病理生理學(xué)肝性腦病課件

Hepaticencepholopathy肝性腦病主講：趙無極高等專科學(xué)校病理教研室1Hepaticencepholopathy肝性腦病主講：肝功能不全的概念：各種因素引起肝臟代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能障礙，機(jī)體出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)感染和重要器官功能紊亂的病理生理過程。主要表現(xiàn)：肝性腦病和肝腎綜合征2肝功能不全的概念：各種因素引起肝臟代謝、分泌、合成、解毒與免肝性腦病概念：

是指在排除其他已知腦疾病的前提下，繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征。臨床表現(xiàn)：人格改變、行為異常、撲翼樣震顫、意識障礙、昏迷、死亡3肝性腦病概念：臨床表現(xiàn)：3撲翼樣震顫:由于既有基底節(jié)病變又有小腦性共濟(jì)失調(diào)而引起。此種震顫粗大，節(jié)律稍慢，通常呈對稱性，累及上肢及下肢，肌張力高低可變。當(dāng)病人平伸手指及腕關(guān)節(jié)時，腕關(guān)節(jié)突然屈曲，然后又迅速伸直，加上震顫多動，類似鳥的翅膀在扇動，故稱撲翼樣震顫。4撲翼樣震顫:由于既有基底節(jié)病變又有小腦性共濟(jì)失調(diào)而引起。此種臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為輕微改變肝昏迷=肝性腦??？精神錯亂行為異?；杷膀?qū)期昏迷前期昏睡期昏迷期5臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為輕微改變肝昏迷=肝性腦??？精病因和分類A型肝性腦?。杭毙愿嗡ソ呦嚓P(guān)性肝性腦病

肝細(xì)胞廣發(fā)壞死，肝功能急劇下降，患者迅速發(fā)生昏迷，預(yù)后差。B型肝性腦病：門體旁路相關(guān)性肝性腦病

門體靜脈分流術(shù)引起，肝結(jié)構(gòu)正常且無器質(zhì)性肝病C型肝性腦病：肝硬化門脈高壓相關(guān)性肝性腦病

常見于各種慢性肝病6病因和分類A型肝性腦病：急性肝衰竭相關(guān)性肝性腦病6肝性腦病的發(fā)病機(jī)制病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時腦組織并無明顯特異的形態(tài)學(xué)改變患者神經(jīng)精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致數(shù)種假說試圖揭示其奧秘7肝性腦病的發(fā)病機(jī)制病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時腦組織并無明假說一氨中毒學(xué)說

ammoniaintoxicationhepothesis8假說一氨中毒學(xué)說

ammoniaintoxica提出依據(jù)80%的肝昏迷患者血氨升高

肝硬化患者口服含氨藥物或進(jìn)食大量蛋白質(zhì)后血氨升高，并出現(xiàn)肝性腦病癥狀及腦電圖改變正常血氨：﹤59umol/L9提出依據(jù)80%的肝昏迷患者血氨升高肝硬化患者口服含氨藥物或中心論點肝功能嚴(yán)重受損尿素合成障礙血氨水平升高進(jìn)入腦組織中氨增多腦功能障礙10中心論點肝功能嚴(yán)重受損尿素合成障礙血氨水平升高進(jìn)入腦組血氨增高的原因氨的生成氨的清除（肝臟合成尿素）正常情況下，氨的生成與清除處于平衡狀態(tài)11血氨增高的原因氨的生成氨的清除正常情況下，氨的生成與清除處于上消化道出血胃腸功能障礙腎功能障礙肌肉產(chǎn)氨增加PH肝功能嚴(yán)重障礙鳥氨酸循環(huán)底物缺失ATP不足肝內(nèi)酶系統(tǒng)破壞氨的生成氨的清除肝功衰發(fā)生后：12上消化道出血肝功能嚴(yán)重障礙鳥氨酸循環(huán)底物缺失氨的生成氨的清除高血氨的毒性作用：2.干擾腦組織的能量代謝1.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變乙酰膽堿膽堿草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸γ-氨基丁酸谷氨酸谷氨酰胺+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰輔酶ANADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脫羧酶乙酰膽堿膽堿草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰輔酶ANADNADH丙酮酸脫羧酶3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)13高血氨的毒性作用：2.干擾腦組織的能量代謝1.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)1）干擾腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的濃度及谷氨酸能神經(jīng)元的傳遞。2）丙酮酸氧化脫羧障礙，乙酰輔酶A生成減少，中樞興奮性遞質(zhì)乙酰膽堿生成減少。3）抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增加，導(dǎo)致抑制性神經(jīng)元活動增強(qiáng)。1.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變141）干擾腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的濃度及谷氨酸能神經(jīng)元的傳遞2.干擾腦組織的能量代謝氨干擾腦組織的能量代謝主要是干擾葡萄糖的生物氧化進(jìn)行的。1）氨與腦內(nèi)的ａ--酮戍二酸結(jié)合，生成谷氨酸，使三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物ａ--酮戍二酸減少，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)速度減慢，ATP生成減少。2）消耗了大量的還原型輔酶Ⅰ（NADH+），妨礙了呼吸鏈中的遞氫過程，使ATP產(chǎn)生減少。3）氨抑制丙酮酸脫氫酶系及ａ--酮戍二酸脫氫酶系的活性，影響三羧酸循環(huán)過程，ATP生成減少。4）氨進(jìn)一步與谷氨酸結(jié)合成谷氨酰氨的過程當(dāng)中又消耗大量的ATP。152.干擾腦組織的能量代謝氨干擾腦組織的能量代謝主要是干擾葡萄3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)氨干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，影響到復(fù)極后膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)，使膜電位變化和興奮異常，氨與K+有競爭作用，以致影響Na+、K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)、外的正常分布，直接影響膜電位、細(xì)胞的興奮傳導(dǎo)活動。163.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)氨干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+-K+氨中毒學(xué)說的挑戰(zhàn)1.20%肝昏迷患者血氨正常2.程度無相應(yīng)好轉(zhuǎn)3.暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性17氨中毒學(xué)說的挑戰(zhàn)1.20%肝昏迷患者血氨正常17假說二假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說Falseneurotransmitterhepothesis18假說二假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說Falseneurotrans提出依據(jù)部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性

用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速恢復(fù)19提出依據(jù)部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性用左旋多巴中心論點肝功能嚴(yán)重障礙假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積神經(jīng)沖動傳遞障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙昏迷20中心論點肝功能嚴(yán)重障礙假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積

網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)位于中樞神經(jīng)的中樞位置，對于維持大腦皮質(zhì)的興奮性和醒覺有特殊的作用。意識的維持是腦干-間腦-大腦皮質(zhì)相互聯(lián)系的結(jié)果，其中腦干中的網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)具有極其重要的作用。上行激動系統(tǒng)能激動整個大腦皮質(zhì)的活動維持其興奮性，使機(jī)體處于醒覺狀態(tài)。當(dāng)其活動減弱時，大腦皮質(zhì)就從興奮轉(zhuǎn)入抑制，進(jìn)入睡眠。

網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與意識21網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)位于中樞神經(jīng)的中樞位置，對于維持大腦皮腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與覺醒22腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與覺醒22腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識的基礎(chǔ)大腦皮質(zhì)間腦腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行神經(jīng)沖動多次更換神經(jīng)元次級神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)突觸23腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識的基礎(chǔ)大腦皮質(zhì)間腦腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行神經(jīng)肝功能衰竭時，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的正常神經(jīng)遞質(zhì)為假性神經(jīng)遞質(zhì)所取代，致使神經(jīng)沖動傳遞發(fā)生障礙次級神經(jīng)元興奮真性神經(jīng)遞質(zhì)突觸次級神經(jīng)元無法正常興奮假性神經(jīng)遞質(zhì)競爭結(jié)合受體突觸NomalHepaticfailure24肝功能衰竭時，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的正常神經(jīng)遞質(zhì)為假性神經(jīng)遞質(zhì)所取代，正常時蛋白質(zhì)在腸中分解成氨基酸，再經(jīng)腸道細(xì)菌的脫羧酶的作用形成氨類，其中苯丙氨酸和酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸揭野焙屠野?，這些胺類經(jīng)門靜脈輸送至肝，經(jīng)單胺氧化酶的作用而被清除。當(dāng)肝功能嚴(yán)重受損時或有門體側(cè)枝循環(huán)時，這些胺類可通過體循環(huán)而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這些胺類在腦細(xì)胞非特異性B羥化酶的作用下被羥化，形成化學(xué)結(jié)構(gòu)與真性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺極為相似，但傳遞信息的生理功能遠(yuǎn)比去甲腎上腺素為弱，故稱假性神經(jīng)遞質(zhì)。

假性神經(jīng)遞質(zhì)與肝性昏迷25正常時蛋白質(zhì)在腸中分解成氨基酸，再經(jīng)腸道細(xì)菌的脫羧酶的作用形正常及假性神經(jīng)遞質(zhì)CHOHCH2NH2HO去甲腎上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羥苯乙醇胺HO26正常及假性神經(jīng)遞質(zhì)CHOHCH2NH2HO去甲腎上腺素CH2當(dāng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的假性神經(jīng)遞質(zhì)增多時，競爭性的取代真性神經(jīng)遞質(zhì)而被神經(jīng)末梢所攝取和儲存，每當(dāng)神經(jīng)沖動時便釋放出來，因其傳遞信息功能較弱，致網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)失常，傳至大腦皮質(zhì)的興奮沖動受阻。以致大腦功能發(fā)生抑制，出現(xiàn)意識障礙乃至昏迷。27當(dāng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的假性神經(jīng)遞質(zhì)增多時，競爭性的取代真性神經(jīng)遞假說三血漿氨基酸失衡學(xué)說Plasmaaminoacidimblancehepothesis28假說三血漿氨基酸失衡學(xué)說Plasmaaminoaci提出依據(jù)肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下降(正常3-3.5to0.6-1.2)

糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到改善29提出依據(jù)肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下降(正常3中心論點胰島素胰島素/胰高血糖素BCAA/AAA肝功能障礙門體側(cè)支循環(huán)AAA競爭入腦增多抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)生成促進(jìn)假性神經(jīng)遞質(zhì)生成BCAAAAA30中心論點胰島素胰島素BCAA/AAA肝功能障礙門體側(cè)支循環(huán)A激素水平改變：肝功能衰竭時，胰島素和胰高血糖素的滅活減弱，使其血漿濃度均升高，由于糖異生不足和血氨升高的刺激作用，血漿胰高血糖素的升高比胰島素更明顯。最終分解代謝增強(qiáng)，芳香族氨基酸（AAA）產(chǎn)生增多，同時由于血漿胰島素增加使脂肪組織和骨骼肌攝取支鏈氨基酸（BCAA）加速，總的結(jié)果是血漿BCAA降低而AAA升高。肝功能障礙：大部分BCAA是在肝外組織代謝。而AAA則主要在肝內(nèi)進(jìn)行代謝，故肝功能障礙勢必導(dǎo)致AAA濃度升高，此外，肝組織嚴(yán)重壞死時，包括AAA在內(nèi)的大量氨基酸從肝臟釋放入血引起血漿AAA升高。血漿氨基酸失衡的原因：31激素水平改變：肝功能衰竭時，胰島素和胰高血糖素的滅活減弱，使苯丙氨酸酪氨酸色氨酸血漿血腦屏障腦苯丙氨酸羥化酶中性氨基酸苯丙氨酸酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素苯乙胺苯乙醇胺β-羥化酶酪胺羥苯乙醇胺5-羥色氨酸5-羥色胺色氨酸脫羧酶色氨酸羥化酶FNT苯丙氨酸色氨酸FNT中性氨基酸5-羥色胺FNT脫羧酶?-羥化酶32苯丙氨酸酪氨酸色氨酸血漿血腦屏障腦苯丙氨酸中性氨基酸苯丙氨酸血漿氨基酸失衡的后果酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸等芳香氨基酸與亮氨酸、異亮氨酸與頡氨酸等支鏈氨基酸在生理性PH值下都是不電離的氨基酸，它們由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)而通過血腦屏障，在通過血腦屏障時它們和之間發(fā)生競爭因AAA過多而竟先進(jìn)入腦內(nèi)，當(dāng)腦內(nèi)酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸，或通過抑制酪氨酸羥化酶，或通過抑制多巴胺脫羧酶使多巴胺和去甲腎上腺素合成減少，同時在芳香族氨基酸脫羧酶的作用下，分別生成羥苯乙醇胺和苯乙醇胺。色氨酸在腦內(nèi)可能先羥化形成5-羥色氨酸最后形成5-TH。5-TH是中樞神經(jīng)系統(tǒng)上行投射神經(jīng)元的抑制性遞質(zhì)，同時5-TH可被兒茶酚胺神經(jīng)元攝取而取代儲存的去甲腎上腺素，故它又是一種假性神經(jīng)遞質(zhì)。33血漿氨基酸失衡的后果酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸等芳香氨基酸與亮與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說相比，該學(xué)說強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強(qiáng)調(diào)真性神經(jīng)遞質(zhì)減少的作用。是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展34與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說相比，該學(xué)說強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來自腸道假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡學(xué)說的挑戰(zhàn)1.大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動物仍清醒；腦內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷；肝病（無腦?。┗颊連CAA/AAA均降低3.部分肝性腦病患者+BCAA，糾正失衡，腦病未見改善35假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡學(xué)說的挑戰(zhàn)1.大鼠腦多巴胺假說四GABA學(xué)說

GABAhepothesis36假說四GABA學(xué)說GABAhepothesis36提出依據(jù)實驗性肝性腦病家兔外周血GABA水平增高肝性腦病患者腦內(nèi)GABA受體增加37提出依據(jù)實驗性肝性腦病家兔外周血GABA水平增高肝性腦病患者主要論點

GABA是哺乳動物腦內(nèi)最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。肝功衰使得腸源性GABA清除減少，通過通透性增強(qiáng)的血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與受體結(jié)合后使神經(jīng)元呈超極化狀態(tài)，抑制中樞系統(tǒng)功能38主要論點GABA是哺乳動物腦內(nèi)最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。突觸后抑制：正常情況下，儲存于突觸前神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)囊泡內(nèi)，突觸前神經(jīng)元興奮時從囊泡內(nèi)釋放并與相應(yīng)的突觸后神經(jīng)元GABA-R結(jié)合，使突觸后膜對Cl-的通透性增大，Cl-內(nèi)流增加，神經(jīng)元呈超極化狀態(tài)，造成CNS功能抑制。突觸前抑制：當(dāng)GABA作用于突觸前的軸突末梢時，也可使軸突膜對Cl-

通透性增高，但由于軸漿內(nèi)的Cl-濃度比軸突外高，因而，Cl-反由軸突內(nèi)流向軸突外，進(jìn)而產(chǎn)生去極化，使末梢在沖動到來時，釋放神經(jīng)遞質(zhì)量減少，從而產(chǎn)生突觸前抑制。GABA是腦內(nèi)最主要的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。39突觸后抑制：正常情況下，儲存于突觸前神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)囊泡內(nèi)，突觸GABACl血液GABA↑血腦屏障肝GABA學(xué)說示意圖GABA腸腦內(nèi)清除受體突觸后神經(jīng)元突觸前神經(jīng)元40GABACl血液GABA↑血腦屏障肝GABA學(xué)說示意圖GAB當(dāng)前的觀念高血氨與血漿氨基酸失衡相互依賴，互為因果，共同促進(jìn)昏迷發(fā)生41當(dāng)前的觀念高血氨與血漿氨基酸失衡相互依賴，互為因果，共同促進(jìn)

血氨

血氨胰高血糖素胰島素BCAA/AAAGABA能神經(jīng)傳導(dǎo)氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶腦內(nèi)GABAGABA毒性腦內(nèi)谷氨酰胺生成

氨基酸代謝紊亂促進(jìn)高血氨形成與維持分泌(+)(+)（-）42血氨血氨胰高血糖素胰島素BCAA/AAAGABA能神經(jīng)傳肝性腦病的影響因素氮的負(fù)荷增加-最常見的誘發(fā)因素血腦屏障通透性增高腦的敏感性增高故防止誘因作用，是預(yù)防肝性腦病的重要原則之一43肝性腦病的影響因素氮的負(fù)荷增加-最常見的誘發(fā)因素故防止誘因作氮的負(fù)荷增加外源性氮負(fù)荷過度：上消化道出血過量蛋白飲食輸血等

------------血氨升高內(nèi)源性氮負(fù)荷過度：氮質(zhì)血癥低鉀性堿中毒或呼吸性堿中毒便秘、感染44氮的負(fù)荷增加外源性氮負(fù)荷過度：44血腦屏障通透性增高TNF-a----血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞骨架重組IL-6能量代謝障礙---星形膠質(zhì)細(xì)胞功能下降高碳酸血癥、脂肪酸以及飲酒通透性增加腦的敏感性增高對止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉以及氯化銨的敏感性增高感染、缺氧及電解質(zhì)紊亂45血腦屏障通透性增高TNF-a----血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞骨架重組肝性腦病的防治謹(jǐn)防誘因糾正高血氨：口服新霉素，乳果糖糾正氨基酸失衡人工肝肝移植46肝性腦病的防治謹(jǐn)防誘因46Hepaticencepholopathy肝性腦病主講：趙無極高等?？茖W(xué)校病理教研室47Hepaticencepholopathy肝性腦病主講：肝功能不全的概念：各種因素引起肝臟代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能障礙，機(jī)體出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)感染和重要器官功能紊亂的病理生理過程。主要表現(xiàn)：肝性腦病和肝腎綜合征48肝功能不全的概念：各種因素引起肝臟代謝、分泌、合成、解毒與免肝性腦病概念：

是指在排除其他已知腦疾病的前提下，繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征。臨床表現(xiàn)：人格改變、行為異常、撲翼樣震顫、意識障礙、昏迷、死亡49肝性腦病概念：臨床表現(xiàn)：3撲翼樣震顫:由于既有基底節(jié)病變又有小腦性共濟(jì)失調(diào)而引起。此種震顫粗大，節(jié)律稍慢，通常呈對稱性，累及上肢及下肢，肌張力高低可變。當(dāng)病人平伸手指及腕關(guān)節(jié)時，腕關(guān)節(jié)突然屈曲，然后又迅速伸直，加上震顫多動，類似鳥的翅膀在扇動，故稱撲翼樣震顫。50撲翼樣震顫:由于既有基底節(jié)病變又有小腦性共濟(jì)失調(diào)而引起。此種臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為輕微改變肝昏迷=肝性腦??？精神錯亂行為異?；杷膀?qū)期昏迷前期昏睡期昏迷期51臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為輕微改變肝昏迷=肝性腦??？精病因和分類A型肝性腦病：急性肝衰竭相關(guān)性肝性腦病

肝細(xì)胞廣發(fā)壞死，肝功能急劇下降，患者迅速發(fā)生昏迷，預(yù)后差。B型肝性腦?。洪T體旁路相關(guān)性肝性腦病

門體靜脈分流術(shù)引起，肝結(jié)構(gòu)正常且無器質(zhì)性肝病C型肝性腦?。焊斡不T脈高壓相關(guān)性肝性腦病

常見于各種慢性肝病52病因和分類A型肝性腦?。杭毙愿嗡ソ呦嚓P(guān)性肝性腦病6肝性腦病的發(fā)病機(jī)制病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時腦組織并無明顯特異的形態(tài)學(xué)改變患者神經(jīng)精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致數(shù)種假說試圖揭示其奧秘53肝性腦病的發(fā)病機(jī)制病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時腦組織并無明假說一氨中毒學(xué)說

ammoniaintoxicationhepothesis54假說一氨中毒學(xué)說

ammoniaintoxica提出依據(jù)80%的肝昏迷患者血氨升高

肝硬化患者口服含氨藥物或進(jìn)食大量蛋白質(zhì)后血氨升高，并出現(xiàn)肝性腦病癥狀及腦電圖改變正常血氨：﹤59umol/L55提出依據(jù)80%的肝昏迷患者血氨升高肝硬化患者口服含氨藥物或中心論點肝功能嚴(yán)重受損尿素合成障礙血氨水平升高進(jìn)入腦組織中氨增多腦功能障礙56中心論點肝功能嚴(yán)重受損尿素合成障礙血氨水平升高進(jìn)入腦組血氨增高的原因氨的生成氨的清除（肝臟合成尿素）正常情況下，氨的生成與清除處于平衡狀態(tài)57血氨增高的原因氨的生成氨的清除正常情況下，氨的生成與清除處于上消化道出血胃腸功能障礙腎功能障礙肌肉產(chǎn)氨增加PH肝功能嚴(yán)重障礙鳥氨酸循環(huán)底物缺失ATP不足肝內(nèi)酶系統(tǒng)破壞氨的生成氨的清除肝功衰發(fā)生后：58上消化道出血肝功能嚴(yán)重障礙鳥氨酸循環(huán)底物缺失氨的生成氨的清除高血氨的毒性作用：2.干擾腦組織的能量代謝1.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變乙酰膽堿膽堿草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸γ-氨基丁酸谷氨酸谷氨酰胺+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰輔酶ANADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脫羧酶乙酰膽堿膽堿草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰輔酶ANADNADH丙酮酸脫羧酶3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)59高血氨的毒性作用：2.干擾腦組織的能量代謝1.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)1）干擾腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的濃度及谷氨酸能神經(jīng)元的傳遞。2）丙酮酸氧化脫羧障礙，乙酰輔酶A生成減少，中樞興奮性遞質(zhì)乙酰膽堿生成減少。3）抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增加，導(dǎo)致抑制性神經(jīng)元活動增強(qiáng)。1.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變601）干擾腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的濃度及谷氨酸能神經(jīng)元的傳遞2.干擾腦組織的能量代謝氨干擾腦組織的能量代謝主要是干擾葡萄糖的生物氧化進(jìn)行的。1）氨與腦內(nèi)的ａ--酮戍二酸結(jié)合，生成谷氨酸，使三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物ａ--酮戍二酸減少，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)速度減慢，ATP生成減少。2）消耗了大量的還原型輔酶Ⅰ（NADH+），妨礙了呼吸鏈中的遞氫過程，使ATP產(chǎn)生減少。3）氨抑制丙酮酸脫氫酶系及ａ--酮戍二酸脫氫酶系的活性，影響三羧酸循環(huán)過程，ATP生成減少。4）氨進(jìn)一步與谷氨酸結(jié)合成谷氨酰氨的過程當(dāng)中又消耗大量的ATP。612.干擾腦組織的能量代謝氨干擾腦組織的能量代謝主要是干擾葡萄3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)氨干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，影響到復(fù)極后膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)，使膜電位變化和興奮異常，氨與K+有競爭作用，以致影響Na+、K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)、外的正常分布，直接影響膜電位、細(xì)胞的興奮傳導(dǎo)活動。623.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)氨干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+-K+氨中毒學(xué)說的挑戰(zhàn)1.20%肝昏迷患者血氨正常2.程度無相應(yīng)好轉(zhuǎn)3.暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性63氨中毒學(xué)說的挑戰(zhàn)1.20%肝昏迷患者血氨正常17假說二假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說Falseneurotransmitterhepothesis64假說二假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說Falseneurotrans提出依據(jù)部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性

用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速恢復(fù)65提出依據(jù)部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性用左旋多巴中心論點肝功能嚴(yán)重障礙假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積神經(jīng)沖動傳遞障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙昏迷66中心論點肝功能嚴(yán)重障礙假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積

網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)位于中樞神經(jīng)的中樞位置，對于維持大腦皮質(zhì)的興奮性和醒覺有特殊的作用。意識的維持是腦干-間腦-大腦皮質(zhì)相互聯(lián)系的結(jié)果，其中腦干中的網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)具有極其重要的作用。上行激動系統(tǒng)能激動整個大腦皮質(zhì)的活動維持其興奮性，使機(jī)體處于醒覺狀態(tài)。當(dāng)其活動減弱時，大腦皮質(zhì)就從興奮轉(zhuǎn)入抑制，進(jìn)入睡眠。

網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與意識67網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)位于中樞神經(jīng)的中樞位置，對于維持大腦皮腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與覺醒68腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與覺醒22腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識的基礎(chǔ)大腦皮質(zhì)間腦腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行神經(jīng)沖動多次更換神經(jīng)元次級神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)突觸69腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識的基礎(chǔ)大腦皮質(zhì)間腦腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行神經(jīng)肝功能衰竭時，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的正常神經(jīng)遞質(zhì)為假性神經(jīng)遞質(zhì)所取代，致使神經(jīng)沖動傳遞發(fā)生障礙次級神經(jīng)元興奮真性神經(jīng)遞質(zhì)突觸次級神經(jīng)元無法正常興奮假性神經(jīng)遞質(zhì)競爭結(jié)合受體突觸NomalHepaticfailure70肝功能衰竭時，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的正常神經(jīng)遞質(zhì)為假性神經(jīng)遞質(zhì)所取代，正常時蛋白質(zhì)在腸中分解成氨基酸，再經(jīng)腸道細(xì)菌的脫羧酶的作用形成氨類，其中苯丙氨酸和酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸揭野焙屠野?，這些胺類經(jīng)門靜脈輸送至肝，經(jīng)單胺氧化酶的作用而被清除。當(dāng)肝功能嚴(yán)重受損時或有門體側(cè)枝循環(huán)時，這些胺類可通過體循環(huán)而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這些胺類在腦細(xì)胞非特異性B羥化酶的作用下被羥化，形成化學(xué)結(jié)構(gòu)與真性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺極為相似，但傳遞信息的生理功能遠(yuǎn)比去甲腎上腺素為弱，故稱假性神經(jīng)遞質(zhì)。

假性神經(jīng)遞質(zhì)與肝性昏迷71正常時蛋白質(zhì)在腸中分解成氨基酸，再經(jīng)腸道細(xì)菌的脫羧酶的作用形正常及假性神經(jīng)遞質(zhì)CHOHCH2NH2HO去甲腎上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羥苯乙醇胺HO72正常及假性神經(jīng)遞質(zhì)CHOHCH2NH2HO去甲腎上腺素CH2當(dāng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的假性神經(jīng)遞質(zhì)增多時，競爭性的取代真性神經(jīng)遞質(zhì)而被神經(jīng)末梢所攝取和儲存，每當(dāng)神經(jīng)沖動時便釋放出來，因其傳遞信息功能較弱，致網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)失常，傳至大腦皮質(zhì)的興奮沖動受阻。以致大腦功能發(fā)生抑制，出現(xiàn)意識障礙乃至昏迷。73當(dāng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的假性神經(jīng)遞質(zhì)增多時，競爭性的取代真性神經(jīng)遞假說三血漿氨基酸失衡學(xué)說Plasmaaminoacidimblancehepothesis74假說三血漿氨基酸失衡學(xué)說Plasmaaminoaci提出依據(jù)肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下降(正常3-3.5to0.6-1.2)

糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到改善75提出依據(jù)肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下降(正常3中心論點胰島素胰島素/胰高血糖素BCAA/AAA肝功能障礙門體側(cè)支循環(huán)AAA競爭入腦增多抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)生成促進(jìn)假性神經(jīng)遞質(zhì)生成BCAAAAA76中心論點胰島素胰島素BCAA/AAA肝功能障礙門體側(cè)支循環(huán)A激素水平改變：肝功能衰竭時，胰島素和胰高血糖素的滅活減弱，使其血漿濃度均升高，由于糖異生不足和血氨升高的刺激作用，血漿胰高血糖素的升高比胰島素更明顯。最終分解代謝增強(qiáng)，芳香族氨基酸（AAA）產(chǎn)生增多，同時由于血漿胰島素增加使脂肪組織和骨骼肌攝取支鏈氨基酸（BCAA）加速，總的結(jié)果是血漿BCAA降低而AAA升高。肝功能障礙：大部分BCAA是在肝外組織代謝。而AAA則主要在肝內(nèi)進(jìn)行代謝，故肝功能障礙勢必導(dǎo)致AAA濃度升高，此外，肝組織嚴(yán)重壞死時，包括AAA在內(nèi)的大量氨基酸從肝臟釋放入血引起血漿AAA升高。血漿氨基酸失衡的原因：77激素水平改變：肝功能衰竭時，胰島素和胰高血糖素的滅活減弱，使苯丙氨酸酪氨酸色氨酸血漿血腦屏障腦苯丙氨酸羥化酶中性氨基酸苯丙氨酸酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素苯乙胺苯乙醇胺β-羥化酶酪胺羥苯乙醇胺5-羥色氨酸5-羥色胺色氨酸脫羧酶色氨酸羥化酶FNT苯丙氨酸色氨酸FNT中性氨基酸5-羥色胺FNT脫羧酶?-羥化酶78苯丙氨酸酪氨酸色氨酸血漿血腦屏障腦苯丙氨酸中性氨基酸苯丙氨酸血漿氨基酸失衡的后果酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸等芳香氨基酸與亮氨酸、異亮氨酸與頡氨酸等支鏈氨基酸在生理性PH值下都是不電離的氨基酸，它們由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)而通過血腦屏障，在通過血腦屏障時它們和之間發(fā)生競爭因AAA過多而竟先進(jìn)入腦內(nèi)，當(dāng)腦內(nèi)酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸，或通過抑制酪氨酸羥化酶，或通過抑制多巴胺脫羧酶使多巴胺和去甲腎上腺素合成減少，同時在芳香族氨基酸脫羧酶的作用下，分別生成羥苯乙醇胺和苯乙醇胺。色氨酸在腦內(nèi)可能先羥化形成5-羥色氨酸最后形成5-TH。5-TH是中樞神經(jīng)系統(tǒng)上行投射神經(jīng)元的抑制性遞質(zhì)，同時5-TH可被兒茶酚胺神經(jīng)元攝取而取代儲存的去甲腎上腺素，故它又是一種假性神經(jīng)遞質(zhì)。79血漿氨基酸失衡的后果酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸等芳香氨基酸與亮與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說相比，該學(xué)說強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強(qiáng)調(diào)真性神經(jīng)遞質(zhì)減少的作用。是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展80與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說相比，該學(xué)說強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來自腸道假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡學(xué)說的挑戰(zhàn)1.大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動物仍清醒；腦內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷；肝病（無腦?。┗颊連CAA/AAA均降低3.部分肝性腦病患者+BCAA，糾正失衡，腦病未見改善81假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡學(xué)說的挑戰(zhàn)1.大鼠腦多巴胺假說四GABA學(xué)說

GABAhepothesis82假說四GABA學(xué)說GABAhepothesis36提出依據(jù)實驗性肝性腦病家兔外周血GABA水平增高肝性腦病患者腦內(nèi)GABA受體增加83提出依據(jù)實驗性肝性腦病家兔外周