?；磻；n件

第一講第一講1藥物合成技術

－－酰化技術

(4-1)制藥工程教研室蔣翠嵐藥物合成技術

－－?；夹g

(4-1)2概述N-?；人狨；瘎人狨ヵ；瘎└攀?工作任務

圍繞典型產品的生成過程,完成以羧酸、羧酸酯為酰化劑生產酰胺類產品.

工作任務4學習目標l掌握羧酸?；瘎Ⅳ人狨ヵ；瘎┑奶攸c、適用范圍、使用條件及其在N-酰化中的應用；l

掌握根據(jù)不同的被?；?，正確選擇酰化劑、反應條件的方法。l

掌握生產中操作及注意事項學習目標l掌握羧酸?；瘎Ⅳ人狨ヵ；瘎┑奶攸c、適用范圍、使用5第四章?；夹g第一節(jié)概述一、?；夹g酰化反應：有機物分子中與氧、氮、碳、硫等原子相連的氫被酰基取代的反應。酰基：從含氧的有機酸、無機酸或磺酸等分子中脫去羥基后所剩余的基團。反應通式式中RCOZ為酰化劑，Z代表X，OCOR，OH，ORˊ,NHR″等；SH為被酰化物，S代表RˊO、R″NH、Ar等。第四章?；夹g6概述二、常用?；瘎┘捌浠钚猿Ｓ悯；瘎呼人?、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化劑的活性規(guī)律：當?；瘎≧COZ）中R基相同時，其?；芰﹄SZ—的離去能力增大而增加（即酰化劑的?；芰﹄S離去基團的穩(wěn)定性增加而增大）常用酰化試劑的?；芰娙蹴樞蛞话銥椋乎Ｂ?gt;酸酐>羧酸酯>羧酸>酰胺概述二、常用酰化劑及其活性酰氯>酸酐>羧酸酯>羧酸7概述三、酰化技術在化學制藥中的應用永久性?；苽浜心承┕倌軋F的藥物保護性酰化

(在“基團保護”中講）通過?；磻梢孕纬甚ァⅤ０返?，這些基團常常是一些藥物的必要的官能團。

如解熱鎮(zhèn)痛藥貝諾酯、鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶、麻醉藥鹽酸普魯卡因、β－內酰胺類抗生素等。

如在氯霉素生產過程中用乙?；Ｗo胺基等。概述三、?；夹g在化學制藥中的應用8酰化反應?；n件9第二節(jié)N－酰化制備酰胺類化合物被?；餅榘奉惙磻^程被酰化胺類的活性與其親核性及空間位阻均有關活性規(guī)律伯胺>仲胺位阻小的胺>位阻大的胺脂肪胺>芳香胺第二節(jié)N－?；苽漉０奉惢衔?0N－酰化常用?；瘎?/p>

羧酸?；瘎?/p>

羧酸酯?；瘎┧狒；瘎Ｂ弱；瘎㎞－酰化常用?；瘎?1一、羧酸?；瘎?.反應過程2.適用對象

活性較強的胺類3.反應條件酸過量脫水催化劑一、羧酸?；瘎?.反應過程12脫水方法高溫熔融脫水酰化法

適用于穩(wěn)定銨鹽的脫水例如苯甲酸和苯胺加熱到225℃進行脫水，可制得N-苯甲酰苯胺。反應精餾脫水法

主要用于乙酸與芳胺的N-?；?/p>

例如，將乙酸和苯胺加熱至沸騰，用蒸餾法先蒸出含水乙酸，然后減壓蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。溶劑共沸脫水法主要用于甲酸（沸點100.8℃）與芳胺的N-酰化反應以上方法大多在較高溫度下進行，不適合熱敏性酸或胺

脫水方法高溫熔融脫水酰化法適用于穩(wěn)定銨鹽的脫水13催化劑強酸作催化劑

適用于活性較強的胺類的?；s合劑作催化劑適用于活性弱的胺類、熱敏性的酸或胺類常用的此類縮合劑有DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二環(huán)己基碳二亞胺）DIC（DiisopropylCarbodiimide,二異丙基碳二亞胺）等。催化劑強酸作催化劑適用于活性較強的胺類的?；?4酰化反應?；n件15二、羧酸酯?；瘎┓磻^程二、羧酸酯?；瘎┓磻^程16二、羧酸酯?；瘎?．反應物活性對于羧酸酯（RCOORˊ）電性有吸電子取代基則活性高，易?；Ｎ蛔枞趱；蠷空間位阻大，則活性小離去基團的穩(wěn)定性離去基團越穩(wěn)定，則活性越高對于胺類

胺的堿性

堿性越強，活性越高空間位阻空間位阻越小，活性越高

但羧酸二酯與二胺類化合物，如果反應后能得到穩(wěn)定的六元環(huán)，則反應易發(fā)生。二、羧酸酯?；瘎?．反應物活性17生成穩(wěn)定的六元環(huán)實例哌拉西林等青霉素藥物中間體乙基-2，3-哌嗪二酮（6）催眠藥苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成

生成穩(wěn)定的六元環(huán)實例哌拉西林等青霉素藥物中間體乙基-2，3-18羧酸酯酰化劑2．催化劑強堿作催化劑

由于酯的活性較弱，因此在反應中常用堿作為催化劑脫掉質子，以增加胺的親核性。常用的堿性催化劑有醇鈉或更強的堿，如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、NaH、Na等反應物胺作催化劑

過量的反應物胺也可起催化作用。催化劑的選擇與反應物的活性有關反應物活性越高，則可選用較弱的堿催化；反之，則需用較強的堿催化。

在此類?；磻羞€可加入BBr3來提高酰化的收率

羧酸酯?；瘎?．催化劑19?；磻；n件20羧酸酯?；瘎?．活性酯

制備活性酯時主要考慮增加酯分子中離去基團的穩(wěn)定性，以促使其離去

羧酸酯?；瘎?．活性酯21羧酸酯酰化劑4.生產實例頭孢噻肟酸的合成過程羧酸酯?；瘎?.生產實例22頭孢噻肟酸的制備操作過程將７—ACA、水、丙酮加入反應體系中降溫加入三乙胺、活性酯，反應檢測終點至終點，加酸，有頭孢噻肟酸沉淀生成過濾，得頭孢噻肟酸粗品頭孢噻肟酸的制備操作過程23頭孢噻肟酸制備流程框圖降溫酯化終點檢測結晶過濾產品（頭孢噻肟酸）7－ACA水丙酮三乙胺活性酯乙酸注：TLC檢測終點頭孢噻肟酸制備流程框圖降溫酯化終點檢測結晶過濾產品（頭孢噻肟24

頭孢噻肟酸制備操作注意事項

水和丙酮的配比三乙胺用量及滴加速度活性酯質量終點檢測有機酸的種類及用量溫度控制

頭孢噻肟酸制備操作注意事項水和丙酮的配比25本次課小結?；夹g概述概念（?；磻?、酰基）?；夹g在藥物合成中的應用N-酰化（實例、反應條件、影響因素）羧酸?；瘎人狨ヵ；瘎┍敬握n小結?；夹g概述26第二講第二講27N-?；狒；瘎Ｂ弱；瘎㎞-酰化28工作任務圍繞典型藥品生產過程,以酸酐、酰氯為酰化劑生產酰胺類產品.工作任務圍繞典型藥品生產過程,29學習目標l

掌握酸酐?；瘎ⅤＢ弱；瘎┑奶攸c、適用范圍、使用條件及其在N-酰化中的應用；l掌握根據(jù)不同的被?；?，正確選擇酰化劑、反應條件的方法。l

掌握主要產品生產中操作及注意事項學習目標l掌握酸酐?；瘎ⅤＢ弱；瘎┑奶攸c、適用范圍、使用30三、酸酐?；瘎?.反應過程2.反應條件與催化劑酸酐

用量一般略高于理論量的5~10%（不可逆），最常用的酸酐是乙酸酐，通常在20~90℃可順利進行反應（活性高）溶劑不另加溶劑被酰化的胺和?；a物熔點不太高時非水惰性有機溶劑被酰化的胺和?；a物熔點較高時水若被酰化的胺和?；a物易溶于水（乙酰化的速度比乙酸酐的水解速度快的多）三、酸酐酰化劑1.反應過程31酸酐?；瘎?.應用脂肪族酸酐主要用于較難?；陌奉悾ㄋ狒；芰姡┉h(huán)狀的酸酐為酰化劑時，在低溫下常生成單酰化物，高溫則可得雙酰化物，從而制得二酰亞胺類化合物。

酸酐?；瘎?.應用32酸酐酰化劑4.混合酸酐特點

反應活性更強應用范圍更廣位阻大或離去基團離去能力強制備混合酸酐由某些位阻大的羧酸與一些試劑作用制得?；瘷C理酸酐?；瘎?.混合酸酐33酸酐?；瘎?.生產實例（１）頭孢拉定的生產頭孢拉定是以雙氫苯甘氨酸(DHPC）為原料，成鹽后經(jīng)兩次縮合制成混酐，再與7-ADCA進行?；磻蠼?jīng)水解、中和、結晶和精制等過程制得的。酸酐酰化劑5.生產實例（１）頭孢拉定的生產34?；磻；n件35頭孢拉定制備流程框圖成鹽縮合1縮合2?；猱a品（頭孢拉定）DHPC甲醇鈉甲醇乙酰乙酸甲酯特戊酰氯二氯甲烷7－ADACA注：縮合2所得產物為混酐頭孢拉定制備流程框圖成鹽縮合1縮合2酰化水解產品（頭孢拉定）36（２）對硝基―α―乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中間體）的制備反應過程（２）對硝基―α―乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中間體）的制備反應過37生產操作過程向乙?；磻拗屑尤肽敢豪渲?～3℃，加入上步水解物，開動攪拌將結晶打成漿狀，加入乙酸酐攪拌均勻后，先慢后快地加入乙酸鈉溶液于18～20℃反應1h測定反應終點終點到達后，冷卻析晶過濾洗滌先用常水洗滌，再以1%～1.5%的碳酸氫鈉溶液洗結晶液至PH7，甩干稱重交縮合崗位濾液回收乙酸鈉。生產操作過程向乙?；磻拗屑尤肽敢?8

取少量反應液，過濾，往濾液中加入碳酸氫鈉溶液中和至堿性，在40℃左右加熱后放置15min，濾液澄清不顯紅色示終點到達，若濾液顯紅色或混濁，應適當補加乙酸酐和乙酸鈉溶液，繼續(xù)反應。終點測定取少量反應液，過濾，往濾液中加入碳酸氫鈉溶液中39PH值

加料次序乙酸鈉的速度反應條件及影響因素PH值反應條件及影響因素40四、酰氯?；瘎Ｂ刃再|活潑，很容易與胺反應生成酰胺（反應不可逆）反應過程四、酰氯酰化劑411．反應條件加入堿性試劑以中和生成的氯化氫（防止氯化氫與胺反應成銨鹽）中和生成的氯化氫可采用三種形式使用過量的胺反應加入有機堿（同時起到催化作用）加入無機堿反應采用的溶劑常常根據(jù)所用的?；噭┒?/p>

1．反應條件加入堿性試劑以中和生成的氯化氫中和生成的氯化氫可42對于高級的脂肪酰氯高級脂肪酰氯親水性差，而且容易分解應在無水有機溶劑如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中進行。吡啶既可做溶劑，又可中和氯化氫，還能促進反應，但由于其毒性大，在工業(yè)上應盡量避免使用。對于高級的脂肪酰氯43對于乙酰氯等低級的脂肪酰氯反應速度快反應可以在水中進行水作溶劑，減少酰氯水解的措施在滴加酰氯的同時，不斷滴加氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液或固體碳酸鈉，始終控制反應體系的pH值在7～8左右對于乙酰氯等低級的脂肪酰氯44對于芳酰氯芳酰氯的活性比低級的脂肪酰氯稍差反應溫度需要高一些芳酰氯一般不易水解可以在強堿性水介質中進行反應對于芳酰氯45酰氯?；瘎?.應用活性低的氨基的?；蛔璐蟮陌芬约盁崦粜晕镔|的?；Ｂ弱；瘎?.應用46酰氯?；瘎?.生產實例（頭孢哌酮的制備）反應過程酰氯酰化劑3.生產實例（頭孢哌酮的制備）47頭孢哌酮鈉制備操作過程配制羥基－EPCP的DMA液1，冷卻配制7－ATCA的DMA溶液2向溶液1中加入溶液2反應得頭孢哌酮酸成鹽結晶得頭孢哌酮鈉頭孢哌酮鈉制備操作過程配制羥基－EPCP的DMA液1，冷48頭孢哌酮鈉制備流程框圖降溫?；甥}結晶羥基－FPCPDMA7－ATCA的DMA溶液碳酸氫鈉產品（頭孢哌酮鈉）鹽酸頭孢哌酮鈉制備流程框圖降溫酰化成鹽結晶羥基－FPCPDMA749生產操作控制方案進料流量控制方案生產操作控制方案進料流量控制方案50生產操作控制方案反應溫度與夾套溫度串接控制方案生產操作控制方案反應溫度與夾套溫度串接控制方案51生產操作控制方案反應溫度與冷卻劑流量串接控制方案生產操作控制方案反應溫度與冷卻劑流量串接控制方案52生產操作控制方案改變冷卻劑控制溫度方案生產操作控制方案改變冷卻劑控制溫度方案53反應釜反應釜54反應釜反應釜55濃縮和脫色濃縮和脫色56三足離心機三足離心機57藥廠藥廠58本次課小結酸酐?；瘎^孢拉定）酰氯酰化劑（頭孢哌酮）藥品生產流程（阿司匹林)操作控制本次課小結酸酐?；瘎^孢拉定）59第三講第三講60C-?；紵N的C-?；钚詠喖谆衔铴?位C-酰化?；磻；n件61工作任務

圍繞典型藥品的生產過程，完成以不同的方法生產芳酰類產品。工作任務62學習目標掌握Friedel-Crafts?；磻幕驹?、影響因素及其在藥物合成中的應用；理解Hoesch反應、Gattermann反應、Vilsmeier反應的用途、適用條件及在藥物合成中的應用；掌握活性亞甲基化合物α位C-?；脑怼⑹褂脳l件及在藥物合成中的應用。掌握上述反應在生產中的應用及注意事項學習目標掌握Friedel-Crafts酰化反應的基本原理、63一、芳烴的碳?；?.Friedel-Crafts酰化反應（１）基本原理Friedel-Crafts?；磻谌然X或其他Lewis酸（或質子酸）催化下，?；瘎┡c芳烴發(fā)生芳環(huán)上的親電取代，生成芳酮的反應.需注意：①反應生成的酮和AlCl3以絡合物的形式存在，AlCl3必須過量。酸酐?；瘎┏Ｓ梅磻锬枖?shù)2倍以上的AlCl3催化；酰氯?；瘎┏Ｓ梅磻锬枖?shù)1倍以上的AlCl3催化。②反應結束后，產物需經(jīng)稀酸處理溶解鋁鹽，才能得到游離的酮。一、芳烴的碳酰化1.Friedel-Crafts?；磻?4Friedel-Crafts酰化反應（２）主要影響因素

催化劑被?；锝Y構

溶劑

Friedel-Crafts酰化反應（２）主要影響因素65催化劑常用的催化劑

Lewis酸AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等質子酸液體HF、多聚磷酸、H2SO4、H3BO3等用酰氯、酸酐為?；瘎r多選用Lewis酸催化Lewis酸中以無水AlCl3最為常用，某些易于分解的芳雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯等等的?；诉x用活性較小的BF3或SnCl4等弱催化劑。催化劑66被?；锝Y構當芳環(huán)上含有給電子基時，反應容易進行?；饕M入給電子基的對位對位被占，才進入鄰位因?；牧Ⅲw位阻比較大被?；锝Y構67溶劑

用過量的低沸點芳烴作溶劑（回收）用過量的?；瘎┳魅軇┝硗饧尤脒m當?shù)娜軇?/p>

（反應組分均不是液體時）選擇溶劑時，要注意溶劑對催化劑活性及酰基引入的位置也有影響溶劑681.Friedel-Crafts?；磻?）酰化劑及其應用酸酐?；瘎｛u酰化劑羧酸?；瘎?.Friedel-Crafts酰化反應（3）?；瘎┘捌鋺?9（3）?；瘎┘捌鋺芒偎狒；瘎┏Ｓ玫乃狒鄶?shù)為二元酸酐，如丁二酸酐、順丁烯二酸酐、鄰苯二甲酸酐及它們的衍生物。如苯與丁二酸酐反應最后可制得奈滿酮

（3）酰化劑及其應用①酸酐?；瘎?0（3）酰化劑及其應用②酰鹵?；瘎｛u中最常用的是酰氯如萘在催化劑AlCl3作用下，用過量的苯甲酰氯（兼作溶劑）進行?；?，反應式如下：

（3）?；瘎┘捌鋺芒邗｛u?；瘎｛u中最常用的是酰氯71（3）酰化劑及其應用③羧酸?；瘎?/p>

羧酸可以直接作酰化劑制備稠環(huán)化合物當羧酸的烴基中有芳基取代時，可以進行分子內酰化得芳酮衍生物。這是制備稠環(huán)化合物的重要方法。反應難易與形成環(huán)的大小有關反應難易順序

六元環(huán)>五元環(huán)>七元環(huán)（3）?；瘎┘捌鋺芒埕人狨；瘎人峥梢灾苯幼黪；瘎?2（4）生產實例醋酐為酰化劑制備對甲基苯乙酮反應過程（4）生產實例醋酐為?；瘎┲苽鋵谆揭彝?3操作過程將干燥的甲苯和粉狀無水三氯化鋁加入反應器中攪拌下滴加乙酸酐，溫度升至90℃時，反應放出大量氯化氫氣體。反應至不產生氯化氫氣體，冷至室溫將反應液倒入碎冰和濃鹽酸的混合物中，攪拌至鋁鹽全部溶解為止分出甲苯層，水洗，用10%氫氧化鈉溶液洗滌至堿性，再用水洗。經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾，得對甲基苯乙酮。操作過程將干燥的甲苯和粉狀無水三氯化鋁加入反應器中74反應條件及影響因素溫度

甲苯的Friedel-Crafts乙?；砂l(fā)生在對位，也可發(fā)生在鄰位。由于鄰位的位阻效應，乙?；瘍?yōu)先發(fā)生在對位。如果溫度過高，會增加鄰位乙?；碑a物的生成。催化劑

其作用為增強乙酰基碳原子的正電性，提高其親電能力。Ｌewis酸的催化能力強于質子酸。溶劑Friedel-Crafts酰化反應常用溶劑有二硫化碳、硝基苯、石油醚等。反應條件及影響因素溫度75流程框圖三氯化鋁酰化終點檢測減壓蒸餾降溫分相干燥甲苯乙酸酐產品有機相水相無水氯化鎂流程框圖三氯化鋁?；K點檢測減壓蒸餾降溫分相干燥甲苯乙酸酐產762．Hoesch反應（1）概念

腈類化合物與氯化氫在Lewis酸ZnCl2催化下，與含羥基或烷氧基的芳烴進行反應，可生成相應的酮亞胺，再經(jīng)水解得含羥基或烷氧基的芳香酮——是合成酚或酚醚類芳酮的一個重要方法。（2）反應過程2．Hoesch反應（1）概念77（3）應用間苯二酚、間苯三酚、酚醚以及某些雜環(huán)的?；榛健Ⅺu苯等活性低的芳環(huán)的?；呋瘎o水氯化鋅，有時也用三氯化鋁、三氯化鐵等。溶劑無水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可反應在低溫下進行（3）應用間苯二酚、間苯三酚、酚醚以及某些雜環(huán)的?；?83．Gattermann及

Gattermann-Koch反應(了解)(1)Gattermann反應

改用無水Zn(CN)2和HCl來代替氰化氫和氯化氫，可用于烷基苯、酚、酚醚及某些雜環(huán)如吡咯、吲哚等的甲?；?/p>

(2)Gattermann-Koch反應

用AlCl3和氯化亞酮為催化劑，在芳烴中通入一氧化碳和氯化氫，使芳烴上引入甲?；?．Gattermann及

Gattermann-Koch反794．Vilsmeier反應概念取代甲酰胺在三氯氧磷作用下，在芳環(huán)上引入甲酰基的反應應用：用于活潑的芳環(huán)及某些多π電子的芳雜環(huán)催化劑

POCl3、COCl2、ZnCl2、SOCl2、Ac2O、(COCl)2等改進的Vilsmeier反應

可制備某些芳酮和雜環(huán)芳酮類。

4．Vilsmeier反應概念80二、活性亞甲基化合物α-位C-?；?.基本原理2.反應條件

催化劑常用強堿（如NaOR、NaH、NaNH2等酰化試劑化酰氯、酸酐、羧酸、酰基咪唑等3.應用

制備β-二酮、β-酮酸酯、結構特殊的酮等類化合物二、活性亞甲基化合物α-位C-?；?.基本原理81三、應用實例對氯苯甲酰苯甲酸的制備反應過程三、應用實例對氯苯甲酰苯甲酸的制備82操作過程付—克?；磻蚍磻髦醒杆偌尤肼缺胶蜔o水三氯化鋁，開動攪拌，油浴加熱加完后，繼續(xù)在此溫度下反應2.5小時得透明紅棕色粘稠液體，停止反應，自然冷卻提取與精制酸化堿化酸化結晶操作過程83①反應中有氯化氫氣體逸出，需在球形冷凝器頂端連接氣體吸收裝置②鄰苯二甲酸酐質量對收率影響較大，應采用熔點為130.5~131.5oC的原料。③鄰苯二甲酸酐加入速度應控制，過快反應劇烈，溫度不易控制，大量氯化氫氣體逸出，有沖料危險。④反應應控制在75~80oC之間，過低反應不完全，太高反應物容易分解，影響產品質量和收率。⑤酸化時酸度應控制在pH3以下，否則可能有氫氧化鋁一起析出。注意事項①反應中有氯化氫氣體逸出，需在球形冷凝器頂端連接氣體吸收裝置84第四講第四講85羧酸法酯交換法酸酐法第四節(jié)酯化反應羧酸法第四節(jié)酯化反應86工作任務圍繞典型藥物的生產過程,完成以不同的方法生產生產酯類產品。工作任務圍繞典型藥物的生產過程,87學習目標

l

掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯?；瘎┑奶攸c、適用范圍、使用條件及其在酯化反應中的應用；l

掌握生產中操作及注意事項l

了解新型?；瘎┘捌湓卺t(yī)藥科研、生產中的新技術與應用學習目標l掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯?；瘎┑奶攸c、適用88一、羧酸法1．基本原理①提高反應物活性，設法提高平衡常數(shù)；②打破平衡。

一、羧酸法1．基本原理892．影響因素醇和羧酸結構配料比及操作特點溫度與催化劑2．影響因素醇和羧酸結構90（1）醇和羧酸結構電性因素位阻因素醇：伯醇〉仲醇〉叔醇〉芐醇、烯丙醇〉酚羧酸：脂肪族羧酸〉芳酸脂肪酸：甲酸活性高，側鏈越多，反應越困難芳酸：羧基的鄰位連有給電子基活性降低；羧基的對位有吸電子基時反應活性相對增大

（1）醇和羧酸結構電性因素91（2）配料比及操作特點增大反應物（醇或酸）的配比不斷將反應生成的水或酯從反應系統(tǒng)中除去除去水的方法：①加脫水劑濃硫酸、無水氯化鈣、無水硫酸酮②蒸餾除水直接加熱、導入熱的惰性氣體、減壓蒸餾等。③共沸脫水對溶劑的要求：共沸點應低于100℃；共沸物中含水量盡可能高溶劑和水的溶解度應盡可能小優(yōu)點：產品純度好、收率高，不用回收催化劑.（2）配料比及操作特點增大反應物（醇或酸）的配比92（3）溫度與催化劑①質子酸

無機酸濃硫酸、四氟硼酸、氯化氫氣體、磷酸有機酸苯磺酸、對甲苯磺酸等②強酸型離子交換樹脂反應速度快，反應條件溫和，選擇性好，收率高；產物后處理簡單，無需中和及水洗；樹脂可循環(huán)使用，并可連續(xù)化生產；對設備無腐蝕，廢水排放少等。③脫水劑如DCC（3）溫度與催化劑①質子酸933．選擇性酰化

兩種方法：一是采用基團保護；二是通過選擇適當?shù)孽；瘎⒋呋瘎?、適宜的反應條件。

3．選擇性?；瘍煞N方法：944.生產實例草酸二乙酯的制備反應過程4.生產實例草酸二乙酯的制備95操作流程框圖酯化（回流1）收集餾份減壓蒸餾1回流2減壓蒸餾2產品（草酸二乙酯）草酸二乙酯無水乙醇乙醇水無水乙醇水乙醇水乙醇操作流程框圖酯化（回流1）收集餾份減壓蒸餾1回流2減壓蒸餾296二、酯交換法1．基本原理二、酯交換法1．基本原理972．影響因素反應物催化劑酸或堿2．影響因素反應物98（1）反應物

①親核性：烷氧基（RˊˊO—）RˊO—②沸點：RˊOH〉RˊˊOH（1）反應物①親核性：烷氧基（RˊˊO—）RˊO—99（2）催化劑

酸催化劑：硫酸、對甲苯磺酸、等質子酸，或Lewis酸堿催化劑：醇鈉或其他的醇鹽，或胺類。取決于醇的性質注意：①無水條件；②其他醇生成的酯類產品不宜在乙醇中進行重結晶，其他酸生成的酯類產品不宜在乙酸中進行重結晶。（2）催化劑酸催化劑：硫酸、對甲苯磺酸、等質子酸，或Lew1003．應用反應條件溫和，適合于熱敏性或反應活性較小的羧酸溶解度較小或結構復雜的醇等化合物3．應用反應條件溫和，適合于101三、酸酐法反應式三、酸酐法反應式1021．影響因素

（1）催化劑

可用酸或堿催化以加速反應酸：硫酸、氯化鋅、三氟化硼、對甲苯磺酸等堿：吡啶、三乙胺、喹啉、等胺類、無水乙酸鈉選用哪種催化劑，要根據(jù)羥基的親核性、位阻的大小及反應條件。（2）溶劑

反應比較平穩(wěn)，可不用溶劑，或用與酸酐對應的羧酸為溶劑若反應激烈，不易控制，可加入惰性溶劑常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等嚴格控制反應體系中的水分1．影響因素（1）催化劑可用酸或堿催化以加速反應1032．應用反應困難位阻大的醇以及酚羥基的?；?．應用反應困難位阻大的醇以及酚羥基的?；?04四、生產實例阿司匹林的生產反應過程四、生產實例阿司匹林的生產105阿司匹林生產操作過程在反應器中，依次加入水楊、醋酐開動攪拌，加濃硫酸打開冷卻水，逐漸加熱到70℃在70－75℃反應半小時取樣測定反應完成后，將反應液傾入冷水中繼續(xù)緩緩攪拌，直至乙酰水楊酸全部析出抽濾，用水洗滌、壓干，即得粗品阿司匹林生產操作過程在反應器中，依次加入水楊、醋酐106反應條件及影響因素

?；磻獓栏駸o水溫度控制醋酐用量反應條件及影響因素酰化反應嚴格無水107阿司匹林的生產工藝流程阿司匹林的生產工藝流程108阿司匹林生產工藝流程框圖阿司匹林生產工藝流程框圖109本次課小結酯化反應酸酸法（草酸二乙酯）酯交換法酸酐法（阿司匹林）本次課小結酯化反應110第五講第五講111酰化技術典型案例分析?；夹g112工作任務圍繞典型藥物的生產過程,解決生產過程中出現(xiàn)的問題。工作任務圍繞典型藥物的生產過程,113學習目標

通過對典型藥物的生產過程的分析，熟悉藥品生產的一般過程。掌握分析、解決問題的思路與方法。熟悉?；夹g在藥物合成中的地位。學習目標通過對典型藥物的生產過程的分析，熟悉藥品生產的一般114案例一阿司匹林的生產1．反應過程案例一阿司匹林的生產1．反應過程1152．工藝流程框圖2．工藝流程框圖116工藝流程圖工藝流程圖117分析1．阿司匹林的生產應用的是哪種?；夹g？反應時能否用其他的酰化劑？為什么？2．阿司匹林制備反應會發(fā)生哪些副反應？產生哪些副產物？3．阿司匹林制備反應可采用什么方法檢測反應終點？4．根據(jù)工藝流程簡要描述阿司匹林的生產過程。分析1．阿司匹林的生產應用的是哪種酰化技術？反應時能否用其他118分析5．比較結晶釜和?；漠愅?．母液循環(huán)有何意義？7．結晶釜上的“接真空”有何作用？8．冷凍鹽水和冷卻水有何區(qū)別？若所需溫度更低，可選哪種冷卻介質？9．通過旋風分離器的產品為何要過篩？10.結晶釜和?；謩e可選擇什么樣的攪拌器？分析5．比較結晶釜和酰化釜的異同。119案例二頭孢氨芐的生產反應過程：案例二頭孢氨芐的生產反應過程：120案例二頭孢氨芐的生產案例二頭孢氨芐的生產121?；磻；n件122操作過程（1）酯化、氧化將丙酮、吡啶、三氯乙醇吸入反應罐，加入青霉素G鉀鹽，攪拌，控制內溫10℃，滴加三氯氧磷，加畢后反應1h，酯化結束。反應液轉入氧化罐，冷卻至內溫0℃，滴加過氧乙酸與雙氧水混合液，反應溫度應不超過20℃，加畢反應2h。加水，繼續(xù)攪拌30min，靜置、過濾、洗滌、干燥，得S-氧化物。收率為80%。配料比青霉素G鉀鹽：三氯乙醇：三氯氧磷：吡啶：過氧乙酸=1.0：1.34：1.9：8.1：2.6（重量比）操作過程（1）酯化、氧化將丙酮、吡啶、三氯乙醇吸入反123操作過程

（2）重排、擴環(huán)、氯化、醚化、水解、成鹽將乙酸丁酯吸入反應罐，加入S-氧化物、磷酸、吡啶，攪拌回流3h，以薄層層析觀察，無明顯S-氧化物點存在即表示反應結束。減壓回收部分乙酸丁酯，再經(jīng)濃縮，得濃縮液。冷卻，析出黃色結晶，過濾、洗滌、干燥，熔點125-127℃的經(jīng)晶即為重排物。將重排物及二氯乙烷加入反應罐，攪拌使全溶，冷至內溫-10℃，加入吡啶及五氯化磷，溫度不超過-2℃。加畢后在-5℃反應2h，再降溫至-15℃，緩緩加入甲醇進行醚化，加畢，在-10℃反應1.5h。然后加水，于室溫水解30min，以1mol/LNaOH中和至PH為6.5-7.0，靜置，分取有機層，濃縮至一定量，加入對甲苯磺酸（PTS），即得淡黃色結晶，冷卻、過濾、洗滌、干燥，得7-ADCA酯PTS鹽。收率為65%-70%（以S-氧化物計）。配料比S-氧化物：乙酸丁酯：磷酸：吡啶=1.0：14.0：0.025：0.0184（重量比）重排物：五氯化磷：甲醇：對甲苯磺酸=1：2.226：57.5：1.345（重量比）操作過程（2）重排、擴環(huán)、氯化、醚化、水解、成鹽將乙酸124操作過程

（3）?；瘜?-ADCA酯PTS鹽加入二氯乙烷中，加入碳酸氫鈉飽和液使7-ADCA酯游離。分取有機層入反應罐，冷至內溫0℃，加入NaHCO3和苯甘氨酰氯鹽酸鹽，于0℃反應1h，15-20℃反應2h，反應過程中使PH為5.5-6.0。反應結束過濾，有機層經(jīng)薄膜濃縮后加入乙醚，析出酰化物，過濾、洗滌、干燥即得頭孢酯?；?。收率為60%。配料比7-ADCA酯PTS鹽：NaHCO3：苯甘氨酰氯鹽酸鹽：乙醚：二氯乙烷=1：1：1：4：9（重量比）操作過程（3）?；瘜?-ADCA酯PTS鹽加入二氯乙125操作過程4）水解將?；?、甲酸加入反應罐使全溶，加入鋅粉溫度不超過50℃，加畢于50℃反應30min。冷至室溫，過濾除去鋅泥，洗滌，合并濾、洗液，濃縮、加水，用氨水調節(jié)PH為3-3.5，加入乙腈即有結晶析出，再用乙醇精制一次，即得頭孢氯芐。操作過程4）水解將?；铩⒓姿峒尤敕磻奘谷?，加入126分析1.從上述生產過程中找出有關?；夹g的操作過程，并說出在?；僮髦械淖⒁馐马?。2.根據(jù)工藝過程畫出生產流程圖和流程框圖。3.從生產操作及工藝的角度分析，制備7－ADCA酯PTS中間體的目的。4.本工藝中第一步酯化（O－?；┯玫孽；瘎┦鞘裁?？酯化的目的有哪些？其中吡啶的作用是什么？分析1.從上述生產過程中找出有關?；夹g的操作過程，并說出在127分析

5.N－酰化中所用?；瘎┦鞘裁矗科涮攸c有哪些？6.指出本工藝中需要改進的地方，提出改進思路。7.實際生產過程中，為何原料配比與理論不一致？8.本生產過程是以青霉素為原料，請以其他物質為原料，設計頭孢氨芐的生產路線，并簡要說明所設計中的注意事項。分析5.N－酰化中所用?；瘎┦鞘裁?？其特點有哪些？128謝謝！謝謝！129第一講第一講130藥物合成技術

－－?；夹g

(4-1)制藥工程教研室蔣翠嵐藥物合成技術

－－酰化技術

(4-1)131概述N-?；人狨；瘎人狨ヵ；瘎└攀?32工作任務

圍繞典型產品的生成過程,完成以羧酸、羧酸酯為?；瘎┥a酰胺類產品.

工作任務133學習目標l掌握羧酸酰化劑、羧酸酯?；瘎┑奶攸c、適用范圍、使用條件及其在N-酰化中的應用；l

掌握根據(jù)不同的被?；?，正確選擇酰化劑、反應條件的方法。l

掌握生產中操作及注意事項學習目標l掌握羧酸酰化劑、羧酸酯?；瘎┑奶攸c、適用范圍、使用134第四章?；夹g第一節(jié)概述一、酰化技術?；磻河袡C物分子中與氧、氮、碳、硫等原子相連的氫被?；〈姆磻ｕ；簭暮醯挠袡C酸、無機酸或磺酸等分子中脫去羥基后所剩余的基團。反應通式式中RCOZ為?；瘎?，Z代表X，OCOR，OH，ORˊ,NHR″等；SH為被?；?，S代表RˊO、R″NH、Ar等。第四章酰化技術135概述二、常用?；瘎┘捌浠钚猿Ｓ悯；瘎呼人?、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化劑的活性規(guī)律：當?；瘎≧COZ）中R基相同時，其酰化能力隨Z—的離去能力增大而增加（即?；瘎┑孽；芰﹄S離去基團的穩(wěn)定性增加而增大）常用酰化試劑的?；芰娙蹴樞蛞话銥椋乎Ｂ?gt;酸酐>羧酸酯>羧酸>酰胺概述二、常用酰化劑及其活性酰氯>酸酐>羧酸酯>羧酸136概述三、?；夹g在化學制藥中的應用永久性?；苽浜心承┕倌軋F的藥物保護性酰化

(在“基團保護”中講）通過?；磻梢孕纬甚ァⅤ０返?，這些基團常常是一些藥物的必要的官能團。

如解熱鎮(zhèn)痛藥貝諾酯、鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶、麻醉藥鹽酸普魯卡因、β－內酰胺類抗生素等。

如在氯霉素生產過程中用乙?；Ｗo胺基等。概述三、酰化技術在化學制藥中的應用137?；磻；n件138第二節(jié)N－酰化制備酰胺類化合物被?；餅榘奉惙磻^程被?；奉惖幕钚耘c其親核性及空間位阻均有關活性規(guī)律伯胺>仲胺位阻小的胺>位阻大的胺脂肪胺>芳香胺第二節(jié)N－酰化制備酰胺類化合物139N－?；Ｓ悯；瘎?/p>

羧酸酰化劑

羧酸酯?；瘎┧狒；瘎Ｂ弱；瘎㎞－酰化常用?；瘎?40一、羧酸酰化劑1.反應過程2.適用對象

活性較強的胺類3.反應條件酸過量脫水催化劑一、羧酸酰化劑1.反應過程141脫水方法高溫熔融脫水?；?/p>

適用于穩(wěn)定銨鹽的脫水例如苯甲酸和苯胺加熱到225℃進行脫水，可制得N-苯甲酰苯胺。反應精餾脫水法

主要用于乙酸與芳胺的N-?；?/p>

例如，將乙酸和苯胺加熱至沸騰，用蒸餾法先蒸出含水乙酸，然后減壓蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。溶劑共沸脫水法主要用于甲酸（沸點100.8℃）與芳胺的N-酰化反應以上方法大多在較高溫度下進行，不適合熱敏性酸或胺

脫水方法高溫熔融脫水?；ㄟm用于穩(wěn)定銨鹽的脫水142催化劑強酸作催化劑

適用于活性較強的胺類的酰化縮合劑作催化劑適用于活性弱的胺類、熱敏性的酸或胺類常用的此類縮合劑有DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二環(huán)己基碳二亞胺）DIC（DiisopropylCarbodiimide,二異丙基碳二亞胺）等。催化劑強酸作催化劑適用于活性較強的胺類的?；?43?；磻；n件144二、羧酸酯?；瘎┓磻^程二、羧酸酯酰化劑反應過程145二、羧酸酯?；瘎?．反應物活性對于羧酸酯（RCOORˊ）電性有吸電子取代基則活性高，易?；?。位阻若?；蠷空間位阻大，則活性小離去基團的穩(wěn)定性離去基團越穩(wěn)定，則活性越高對于胺類

胺的堿性

堿性越強，活性越高空間位阻空間位阻越小，活性越高

但羧酸二酯與二胺類化合物，如果反應后能得到穩(wěn)定的六元環(huán)，則反應易發(fā)生。二、羧酸酯酰化劑1．反應物活性146生成穩(wěn)定的六元環(huán)實例哌拉西林等青霉素藥物中間體乙基-2，3-哌嗪二酮（6）催眠藥苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成

生成穩(wěn)定的六元環(huán)實例哌拉西林等青霉素藥物中間體乙基-2，3-147羧酸酯酰化劑2．催化劑強堿作催化劑

由于酯的活性較弱，因此在反應中常用堿作為催化劑脫掉質子，以增加胺的親核性。常用的堿性催化劑有醇鈉或更強的堿，如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、NaH、Na等反應物胺作催化劑

過量的反應物胺也可起催化作用。催化劑的選擇與反應物的活性有關反應物活性越高，則可選用較弱的堿催化；反之，則需用較強的堿催化。

在此類?；磻羞€可加入BBr3來提高酰化的收率

羧酸酯?；瘎?．催化劑148?；磻；n件149羧酸酯酰化劑3．活性酯

制備活性酯時主要考慮增加酯分子中離去基團的穩(wěn)定性，以促使其離去

羧酸酯?；瘎?．活性酯150羧酸酯酰化劑4.生產實例頭孢噻肟酸的合成過程羧酸酯?；瘎?.生產實例151頭孢噻肟酸的制備操作過程將７—ACA、水、丙酮加入反應體系中降溫加入三乙胺、活性酯，反應檢測終點至終點，加酸，有頭孢噻肟酸沉淀生成過濾，得頭孢噻肟酸粗品頭孢噻肟酸的制備操作過程152頭孢噻肟酸制備流程框圖降溫酯化終點檢測結晶過濾產品（頭孢噻肟酸）7－ACA水丙酮三乙胺活性酯乙酸注：TLC檢測終點頭孢噻肟酸制備流程框圖降溫酯化終點檢測結晶過濾產品（頭孢噻肟153

頭孢噻肟酸制備操作注意事項

水和丙酮的配比三乙胺用量及滴加速度活性酯質量終點檢測有機酸的種類及用量溫度控制

頭孢噻肟酸制備操作注意事項水和丙酮的配比154本次課小結?；夹g概述概念（?；磻?、酰基）?；夹g在藥物合成中的應用N-?；▽嵗⒎磻獥l件、影響因素）羧酸酰化劑羧酸酯?；瘎┍敬握n小結?；夹g概述155第二講第二講156N-?；狒；瘎Ｂ弱；瘎㎞-?；?57工作任務圍繞典型藥品生產過程,以酸酐、酰氯為酰化劑生產酰胺類產品.工作任務圍繞典型藥品生產過程,158學習目標l

掌握酸酐?；瘎ⅤＢ弱；瘎┑奶攸c、適用范圍、使用條件及其在N-?；械膽?；l掌握根據(jù)不同的被?；铮_選擇?；瘎?、反應條件的方法。l

掌握主要產品生產中操作及注意事項學習目標l掌握酸酐?；瘎?、酰氯酰化劑的特點、適用范圍、使用159三、酸酐酰化劑1.反應過程2.反應條件與催化劑酸酐

用量一般略高于理論量的5~10%（不可逆），最常用的酸酐是乙酸酐，通常在20~90℃可順利進行反應（活性高）溶劑不另加溶劑被?；陌泛王；a物熔點不太高時非水惰性有機溶劑被酰化的胺和?；a物熔點較高時水若被?；陌泛王；a物易溶于水（乙?；乃俣缺纫宜狒乃馑俣瓤斓亩啵┤?、酸酐酰化劑1.反應過程160酸酐?；瘎?.應用脂肪族酸酐主要用于較難?；陌奉悾ㄋ狒；芰姡┉h(huán)狀的酸酐為酰化劑時，在低溫下常生成單?；铮邷貏t可得雙?；?，從而制得二酰亞胺類化合物。

酸酐?；瘎?.應用161酸酐?；瘎?.混合酸酐特點

反應活性更強應用范圍更廣位阻大或離去基團離去能力強制備混合酸酐由某些位阻大的羧酸與一些試劑作用制得酰化機理酸酐?；瘎?.混合酸酐162酸酐?；瘎?.生產實例（１）頭孢拉定的生產頭孢拉定是以雙氫苯甘氨酸(DHPC）為原料，成鹽后經(jīng)兩次縮合制成混酐，再與7-ADCA進行?；磻蠼?jīng)水解、中和、結晶和精制等過程制得的。酸酐?；瘎?.生產實例（１）頭孢拉定的生產163?；磻；n件164頭孢拉定制備流程框圖成鹽縮合1縮合2?；猱a品（頭孢拉定）DHPC甲醇鈉甲醇乙酰乙酸甲酯特戊酰氯二氯甲烷7－ADACA注：縮合2所得產物為混酐頭孢拉定制備流程框圖成鹽縮合1縮合2?；猱a品（頭孢拉定）165（２）對硝基―α―乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中間體）的制備反應過程（２）對硝基―α―乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中間體）的制備反應過166生產操作過程向乙?；磻拗屑尤肽敢豪渲?～3℃，加入上步水解物，開動攪拌將結晶打成漿狀，加入乙酸酐攪拌均勻后，先慢后快地加入乙酸鈉溶液于18～20℃反應1h測定反應終點終點到達后，冷卻析晶過濾洗滌先用常水洗滌，再以1%～1.5%的碳酸氫鈉溶液洗結晶液至PH7，甩干稱重交縮合崗位濾液回收乙酸鈉。生產操作過程向乙?；磻拗屑尤肽敢?67

取少量反應液，過濾，往濾液中加入碳酸氫鈉溶液中和至堿性，在40℃左右加熱后放置15min，濾液澄清不顯紅色示終點到達，若濾液顯紅色或混濁，應適當補加乙酸酐和乙酸鈉溶液，繼續(xù)反應。終點測定取少量反應液，過濾，往濾液中加入碳酸氫鈉溶液中168PH值

加料次序乙酸鈉的速度反應條件及影響因素PH值反應條件及影響因素169四、酰氯?；瘎Ｂ刃再|活潑，很容易與胺反應生成酰胺（反應不可逆）反應過程四、酰氯?；瘎?701．反應條件加入堿性試劑以中和生成的氯化氫（防止氯化氫與胺反應成銨鹽）中和生成的氯化氫可采用三種形式使用過量的胺反應加入有機堿（同時起到催化作用）加入無機堿反應采用的溶劑常常根據(jù)所用的?；噭┒?/p>

1．反應條件加入堿性試劑以中和生成的氯化氫中和生成的氯化氫可171對于高級的脂肪酰氯高級脂肪酰氯親水性差，而且容易分解應在無水有機溶劑如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中進行。吡啶既可做溶劑，又可中和氯化氫，還能促進反應，但由于其毒性大，在工業(yè)上應盡量避免使用。對于高級的脂肪酰氯172對于乙酰氯等低級的脂肪酰氯反應速度快反應可以在水中進行水作溶劑，減少酰氯水解的措施在滴加酰氯的同時，不斷滴加氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液或固體碳酸鈉，始終控制反應體系的pH值在7～8左右對于乙酰氯等低級的脂肪酰氯173對于芳酰氯芳酰氯的活性比低級的脂肪酰氯稍差反應溫度需要高一些芳酰氯一般不易水解可以在強堿性水介質中進行反應對于芳酰氯174酰氯酰化劑2.應用活性低的氨基的?；蛔璐蟮陌芬约盁崦粜晕镔|的?；Ｂ弱；瘎?.應用175酰氯?；瘎?.生產實例（頭孢哌酮的制備）反應過程酰氯酰化劑3.生產實例（頭孢哌酮的制備）176頭孢哌酮鈉制備操作過程配制羥基－EPCP的DMA液1，冷卻配制7－ATCA的DMA溶液2向溶液1中加入溶液2反應得頭孢哌酮酸成鹽結晶得頭孢哌酮鈉頭孢哌酮鈉制備操作過程配制羥基－EPCP的DMA液1，冷177頭孢哌酮鈉制備流程框圖降溫酰化成鹽結晶羥基－FPCPDMA7－ATCA的DMA溶液碳酸氫鈉產品（頭孢哌酮鈉）鹽酸頭孢哌酮鈉制備流程框圖降溫?；甥}結晶羥基－FPCPDMA7178生產操作控制方案進料流量控制方案生產操作控制方案進料流量控制方案179生產操作控制方案反應溫度與夾套溫度串接控制方案生產操作控制方案反應溫度與夾套溫度串接控制方案180生產操作控制方案反應溫度與冷卻劑流量串接控制方案生產操作控制方案反應溫度與冷卻劑流量串接控制方案181生產操作控制方案改變冷卻劑控制溫度方案生產操作控制方案改變冷卻劑控制溫度方案182反應釜反應釜183反應釜反應釜184濃縮和脫色濃縮和脫色185三足離心機三足離心機186藥廠藥廠187本次課小結酸酐?；瘎^孢拉定）酰氯?；瘎^孢哌酮）藥品生產流程（阿司匹林)操作控制本次課小結酸酐酰化劑（頭孢拉定）188第三講第三講189C-?；紵N的C-?；钚詠喖谆衔铴?位C-酰化?；磻；n件190工作任務

圍繞典型藥品的生產過程，完成以不同的方法生產芳酰類產品。工作任務191學習目標掌握Friedel-Crafts?；磻幕驹怼⒂绊懸蛩丶捌湓谒幬锖铣芍械膽?；理解Hoesch反應、Gattermann反應、Vilsmeier反應的用途、適用條件及在藥物合成中的應用；掌握活性亞甲基化合物α位C-?；脑怼⑹褂脳l件及在藥物合成中的應用。掌握上述反應在生產中的應用及注意事項學習目標掌握Friedel-Crafts?；磻幕驹怼?92一、芳烴的碳?；?.Friedel-Crafts?；磻ǎ保┗驹鞦riedel-Crafts?；磻谌然X或其他Lewis酸（或質子酸）催化下，酰化劑與芳烴發(fā)生芳環(huán)上的親電取代，生成芳酮的反應.需注意：①反應生成的酮和AlCl3以絡合物的形式存在，AlCl3必須過量。酸酐?；瘎┏Ｓ梅磻锬枖?shù)2倍以上的AlCl3催化；酰氯酰化劑常用反應物摩爾數(shù)1倍以上的AlCl3催化。②反應結束后，產物需經(jīng)稀酸處理溶解鋁鹽，才能得到游離的酮。一、芳烴的碳?；?.Friedel-Crafts酰化反應193Friedel-Crafts?；磻ǎ玻┲饕绊懸蛩?/p>

催化劑被?；锝Y構

溶劑

Friedel-Crafts酰化反應（２）主要影響因素194催化劑常用的催化劑

Lewis酸AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等質子酸液體HF、多聚磷酸、H2SO4、H3BO3等用酰氯、酸酐為?；瘎r多選用Lewis酸催化Lewis酸中以無水AlCl3最為常用，某些易于分解的芳雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯等等的酰化宜選用活性較小的BF3或SnCl4等弱催化劑。催化劑195被?；锝Y構當芳環(huán)上含有給電子基時，反應容易進行?；饕M入給電子基的對位對位被占，才進入鄰位因酰基的立體位阻比較大被?；锝Y構196溶劑

用過量的低沸點芳烴作溶劑（回收）用過量的?；瘎┳魅軇┝硗饧尤脒m當?shù)娜軇?/p>

（反應組分均不是液體時）選擇溶劑時，要注意溶劑對催化劑活性及酰基引入的位置也有影響溶劑1971.Friedel-Crafts?；磻?）?；瘎┘捌鋺盟狒；瘎｛u?；瘎人狨；瘎?.Friedel-Crafts酰化反應（3）?；瘎┘捌鋺?98（3）?；瘎┘捌鋺芒偎狒；瘎┏Ｓ玫乃狒鄶?shù)為二元酸酐，如丁二酸酐、順丁烯二酸酐、鄰苯二甲酸酐及它們的衍生物。如苯與丁二酸酐反應最后可制得奈滿酮

（3）?；瘎┘捌鋺芒偎狒；瘎?99（3）?；瘎┘捌鋺芒邗｛u?；瘎｛u中最常用的是酰氯如萘在催化劑AlCl3作用下，用過量的苯甲酰氯（兼作溶劑）進行?；?，反應式如下：

（3）酰化劑及其應用②酰鹵?；瘎｛u中最常用的是酰氯200（3）?；瘎┘捌鋺芒埕人狨；瘎?/p>

羧酸可以直接作酰化劑制備稠環(huán)化合物當羧酸的烴基中有芳基取代時，可以進行分子內?；梅纪苌铩＿@是制備稠環(huán)化合物的重要方法。反應難易與形成環(huán)的大小有關反應難易順序

六元環(huán)>五元環(huán)>七元環(huán)（3）?；瘎┘捌鋺芒埕人狨；瘎人峥梢灾苯幼黪；瘎?01（4）生產實例醋酐為?；瘎┲苽鋵谆揭彝磻^程（4）生產實例醋酐為酰化劑制備對甲基苯乙酮202操作過程將干燥的甲苯和粉狀無水三氯化鋁加入反應器中攪拌下滴加乙酸酐，溫度升至90℃時，反應放出大量氯化氫氣體。反應至不產生氯化氫氣體，冷至室溫將反應液倒入碎冰和濃鹽酸的混合物中，攪拌至鋁鹽全部溶解為止分出甲苯層，水洗，用10%氫氧化鈉溶液洗滌至堿性，再用水洗。經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾，得對甲基苯乙酮。操作過程將干燥的甲苯和粉狀無水三氯化鋁加入反應器中203反應條件及影響因素溫度

甲苯的Friedel-Crafts乙?；砂l(fā)生在對位，也可發(fā)生在鄰位。由于鄰位的位阻效應，乙?；瘍?yōu)先發(fā)生在對位。如果溫度過高，會增加鄰位乙?；碑a物的生成。催化劑

其作用為增強乙酰基碳原子的正電性，提高其親電能力。Ｌewis酸的催化能力強于質子酸。溶劑Friedel-Crafts?；磻Ｓ萌軇┯卸蚧?、硝基苯、石油醚等。反應條件及影響因素溫度204流程框圖三氯化鋁?；K點檢測減壓蒸餾降溫分相干燥甲苯乙酸酐產品有機相水相無水氯化鎂流程框圖三氯化鋁?；K點檢測減壓蒸餾降溫分相干燥甲苯乙酸酐產2052．Hoesch反應（1）概念

腈類化合物與氯化氫在Lewis酸ZnCl2催化下，與含羥基或烷氧基的芳烴進行反應，可生成相應的酮亞胺，再經(jīng)水解得含羥基或烷氧基的芳香酮——是合成酚或酚醚類芳酮的一個重要方法。（2）反應過程2．Hoesch反應（1）概念206（3）應用間苯二酚、間苯三酚、酚醚以及某些雜環(huán)的?；榛?、鹵苯等活性低的芳環(huán)的酰化催化劑無水氯化鋅，有時也用三氯化鋁、三氯化鐵等。溶劑無水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可反應在低溫下進行（3）應用間苯二酚、間苯三酚、酚醚以及某些雜環(huán)的酰化2073．Gattermann及

Gattermann-Koch反應(了解)(1)Gattermann反應

改用無水Zn(CN)2和HCl來代替氰化氫和氯化氫，可用于烷基苯、酚、酚醚及某些雜環(huán)如吡咯、吲哚等的甲?；?。

(2)Gattermann-Koch反應

用AlCl3和氯化亞酮為催化劑，在芳烴中通入一氧化碳和氯化氫，使芳烴上引入甲?；?．Gattermann及

Gattermann-Koch反2084．Vilsmeier反應概念取代甲酰胺在三氯氧磷作用下，在芳環(huán)上引入甲?；姆磻獞茫河糜诨顫姷姆辑h(huán)及某些多π電子的芳雜環(huán)催化劑

POCl3、COCl2、ZnCl2、SOCl2、Ac2O、(COCl)2等改進的Vilsmeier反應

可制備某些芳酮和雜環(huán)芳酮類。

4．Vilsmeier反應概念209二、活性亞甲基化合物α-位C-?；?.基本原理2.反應條件

催化劑常用強堿（如NaOR、NaH、NaNH2等?；噭┗Ｂ?、酸酐、羧酸、?；溥虻?.應用

制備β-二酮、β-酮酸酯、結構特殊的酮等類化合物二、活性亞甲基化合物α-位C-?；?.基本原理210三、應用實例對氯苯甲酰苯甲酸的制備反應過程三、應用實例對氯苯甲酰苯甲酸的制備211操作過程付—克?；磻蚍磻髦醒杆偌尤肼缺胶蜔o水三氯化鋁，開動攪拌，油浴加熱加完后，繼續(xù)在此溫度下反應2.5小時得透明紅棕色粘稠液體，停止反應，自然冷卻提取與精制酸化堿化酸化結晶操作過程212①反應中有氯化氫氣體逸出，需在球形冷凝器頂端連接氣體吸收裝置②鄰苯二甲酸酐質量對收率影響較大，應采用熔點為130.5~131.5oC的原料。③鄰苯二甲酸酐加入速度應控制，過快反應劇烈，溫度不易控制，大量氯化氫氣體逸出，有沖料危險。④反應應控制在75~80oC之間，過低反應不完全，太高反應物容易分解，影響產品質量和收率。⑤酸化時酸度應控制在pH3以下，否則可能有氫氧化鋁一起析出。注意事項①反應中有氯化氫氣體逸出，需在球形冷凝器頂端連接氣體吸收裝置213第四講第四講214羧酸法酯交換法酸酐法第四節(jié)酯化反應羧酸法第四節(jié)酯化反應215工作任務圍繞典型藥物的生產過程,完成以不同的方法生產生產酯類產品。工作任務圍繞典型藥物的生產過程,216學習目標

l

掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯?；瘎┑奶攸c、適用范圍、使用條件及其在酯化反應中的應用；l

掌握生產中操作及注意事項l

了解新型酰化劑及其在醫(yī)藥科研、生產中的新技術與應用學習目標l掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯?；瘎┑奶攸c、適用217一、羧酸法1．基本原理①提高反應物活性，設法提高平衡常數(shù)；②打破平衡。

一、羧酸法1．基本原理2182．影響因素醇和羧酸結構配料比及操作特點溫度與催化劑2．影響因素醇和羧酸結構219（1）醇和羧酸結構電性因素位阻因素醇：伯醇〉仲醇〉叔醇〉芐醇、烯丙醇〉酚羧酸：脂肪族羧酸〉芳酸脂肪酸：甲酸活性高，側鏈越多，反應越困難芳酸：羧基的鄰位連有給電子基活性降低；羧基的對位有吸電子基時反應活性相對增大

（1）醇和羧酸結構電性因素220（2）配料比及操作特點增大反應物（醇或酸）的配比不斷將反應生成的水或酯從反應系統(tǒng)中除去除去水的方法：①加脫水劑濃硫酸、無水氯化鈣、無水硫酸酮②蒸餾除水直接加熱、導入熱的惰性氣體、減壓蒸餾等。③共沸脫水對溶劑的要求：共沸點應低于100℃；共沸物中含水量盡可能高溶劑和水的溶解度應盡可能小優(yōu)點：產品純度好、收率高，不用回收催化劑.（2）配料比及操作特點增大反應物（醇或酸）的配比221（3）溫度與催化劑①質子酸

無機酸濃硫酸、四氟硼酸、氯化氫氣體、磷酸有機酸苯磺酸、對甲苯磺酸等②強酸型離子交換樹脂反應速度快，反應條件溫和，選擇性好，收率高；產物后處理簡單，無需中和及水洗；樹脂可循環(huán)使用，并可連續(xù)化生產；對設備無腐蝕，廢水排放少等。③脫水劑如DCC（3）溫度與催化劑①質子酸2223．選擇性?；?/p>

兩種方法：一是采用基團保護；二是通過選擇適當?shù)孽；瘎?、催化劑、適宜的反應條件。

3．選擇性?；瘍煞N方法：2234.生產實例草酸二乙酯的制備反應過程4.生產實例草酸二乙酯的制備224操作流程框圖酯化（回流1）收集餾份減壓蒸餾1回流2減壓蒸餾2產品（草酸二乙酯）草酸二乙酯無水乙醇乙醇水無水乙醇水乙醇水乙醇操作流程框圖酯化（回流1）收集餾份減壓蒸餾1回流2減壓蒸餾2225二、酯交換法1．基本原理二、酯交換法1．基本原理2262．影響因素反應物催化劑酸或堿2．影響因素反應物227（1）反應物

①親核性：烷氧基（RˊˊO—）RˊO—②沸點：RˊOH〉RˊˊOH（1）反應物①親核性：烷氧基（RˊˊO—）RˊO—228（2）催化劑

酸催化劑：硫酸、對甲苯磺酸、等質子酸，或Lewis酸堿催化劑：醇鈉或其他的醇鹽，或胺類。取決于醇的性質注意：①無水條件；②其他醇生成的酯類產品不宜在乙醇中進行重結晶，其他酸生成的酯類產品不宜在乙酸中進行重結晶。（2）催化劑酸催化劑：硫酸、對甲苯磺酸、等質子酸，或Lew2293．應用反應條件溫和，適合于熱敏性或反應活性較小的羧酸溶解度較小或結構復雜的醇等化合物3．應用反應條件溫和，適合于230三、酸酐法反應式三、酸酐法反應式2311．影響因素

（1）催化劑

可用酸或堿催化以加速反應酸：硫酸、氯化鋅、三氟化硼、對甲苯磺酸等堿：吡啶、三乙胺、喹啉、等胺類、無水乙酸鈉選用哪種催化劑，要根據(jù)羥基的親核性、位阻的大小及反應條件。（2）溶劑

反應比較平穩(wěn)，可不用溶劑，或用與酸酐對應的羧酸為溶劑若反應激烈，不易控制，可加入惰性溶劑常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等嚴格控制反應體系中的水分1．影響因素（1）催化劑可用酸或堿催化以加速反應2322．應用反應困難位阻大的醇以及酚