降低AngII水平和醛固酮的作用，即能進(jìn)一步減少標(biāo)準(zhǔn)治療的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳，是CHF藥物治療的又一進(jìn)步。CHF時(shí)單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與AC48第三節(jié)利尿藥

[藥理作用與用途]

利尿藥能促進(jìn)鈉、水排泄，減少體液量，降低心臟的前后負(fù)荷，消除或緩解靜脈充血及其所引起的肺水腫和外周水腫。

第三節(jié)利尿藥49

對(duì)嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者

（1）宜iv大劑量呋噻米，連續(xù)iv的效果優(yōu)于間歇給藥；對(duì)嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫50

（2）留鉀利尿藥與其他利尿藥如袢利尿藥等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平升高、增強(qiáng)利尿效果、防止失鉀，還可抑制膠原增生和防止纖維化；（3）嚴(yán)重CHF伴腹水者，常與ACE抑制藥及地高辛合用。（2）留鉀利尿藥與其他利尿藥如袢利尿藥等合用，能51第四節(jié)受體阻斷藥傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，受體阻斷藥具有負(fù)性肌力作用而禁用于CHF的治療。自認(rèn)識(shí)到CHF發(fā)病過程中交感神經(jīng)活性增高及其促進(jìn)CHF惡化的不良影響后，才注意到受體阻斷藥在CHF治療中的意義。第四節(jié)受體阻斷藥521975年F.Waagstein首次報(bào)道有效以后，經(jīng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明，這類藥物確能緩解癥狀、降低病死率，且不良反應(yīng)少。從此，在CHF的治療史上發(fā)生了重大變化。現(xiàn)在-受體阻斷藥已成為CHF

的標(biāo)準(zhǔn)治療藥之一。1975年F.Waagstein首次報(bào)道有53

常用于治療CHF的-受體阻斷藥有5-6種，現(xiàn)以美托洛爾(metoprolol)、卡維洛爾(carvedilol)

為代表介紹如下：常用于治療CHF的-受體阻斷藥有5-6種，54[治療CHF的臨床研究]1.美托洛爾治療CHF的臨床研究：

MDC試驗(yàn)證明，美托洛爾能明顯改善射血分?jǐn)?shù)、運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量。在MDC試驗(yàn)基礎(chǔ)上，又進(jìn)行了MERIT-HF試驗(yàn)，納入Ⅱ~Ⅳ級(jí)患者3991例，對(duì)照組2001例，美托洛爾組1990例，結(jié)果美托洛爾降低病死率34%。[治療CHF的臨床研究]552.卡維洛爾治療CHF的臨床研究：

主要有MOCHA及PRECISE試驗(yàn)，未證明卡維洛爾能降低病死率，卻見增加射血分?jǐn)?shù)，減少臨床惡化，提示卡維洛爾對(duì)CHF仍然具有重要而有效的治療作用。2.卡維洛爾治療CHF的臨床研究：56

上述二藥的臨床試驗(yàn)證明-受體阻斷藥治療CHF是有效的。長期應(yīng)用能顯著改善左室功能和結(jié)構(gòu)，增加心臟射血分?jǐn)?shù)，改善心肌能量或降低心肌氧耗。上述二藥的臨床試驗(yàn)證明-受體阻斷藥治療CH57[治療CHF的機(jī)制]

-受體阻斷藥（1）通過抑制交感神經(jīng)張力而阻斷兒茶酚胺對(duì)心肌的毒性作用；（2）通過上調(diào)心肌的-受體，恢復(fù)-受體-腺苷酸環(huán)化酶（AC）系統(tǒng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善-受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性；（3）通過抑制RAAS而減輕心臟的前后負(fù)荷；（4）還可減慢心率，減少心肌耗氧量，從而改善心肌缺血和心室舒張功能，改善CHF時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。[治療CHF的機(jī)制]58[臨床應(yīng)用]

以紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分類II~III級(jí)CHF者為對(duì)象，基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病者尤為適合。根據(jù)現(xiàn)有資料分析，能耐受-受體阻斷藥者占80%，對(duì)一小部分患者無效，甚至引起嚴(yán)重不良反應(yīng)如低血壓、心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯、誘發(fā)或加重CHF。[臨床應(yīng)用]59[注意事項(xiàng)]

應(yīng)用-受體阻斷藥治療CHF時(shí)應(yīng)注意下列情況：

1.觀察時(shí)間較長：一般心功能改善的平均顯效時(shí)間為3個(gè)月，即顯效慢；

2.治療應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加至使患者能耐受又不引起CHF的劑量，如開始劑量偏大可導(dǎo)致CHF的加重；[注意事項(xiàng)]應(yīng)用-受體阻斷藥治療CHF時(shí)應(yīng)注意下列情603.應(yīng)合并使用其他抗CHF藥：臨床研究表明，CHF時(shí)應(yīng)合并應(yīng)用利尿藥、ACE抑制藥和地高辛，以此作為基礎(chǔ)治療措施。

如應(yīng)用-受體阻斷藥時(shí)撤除原有的治療措施，或這些措施力度不夠，均可導(dǎo)致-受體阻斷藥的治療失敗。此外，還要正確選擇病種，對(duì)擴(kuò)張型心肌病CHF的療效最好。3.應(yīng)合并使用其他抗CHF藥：臨床研究表61

總之，用-受體阻斷藥治療CHF尚需不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。對(duì)嚴(yán)重心動(dòng)過緩、左室功能減退、明顯房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用。最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件62第五節(jié)強(qiáng)心苷類

強(qiáng)心甙（cardiacglycosides)

是一類有強(qiáng)心作用的甙類化合物，它能選擇性地作用于心肌。臨床上用于治療CHF及某些心律失常。第五節(jié)強(qiáng)心苷類63[來源及化學(xué)]

來源于植物如紫花洋地黃和毛花洋地黃，所以又稱洋地黃類（digitalis）藥物。常用的有地高辛（digoxin）、洋地黃毒苷（digitoxin）、毒K等。[來源及化學(xué)]64最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件65地高辛（digoxin）[藥理作用]1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)：即加強(qiáng)心肌收縮性，這是選擇性對(duì)心肌細(xì)胞的作用。這一作用是劑量依賴性的，對(duì)心房和心室，對(duì)正常心和衰竭心都有效。正性肌力作用表現(xiàn)為心肌收縮最高張力和最大縮短速率的提高，使心肌收縮有力而敏捷。地高辛（digoxin）66最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件67

從心動(dòng)周期中左心室壓力與容積的關(guān)系看，也能證實(shí)這一作用。心衰時(shí)壓力容積環(huán)明顯右移上移。給予地高辛后壓力容積環(huán)左移下移。（參見圖23-2）從心動(dòng)周期中左心室壓力與容積的關(guān)系68最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件69對(duì)心輸出量的影響：強(qiáng)心甙對(duì)正常人和CHF患者的心臟都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。對(duì)心輸出量的影響：70對(duì)心肌氧耗量的影響

力率室壁張力總耗O2量正常人CHF強(qiáng)心甙對(duì)心肌氧耗量的影響712.對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌的作用：強(qiáng)心甙直接抑制交感神經(jīng)活性，也有反射性交感神經(jīng)活性降低的因素參與。地高辛的迷走神經(jīng)效應(yīng)是減慢心率和治療室上性心律失常的主要依據(jù)。

中毒量強(qiáng)心苷則增強(qiáng)交感神經(jīng)的活性，包括激活交感神經(jīng)中樞及外周作用。

2.對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌的作用：72

3.對(duì)電生理特性的影響：比較復(fù)雜，它有直接對(duì)心肌細(xì)胞和間接通過迷走神經(jīng)等作用之分，還隨劑量高低、不同心組織及病變情況而有不同。（參見表23-1）3.對(duì)電生理特性的影響：73插入表23-1插入表23-1744.對(duì)心電圖的影響：早期引起T波變化，波形壓低甚至倒置，S—T段降低呈魚鉤狀；P—R間期延長反映房室傳導(dǎo)減慢。Q—T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室肌ERP和APD縮短。P—P間期延長反映竇性頻率減慢。

強(qiáng)心甙中毒時(shí)會(huì)引起各種心律失常，心電圖也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的變化。4.對(duì)心電圖的影響：755.對(duì)其他系統(tǒng)的作用：

（1）對(duì)血管：強(qiáng)心甙能使外周阻力升高，動(dòng)脈血壓升高，是直接收縮血管平滑肌所致。

（2）對(duì)腎：強(qiáng)心、利尿；抑制腎小管細(xì)胞Na+—K+—ATP酶，減少腎小管Na+的再吸收。5.對(duì)其他系統(tǒng)的作用：76

（3）對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)：中毒量可興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)而引起嘔吐。嚴(yán)重中毒時(shí)引起中樞神經(jīng)興奮癥狀，如行為失常、精神失常、譫妄甚至驚厥等。（3）對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)：中毒量可興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)77[正性肌力作用機(jī)制]

強(qiáng)心甙的作用機(jī)制是抑制了心肌細(xì)胞膜上的Na+—K+—ATP酶，使興奮時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca+增多。[正性肌力作用機(jī)制]78

現(xiàn)認(rèn)為Na+—K+—ATP酶就是強(qiáng)心甙的受體，它是一個(gè)二聚體，由和?亞單位組成。亞單位是催化亞單位，貫穿膜內(nèi)外，分子量112KD。?亞單位為一糖蛋白，分子量約25KD，可能與亞單位的穩(wěn)定性有關(guān)?，F(xiàn)認(rèn)為Na+—K+—ATP酶就是強(qiáng)心甙的受79最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件80[體內(nèi)過程]

地高辛代謝轉(zhuǎn)化不多，主要被氫化成二氫地高辛后再被水解成不同產(chǎn)物。二氫地高辛的生成有賴于腸道細(xì)菌EubacteriumLentum的存在，紅霉素、四環(huán)素等抗生素抑制腸道細(xì)菌的生長，將減少二氫地高辛的生成，提高地高辛的血藥濃度而增強(qiáng)其療效。地高辛的t1/2為36小時(shí)。[體內(nèi)過程]地高辛代謝轉(zhuǎn)化不多，主要被氫化成二氫地高辛后81[臨床應(yīng)用]CHF：理論上講凡CHF的患者都可用地高辛，其中伴有房顫者是地高辛的最佳適應(yīng)癥。對(duì)肺源性心臟病療效差；對(duì)嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎者無效。[臨床應(yīng)用]822、某些心律失常①心房纖顫：地高辛抑制房室結(jié)傳導(dǎo)，防止心房過多的沖動(dòng)下傳心室，使心室率減慢，從而保護(hù)心室。②心房撲動(dòng)：地高辛縮短心房ERP，首先使心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)樾姆坷w顫，再發(fā)揮治療心房纖顫的作用。2、某些心律失常83最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件84血藥濃度，地高辛3.0ng/ml、洋地黃毒甙45ng/ml以上可確診為強(qiáng)心甙中毒；（3）注意誘發(fā)因素如低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺氧等；（4）警惕中毒的先兆癥狀。血藥濃度，地高辛3.0ng/ml、洋地黃毒甙45ng/ml以85救治：

（1）停藥，靜脈滴注鉀鹽（補(bǔ)K+），K+可阻止強(qiáng)心苷與膜Na+-K+-ATP酶結(jié)合，而阻止中毒的發(fā)展；（2）苯妥英鈉，與強(qiáng)心苷爭(zhēng)奪Na+-K+-ATP酶；（3）利多卡因，解救室性心動(dòng)過速及心室纖顫；（4）對(duì)危機(jī)生命的極嚴(yán)重中毒者iv.地高辛抗體Fab片段，每80mgFab能拮抗1mg地高辛。救治：86[用法]

目前傾向于小劑量化。一般采用無負(fù)荷量（no-loadingdose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率。地高辛每日0.25mg（0.25~0.375mg），6~7日達(dá)到穩(wěn)定的有效血藥濃度（穩(wěn)態(tài)濃度）。即按照半衰期給藥，每經(jīng)過一個(gè)半衰期給一次藥，每次給予恒定的量，經(jīng)過4~5個(gè)半衰期，血藥濃度就達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。[用法]87下面給大家算一算：我們假定有一個(gè)藥物它的T1/2是24小時(shí)，我們每次給1g的量：

1g1.51.751.8751.9375

0.50.750.8750.93750.96875下面給大家算一算：88最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件89[藥物評(píng)價(jià)]

1997年洋地黃研究組的結(jié)論稱，地高辛能改善癥狀和心功能，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐量，提高生活質(zhì)量，降低總住院率及心衰惡化的住院率，但地高辛并不降低總死亡率，這反應(yīng)了地高辛的治療地位。目前認(rèn)為地高辛等強(qiáng)心苷類的治療適應(yīng)癥確已較前為少。但對(duì)有癥狀的收縮功能障礙者，輕度CHF竇律患者，仍是可選用的藥物之一。[藥物評(píng)價(jià)]90第六節(jié)其他治療CHF的血管擴(kuò)張藥本類藥物擴(kuò)張靜脈減少回心血量，降低心臟的前負(fù)荷，進(jìn)而降低肺楔壓、左室舒張末壓（LVEDP）等，緩解肺部充血癥狀。擴(kuò)張小動(dòng)脈可降低外周阻力，降低后負(fù)荷，進(jìn)而改善心功能，緩解組織缺血癥狀。常用的藥物有：硝酸酯類、肼屈嗪、硝普鈉、哌唑嗪等。第六節(jié)其他治療CHF的血管擴(kuò)張藥91第七節(jié)其他治療CHF藥一、非苷類正性肌力藥20世紀(jì)70年代以來，當(dāng)強(qiáng)心苷類治療CHF的臨床地位受到挑戰(zhàn)時(shí)，相繼出現(xiàn)了一些非苷類正性肌力藥，經(jīng)臨床試用對(duì)CHF有效，但也見其有增加病死率的不良后果，因此近年對(duì)研究減少。（一）兒茶酚胺類不宜用于CHF的治療。1.-受體激動(dòng)藥：沙丁胺醇、普瑞特羅等；

第七節(jié)其他治療CHF藥922.-受體部分激動(dòng)藥：扎莫特羅；3.多巴胺（dopamine):4.多巴酚丁胺(dobutamine）：5.異布帕明（ibopamine）：（二）磷酸二酯酶（PDEIII）抑制藥

PDE抑制藥通過抑制PDEIII而明顯提高心肌C內(nèi)cAMP含量，后者增加心肌收縮性，擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，特別對(duì)靜脈容量與肺血管床擴(kuò)張明顯，是一類正肌擴(kuò)管藥。2.-受體部分激動(dòng)藥：扎莫特羅；93維司力農(nóng)（vesnarinone）臨床報(bào)道其能降低病死率。將NYHAIII級(jí)已接受藥物治療的CHF患者，分對(duì)照組和維司力農(nóng)組（60mg/日或120mg/日），共治療12周，結(jié)果120mg/日組病死率增多，被提前結(jié)束試驗(yàn)。60mg/日組病死率較對(duì)照組低50%或更甚?，F(xiàn)正隨訪研究以明確此結(jié)果能否重復(fù)，并探索其適應(yīng)癥和最適劑量范圍。維司力農(nóng)（vesnarinone）94

本類藥物還有米力農(nóng)（milrinone）、依諾昔酮(enoximone)等，治療CHF的療效均不理想。正性肌力藥在CHF治療中的意義與地位目前正受挑戰(zhàn)，其治療至少到目前為止雖未完全摒棄，但尚需進(jìn)一步確證。

本類藥物還有米力農(nóng)（milrinone）、依95二、鈣拮抗藥氨氯地平(amlodipine)

其作用出現(xiàn)較慢、維持時(shí)間較長，在治療CHF時(shí)不伴有不利的神經(jīng)激素方面的作用，且其降低高血壓病人左室肥厚的作用與ACE抑制藥相當(dāng)，可用于CHF的治療。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中，已證實(shí)氨氯地平尚有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗TNF-及IL（白介素）等作用?？砷L期應(yīng)用于治療左室功能障礙伴有心絞痛、高血壓的患者。也可降低非缺血者的病死率。二、鈣拮抗藥96

結(jié)束語謝謝大家聆聽?。?！97

結(jié)束語謝謝大家聆聽?。?！97抗慢性充血性心力衰竭藥200512319367558抗慢性充血性心力衰竭藥20051231936755898第一節(jié)概述

慢性或充血性心力衰竭（chronicorcongestiveheartfailureCHF)，簡(jiǎn)稱心衰，是一種多原因多表現(xiàn)的“超負(fù)荷心肌病”。在血流動(dòng)力學(xué)方面表現(xiàn)為心臟不能射出足量血液以滿足全身組織的需要。臨床上以組織血液灌流不足及肺循環(huán)和/或體循環(huán)淤血為主要特征的一種綜合征。第一節(jié)概述99最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件100最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件101最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件102最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件103最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件104最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件105

二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化：

1.交感神經(jīng)系統(tǒng)激活：

2.腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（renin_angiotensin_aldosterone,RAAS)激活：見圖。二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化：106最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件1073.精氨酸加壓素（AVP）分泌增加：

精氨酸加壓素能促使外周血管收縮，其分泌增加可能參與了CHF晚期的發(fā)病過程。3.精氨酸加壓素（AVP）分泌增加：108

4.內(nèi)皮素(endothelin,ET)：

在CHF患者體內(nèi)含量增多，ET具有強(qiáng)烈血管收縮及正性肌力作用，加之明顯的促生長作用而引起心室重構(gòu)肥厚。4.內(nèi)皮素(endothelin,ET)：1095.腫瘤壞死因子（TNF-）增多：

TNF-是一種促進(jìn)免疫與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，高濃度可引起發(fā)燒、惡液質(zhì)及左室功能不良，還有負(fù)性肌力作用。CHF者血中TNF-濃度上升，能使心衰惡化。5.腫瘤壞死因子（TNF-）增多：110

6.心房鈉尿肽（ANP）：有排鈉利尿、擴(kuò)張血管、拮抗RAAS活性等作用。輕、重度患者血中含量增多，有利。但難以發(fā)揮作用。

7.PGI2：也是重要的內(nèi)源性血管擴(kuò)張物質(zhì)，CHF患者血中濃度增高，能減輕前后負(fù)荷，改善心泵血功能，有利。6.心房鈉尿肽（ANP）：有排鈉利尿、擴(kuò)張血管、拮抗1118.內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO）：

能明顯擴(kuò)張血管，抗細(xì)胞生長，逆轉(zhuǎn)心肌和血管壁重構(gòu)。CHF時(shí)，體內(nèi)釋出NO減少。8.內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO）：112

三、CHF時(shí)心肌細(xì)胞?1-受體的密度下降：

CHF患者心肌細(xì)胞的?1-受體由占心肌腎上腺素受體的70~80%降為50%，即?1-受體的下調(diào)，這是受體長期與較高濃度NA相接觸的結(jié)果，也是使心肌免受過量Ca2+負(fù)荷之害的一種保護(hù)機(jī)制。三、CHF時(shí)心肌細(xì)胞?1-受體的密度下降：113傳統(tǒng)的CHF藥物治療目標(biāo)僅限于緩解癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)變化，如提高心排出量和心臟指數(shù)，降低左心室舒張末壓等。

現(xiàn)代治療CHF的目標(biāo)還應(yīng)能防止并逆轉(zhuǎn)心室肥厚，延長患者的生存期，且能降低CHF者的病死率和改善預(yù)后。傳統(tǒng)的CHF藥物治療目標(biāo)僅限于緩解癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)變化114五、治療CHF藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制藥（1）血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACE抑制藥）：卡托普利、依那普利等。（2）血管緊張素II（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等；（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。2.

利尿藥：氫氯噻嗪、呋噻米等；五、治療CHF藥物的分類1153.-受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等。4.強(qiáng)心苷類藥：地高辛等。5.治療CHF的血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6.其他治療CHF的藥物：（1）非強(qiáng)心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。（2）鈣拮抗藥：氨氯地平等。3.-受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等。116第二節(jié)血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥臨床研究證實(shí)，ACE抑制藥不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后?；A(chǔ)研究也證明，ACE抑制藥能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)（ventricularremodeling)等。第二節(jié)血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥117一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥本類藥物有：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(cilazapril)、貝那普利(benazapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)及福辛普利(fosinopril)等。一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥118[治療CHF的作用機(jī)理]抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：參見圖24-2；對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響：*卡托普利降低全身血管阻力、左室充盈壓和室壁肌張力，增加心排出量，改善心功能。*與其他血管擴(kuò)張藥不同的是久用仍有效。[治療CHF的作用機(jī)理]119最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件1203.抑制心肌及血管的肥厚、增生：

CHF是一種超負(fù)荷的心肌病，早、中期出現(xiàn)心肌重構(gòu)肥厚，表現(xiàn)為肌細(xì)胞肥大，胞內(nèi)收縮成分增多等，是代償、適應(yīng)階段，功能上仍屬正常。3.抑制心肌及血管的肥厚、增生：121

晚期是一進(jìn)行性惡化過程，肌細(xì)胞繼續(xù)肥大以至凋亡。成纖維細(xì)胞增殖，膠原增多，心臟出現(xiàn)纖維化，血管壁細(xì)胞增殖。同時(shí)伴有左心室形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變和心臟機(jī)械效能的減退而加劇心臟收縮及舒張功能障礙。晚期是一進(jìn)行性惡化過程，肌細(xì)胞繼續(xù)肥大以至凋122

由此可見心肌及血管的重構(gòu)肥厚是CHF發(fā)病中的主要危險(xiǎn)因子。由此可見心肌及血管的重構(gòu)肥厚是CHF發(fā)病中的123

用不影響血壓的小量ACE抑制藥已能有效的阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)肥厚，提高心肌及血管的順應(yīng)性。

用不影響血壓的小量ACE抑制藥已能有效的阻止124[逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制]ACE抑制藥逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)肥厚的機(jī)制與AngII的促生長作用及重構(gòu)中原癌基因的參與有關(guān)。AngII可能通過多條通路發(fā)揮作用而引起心臟和血管的重構(gòu)肥厚:[逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制]125（1）AngII的致肥厚作用：

AngII升高血壓的劑量就能引起心肌肥厚，增加細(xì)胞內(nèi)DNA和RNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換，增加胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成而導(dǎo)致心肌肥厚。這是原發(fā)的直接作用。（1）AngII的致肥厚作用：AngII升高血壓的劑126（2）AngII促肥厚的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：

①AngII與G蛋白（Gq）偶聯(lián)受體AT1結(jié)合后，Gq激活磷脂酶如磷脂酶C（PLC），使PIP2分解，增加三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG）的量；IP3促肌質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+

，后者使PKC由胞漿移至胞膜時(shí)被激活，PKC激活c-fos、c-myc而促進(jìn)細(xì)胞生長。（2）AngII促肥厚的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：127最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件128

②AngII也經(jīng)酪氨酸蛋白激酶通路（PTK）使核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子被激活而調(diào)節(jié)及促進(jìn)細(xì)胞生長、增生；

③AngII還能激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK），后者催化核蛋白磷酸化，終使RNA多聚酶II磷酸化而得以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中重要的基因而促進(jìn)細(xì)胞生長。②AngII也經(jīng)酪氨酸蛋白激酶通路（PT129（3）AngII與原癌基因：

心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，它們參與細(xì)胞生長、分化、增生與調(diào)控，也調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。（3）AngII與原癌基因：130

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在部分結(jié)扎腹主動(dòng)脈造成心肌肥厚的大鼠模型中，確見心肌細(xì)胞中原癌基因c-myc、c-fos轉(zhuǎn)錄增加，3小時(shí)達(dá)最高峰，隨后心肌出現(xiàn)重構(gòu)肥厚。結(jié)扎兩周后心室重量約增加40%，細(xì)胞體積也增加。因此，心肌超負(fù)荷時(shí)原癌基因的激活是心室肥厚構(gòu)型重建的始動(dòng)因子。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在部分結(jié)扎腹主動(dòng)脈造成心肌肥厚的大131

實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，在心肌細(xì)胞培養(yǎng)液中加入AngII，能快速誘導(dǎo)c-myc、c-fos、c-jun等原癌基因表達(dá)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，AngII通過原癌基因促進(jìn)細(xì)胞生長、增殖，對(duì)重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用。

實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，在心肌細(xì)胞培養(yǎng)液中加入Ang132AngIAngII

captopril

ACE

誘導(dǎo)原癌基因c-myc、c-fos、c-jun表達(dá)心室肥厚構(gòu)型重建AngIAn133ACE抑制藥（卡托普利）減少AngII的形成，當(dāng)可防止和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚，因而對(duì)CHF的治療能取得較好的效果。ACE抑制藥（卡托普利）減少AngII的形134[臨床應(yīng)用]90年代前后幾個(gè)大規(guī)模隨機(jī)雙盲的臨床研究證明，ACE抑制藥既能消除或緩解CHF癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量，又能防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率。

故現(xiàn)已廣泛用于CHF的治療，常與地高辛、利尿藥合用，作為治療CHF的基礎(chǔ)藥物。[臨床應(yīng)用]135[舉例]卡托普利的SAVE試驗(yàn)（1992），即存活與心室擴(kuò)大試驗(yàn)：

2231例心肌梗死3-16天后射血分?jǐn)?shù)≤40%、無癥狀的左室功能不良者，分卡托普利組（1115例）和對(duì)照組（1116例）。結(jié)果卡托普利組病死228例（20%），對(duì)照組死275例（25%），病死率降低19%；此外，卡托普利組死于心血管病者降低21%，嚴(yán)重心衰發(fā)生率降低37%，因心衰而再住院者降低22%，心肌梗死危險(xiǎn)性低25%。證明卡托普利治療CHF及心肌梗死后心衰均有良好療效，能降低發(fā)病率與病死率。[舉例]卡托普利的SAVE試驗(yàn)（1992），即存活與心室擴(kuò)大136二、血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥沙坦類藥物如氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)及厄貝沙坦(irbesartan)。

二、血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥137

本類藥物直接阻斷AngII與其受體結(jié)合，因而發(fā)揮拮抗作用。它們不僅對(duì)ACE途徑產(chǎn)生的AngII有拮抗作用，而且對(duì)非ACE途徑（如食糜酶）產(chǎn)生的AngII也有拮抗作用；也能拮抗AngII的促生長作用，故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。本類藥物直接阻斷AngII與其受體結(jié)合，因138

本類藥物抗CHF的作用與ACE抑制藥相似，亦能降低CHF者的病死率和再住院率。本類藥物不影響緩激肽途徑。本類藥物抗CHF的作用與ACE抑制藥相似，亦139氯沙坦(losartan)[治療CHF的臨床研究]

對(duì)氯沙坦進(jìn)行的ELITE臨床試驗(yàn)是一種前瞻性、隨機(jī)、多中心、雙盲試驗(yàn)，比較氯沙坦與卡托普利對(duì)722例65歲以上CHF患者的效果，患者屬NYHAII級(jí)以上，射血分?jǐn)?shù)＜40%，觀察腎功能不良的發(fā)生率及各種原因引起的總死亡率和住院率。氯沙坦(losartan)140

結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥對(duì)腎功能的影響無明顯差異。但氯沙坦組總病死率和住院率為9.4%，卡托普利組為13.2%，前者較后者低32%；各種原因引起的病死率，氯沙坦組比卡托普利組低約46%，因心衰而引起的住院率兩者大約相等。結(jié)論稱氯沙坦對(duì)老年心衰患者的療效較ACE抑制藥為優(yōu)，降低病死率明顯，且不良反應(yīng)較少。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥對(duì)腎功能的影響無明顯差異。但氯141三、抗醛固酮藥——螺內(nèi)酯

醛固酮除了保鈉排鉀外，還刺激蛋白質(zhì)與膠原蛋白的合成，后者被認(rèn)為是醛固酮致心肌纖維化及心血管重構(gòu)的重要原因。另外，它還可阻止心肌攝取NE，使之游離于血漿而誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣和心律失常，并導(dǎo)致心肌肥厚、血管損害、內(nèi)皮細(xì)胞功能不全，最終導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化而影響心功能。三、抗醛固酮藥——螺內(nèi)酯142

CHF時(shí)血中醛固酮濃度可升高20倍以上，大量的醛固酮有明顯的促生長作用，特別是促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生，引起心房、心室、大血管的重構(gòu)和纖維化，增加猝死的可能性和心衰時(shí)心律失常的發(fā)生，從而加速心衰的惡化。螺內(nèi)酯為醛固酮的拮抗藥，理應(yīng)對(duì)CHF有治療作用。CHF時(shí)血中醛固酮濃度可升高20倍以上，大量143

臨床研究證明，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化的發(fā)生，改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀，效果相加。

臨床研究證明，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯144

CHF時(shí)單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時(shí)降低AngII水平和醛固酮的作用，即能進(jìn)一步減少標(biāo)準(zhǔn)治療的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳，是CHF藥物治療的又一進(jìn)步。CHF時(shí)單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與AC145第三節(jié)利尿藥

[藥理作用與用途]

利尿藥能促進(jìn)鈉、水排泄，減少體液量，降低心臟的前后負(fù)荷，消除或緩解靜脈充血及其所引起的肺水腫和外周水腫。

第三節(jié)利尿藥146

對(duì)嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者

（1）宜iv大劑量呋噻米，連續(xù)iv的效果優(yōu)于間歇給藥；對(duì)嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫147

（2）留鉀利尿藥與其他利尿藥如袢利尿藥等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平升高、增強(qiáng)利尿效果、防止失鉀，還可抑制膠原增生和防止纖維化；（3）嚴(yán)重CHF伴腹水者，常與ACE抑制藥及地高辛合用。（2）留鉀利尿藥與其他利尿藥如袢利尿藥等合用，能148第四節(jié)受體阻斷藥傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，受體阻斷藥具有負(fù)性肌力作用而禁用于CHF的治療。自認(rèn)識(shí)到CHF發(fā)病過程中交感神經(jīng)活性增高及其促進(jìn)CHF惡化的不良影響后，才注意到受體阻斷藥在CHF治療中的意義。第四節(jié)受體阻斷藥1491975年F.Waagstein首次報(bào)道有效以后，經(jīng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明，這類藥物確能緩解癥狀、降低病死率，且不良反應(yīng)少。從此，在CHF的治療史上發(fā)生了重大變化?，F(xiàn)在-受體阻斷藥已成為CHF

的標(biāo)準(zhǔn)治療藥之一。1975年F.Waagstein首次報(bào)道有150

常用于治療CHF的-受體阻斷藥有5-6種，現(xiàn)以美托洛爾(metoprolol)、卡維洛爾(carvedilol)

為代表介紹如下：常用于治療CHF的-受體阻斷藥有5-6種，151[治療CHF的臨床研究]1.美托洛爾治療CHF的臨床研究：

MDC試驗(yàn)證明，美托洛爾能明顯改善射血分?jǐn)?shù)、運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量。在MDC試驗(yàn)基礎(chǔ)上，又進(jìn)行了MERIT-HF試驗(yàn)，納入Ⅱ~Ⅳ級(jí)患者3991例，對(duì)照組2001例，美托洛爾組1990例，結(jié)果美托洛爾降低病死率34%。[治療CHF的臨床研究]1522.卡維洛爾治療CHF的臨床研究：

主要有MOCHA及PRECISE試驗(yàn)，未證明卡維洛爾能降低病死率，卻見增加射血分?jǐn)?shù)，減少臨床惡化，提示卡維洛爾對(duì)CHF仍然具有重要而有效的治療作用。2.卡維洛爾治療CHF的臨床研究：153

上述二藥的臨床試驗(yàn)證明-受體阻斷藥治療CHF是有效的。長期應(yīng)用能顯著改善左室功能和結(jié)構(gòu)，增加心臟射血分?jǐn)?shù)，改善心肌能量或降低心肌氧耗。上述二藥的臨床試驗(yàn)證明-受體阻斷藥治療CH154[治療CHF的機(jī)制]

-受體阻斷藥（1）通過抑制交感神經(jīng)張力而阻斷兒茶酚胺對(duì)心肌的毒性作用；（2）通過上調(diào)心肌的-受體，恢復(fù)-受體-腺苷酸環(huán)化酶（AC）系統(tǒng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善-受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性；（3）通過抑制RAAS而減輕心臟的前后負(fù)荷；（4）還可減慢心率，減少心肌耗氧量，從而改善心肌缺血和心室舒張功能，改善CHF時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。[治療CHF的機(jī)制]155[臨床應(yīng)用]

以紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分類II~III級(jí)CHF者為對(duì)象，基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病者尤為適合。根據(jù)現(xiàn)有資料分析，能耐受-受體阻斷藥者占80%，對(duì)一小部分患者無效，甚至引起嚴(yán)重不良反應(yīng)如低血壓、心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯、誘發(fā)或加重CHF。[臨床應(yīng)用]156[注意事項(xiàng)]

應(yīng)用-受體阻斷藥治療CHF時(shí)應(yīng)注意下列情況：

1.觀察時(shí)間較長：一般心功能改善的平均顯效時(shí)間為3個(gè)月，即顯效慢；

2.治療應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加至使患者能耐受又不引起CHF的劑量，如開始劑量偏大可導(dǎo)致CHF的加重；[注意事項(xiàng)]應(yīng)用-受體阻斷藥治療CHF時(shí)應(yīng)注意下列情1573.應(yīng)合并使用其他抗CHF藥：臨床研究表明，CHF時(shí)應(yīng)合并應(yīng)用利尿藥、ACE抑制藥和地高辛，以此作為基礎(chǔ)治療措施。

如應(yīng)用-受體阻斷藥時(shí)撤除原有的治療措施，或這些措施力度不夠，均可導(dǎo)致-受體阻斷藥的治療失敗。此外，還要正確選擇病種，對(duì)擴(kuò)張型心肌病CHF的療效最好。3.應(yīng)合并使用其他抗CHF藥：臨床研究表158

總之，用-受體阻斷藥治療CHF尚需不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。對(duì)嚴(yán)重心動(dòng)過緩、左室功能減退、明顯房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用。最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件159第五節(jié)強(qiáng)心苷類

強(qiáng)心甙（cardiacglycosides)

是一類有強(qiáng)心作用的甙類化合物，它能選擇性地作用于心肌。臨床上用于治療CHF及某些心律失常。第五節(jié)強(qiáng)心苷類160[來源及化學(xué)]

來源于植物如紫花洋地黃和毛花洋地黃，所以又稱洋地黃類（digitalis）藥物。常用的有地高辛（digoxin）、洋地黃毒苷（digitoxin）、毒K等。[來源及化學(xué)]161最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件162地高辛（digoxin）[藥理作用]1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)：即加強(qiáng)心肌收縮性，這是選擇性對(duì)心肌細(xì)胞的作用。這一作用是劑量依賴性的，對(duì)心房和心室，對(duì)正常心和衰竭心都有效。正性肌力作用表現(xiàn)為心肌收縮最高張力和最大縮短速率的提高，使心肌收縮有力而敏捷。地高辛（digoxin）163最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件164

從心動(dòng)周期中左心室壓力與容積的關(guān)系看，也能證實(shí)這一作用。心衰時(shí)壓力容積環(huán)明顯右移上移。給予地高辛后壓力容積環(huán)左移下移。（參見圖23-2）從心動(dòng)周期中左心室壓力與容積的關(guān)系165最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件166對(duì)心輸出量的影響：強(qiáng)心甙對(duì)正常人和CHF患者的心臟都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。對(duì)心輸出量的影響：167對(duì)心肌氧耗量的影響

力率室壁張力總耗O2量正常人CHF強(qiáng)心甙對(duì)心肌氧耗量的影響1682.對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌的作用：強(qiáng)心甙直接抑制交感神經(jīng)活性，也有反射性交感神經(jīng)活性降低的因素參與。地高辛的迷走神經(jīng)效應(yīng)是減慢心率和治療室上性心律失常的主要依據(jù)。

中毒量強(qiáng)心苷則增強(qiáng)交感神經(jīng)的活性，包括激活交感神經(jīng)中樞及外周作用。

2.對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌的作用：169

3.對(duì)電生理特性的影響：比較復(fù)雜，它有直接對(duì)心肌細(xì)胞和間接通過迷走神經(jīng)等作用之分，還隨劑量高低、不同心組織及病變情況而有不同。（參見表23-1）3.對(duì)電生理特性的影響：170插入表23-1插入表23-11714.對(duì)心電圖的影響：早期引起T波變化，波形壓低甚至倒置，S—T段降低呈魚鉤狀；P—R間期延長反映房室傳導(dǎo)減慢。Q—T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室肌ERP和APD縮短。P—P間期延長反映竇性頻率減慢。

強(qiáng)心甙中毒時(shí)會(huì)引起各種心律失常，心電圖也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的變化。4.對(duì)心電圖的影響：1725.對(duì)其他系統(tǒng)的作用：

（1）對(duì)血管：強(qiáng)心甙能使外周阻力升高，動(dòng)脈血壓升高，是直接收縮血管平滑肌所致。

（2）對(duì)腎：強(qiáng)心、利尿；抑制腎小管細(xì)胞Na+—K+—ATP酶，減少腎小管Na+的再吸收。5.對(duì)其他系統(tǒng)的作用：173

（3）對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)：中毒量可興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)而引起嘔吐。嚴(yán)重中毒時(shí)引起中樞神經(jīng)興奮癥狀，如行為失常、精神失常、譫妄甚至驚厥等。（3）對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)：中毒量可興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)174[正性肌力作用機(jī)制]

強(qiáng)心甙的作用機(jī)制是抑制了心肌細(xì)胞膜上的Na+—K+—ATP酶，使興奮時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca+增多。[正性肌力作用機(jī)制]175

現(xiàn)認(rèn)為Na+—K+—ATP酶就是強(qiáng)心甙的受體，它是一個(gè)二聚體，由和?亞單位組成。亞單位是催化亞單位，貫穿膜內(nèi)外，分子量112KD。?亞單位為一糖蛋白，分子量約25KD，可能與亞單位的穩(wěn)定性有關(guān)。現(xiàn)認(rèn)為Na+—K+—ATP酶就是強(qiáng)心甙的受176最新抗慢性充血性心力衰竭藥課件177[體內(nèi)過程]

地高辛代謝轉(zhuǎn)化不多，主要被氫化成二氫地高辛后再被水解成不同產(chǎn)物。二氫地高辛的生成有賴于腸道細(xì)菌Eubact