藥物生殖和發(fā)育毒性作用-課件

第十四章藥物生殖和發(fā)育毒性作用第十四章1歷史

反應(yīng)停(沙利度胺;酞胺哌啶酮)

1957–61歷史2藥物生殖和發(fā)育毒性作用-課件3藥物生殖和發(fā)育毒性作用-課件4生殖過(guò)程

生殖細(xì)胞的發(fā)生形成交配受精合子形成著床胚胎形成及發(fā)育分娩哺乳生殖毒性學(xué)發(fā)育毒性學(xué)生殖過(guò)程5一、生殖毒性和發(fā)育毒性常用的術(shù)語(yǔ)1、胚胎毒性指藥物對(duì)胚胎的選擇毒性作用。2、胚胎毒物

具有胚胎毒性的物質(zhì)。3、致畸性指胚胎在器官發(fā)育期接觸藥物后，能造成永久性結(jié)構(gòu)或功能畸形。一、生殖毒性和發(fā)育毒性常用的術(shù)語(yǔ)1、胚胎毒性指藥物對(duì)胚胎64、致畸劑

具有致畸性并使出生缺陷發(fā)生率明顯增加的物質(zhì)。5、母體毒性

指對(duì)懷孕動(dòng)物的毒性效應(yīng)。6、致畸指數(shù)

指藥物等對(duì)母體的半數(shù)致死量與最小致畸量之比。4、致畸劑具有致畸性并使出生缺7二、男性生殖毒性學(xué)男性生殖毒性學(xué)

精子的產(chǎn)生精子輸送神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)二、男性生殖毒性學(xué)男性生殖毒性學(xué)8一）精子發(fā)生易感性精子的產(chǎn)生過(guò)程一）精子發(fā)生易感性精子的產(chǎn)生過(guò)程9特定靶位—睪丸內(nèi)環(huán)境

與精子快速生成過(guò)程有關(guān)的細(xì)胞分裂和代謝活性，對(duì)某些類(lèi)型的損傷特別敏感。藥物特別容易損害DNA或影響快速生長(zhǎng)組織需要的細(xì)胞蛋白功能或細(xì)胞呼吸。

DNA損害蛋白質(zhì)損傷

特定靶位—睪丸內(nèi)環(huán)境10二）下丘腦-垂體-性腺軸激素調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸

雄激素黃體生成素（LH）促性腺激素釋放激素（GnRH）二）下丘腦-垂體-性腺軸激素調(diào)節(jié)11三、女性生殖毒理學(xué)女性生殖毒理學(xué)女性生殖系統(tǒng)的功能

三、女性生殖毒理學(xué)女性生殖毒理學(xué)12一）卵細(xì)胞毒性

阻滯原始卵母細(xì)胞，影響進(jìn)一步的成熟和排卵。如抗癌藥--白消安。二）卵巢體細(xì)胞和生殖道毒性卵巢體萎縮—環(huán)氧樹(shù)脂、呋喃妥因輸卵管和子宮萎縮—鎘一）卵細(xì)胞毒性13三）生殖功能激素調(diào)節(jié)和相關(guān)毒性

下丘腦-垂體-性腺軸促性腺激素釋放激素（GnRH）黃體生成素LH促卵泡素FSH雌激素孕激素三）生殖功能激素調(diào)節(jié)和相關(guān)毒性14四、發(fā)育毒理學(xué)發(fā)育毒理學(xué)關(guān)注的是受精后胚胎發(fā)育的整個(gè)過(guò)程。

四、發(fā)育毒理學(xué)發(fā)育毒理學(xué)關(guān)注的是受精后胚胎發(fā)育15發(fā)育的三個(gè)過(guò)程

早胚期后胚期胎兒期發(fā)育的三個(gè)過(guò)程16一）自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失二）胚胎毒性反應(yīng)1、組織形成受阻-沙立度胺

一）自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失172、胎兒乙內(nèi)酰脲綜合癥-苯妥英等

顱面骨異常發(fā)育特征四肢改變生長(zhǎng)學(xué)習(xí)改變藥物生殖和發(fā)育毒性作用-課件183、與致癌相關(guān)的致畸劑-己烯雌酚

生殖系統(tǒng)癌癥4、其它人類(lèi)致畸劑3、與致癌相關(guān)的致畸劑-己烯雌酚19五、毒性試驗(yàn)一）一般生殖毒性試驗(yàn)藥物對(duì)生殖過(guò)程第一階段的影響，主要反映妊娠前及妊娠初期的情況。實(shí)驗(yàn)方法：1、動(dòng)物2、劑量與給藥途徑3、給藥時(shí)間4、對(duì)照組5、觀察與報(bào)告五、毒性試驗(yàn)一）一般生殖毒性試驗(yàn)20二）致畸胎試驗(yàn)

生殖過(guò)程第二階段，確定藥物是否具有胚胎毒性或致畸性。

實(shí)驗(yàn)方法：1、動(dòng)物2、劑量與給藥途徑3、給藥時(shí)間4、對(duì)照組5、觀察與檢查6、報(bào)告7、判定

二）致畸胎試驗(yàn)生殖過(guò)程第二階段，確定藥物21三）圍生期毒性試驗(yàn)

生殖過(guò)程第三階段，反映藥物對(duì)胚胎發(fā)育后期、母代分娩過(guò)程、哺乳期的影響。實(shí)驗(yàn)方法：1、動(dòng)物2、劑量與給藥途徑3、給藥時(shí)間4、對(duì)照組5、觀察與報(bào)告三）圍生期毒性試驗(yàn)生殖過(guò)程第三階段，反映22小結(jié)一、常用術(shù)語(yǔ)1、胚胎毒性2、致畸性3、致畸劑4、母體毒性5、至畸指數(shù)二、男性生殖毒理學(xué)1、精子易感性2、下丘腦-垂體-性腺軸激素調(diào)節(jié)三、女性生殖毒理學(xué)

1、卵細(xì)胞毒性2、卵巢體細(xì)胞和生殖毒性3、生殖功能激素調(diào)節(jié)和相關(guān)毒性四、發(fā)育毒理學(xué)1、自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失2、胚胎毒性反應(yīng)五、毒性試驗(yàn)1、一般生殖毒性試驗(yàn)2、致畸胎試驗(yàn)3、圍生期毒性試驗(yàn)小結(jié)一、常用術(shù)語(yǔ)1、卵細(xì)胞毒性23第十五章

藥物遺傳毒性作用第十五章24遺傳毒理學(xué)特殊毒性試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn)分為三給階段

1、第一階段：六個(gè)試驗(yàn)微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)致突變哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn)一般生殖毒性試驗(yàn)生殖毒性動(dòng)物致畸胎試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)

遺傳毒理學(xué)252、第二階段：八個(gè)試驗(yàn)

基因突變?cè)囼?yàn)-2個(gè)試驗(yàn)致突變性染色體畸變?cè)囼?yàn)-2個(gè)試驗(yàn)DNA修復(fù)試驗(yàn)-2個(gè)試驗(yàn)動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)短期致癌試驗(yàn)哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)3、第三階段：動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)2、第二階段：八個(gè)試驗(yàn)26一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結(jié)果遺傳與變異突變一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結(jié)果遺傳與變異27二、遺傳功能和遺傳變化評(píng)價(jià)染色體畸變微小損害二、遺傳功能和遺傳變化評(píng)價(jià)染色體畸變28三、致突變?cè)囼?yàn)方法

目前基因突變檢測(cè)方法已達(dá)100余種，按其遺傳終點(diǎn)反應(yīng)可分為三大類(lèi)。基因突變

檢測(cè)方法染色體畸變DNA損傷及修復(fù)

我國(guó)對(duì)致突變?cè)囼?yàn)的要求三、致突變?cè)囼?yàn)方法目前基因突變檢測(cè)方法已29一）鼠傷寒沙門(mén)氏菌營(yíng)養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變?cè)囼?yàn)Ames試驗(yàn)原理Ames試驗(yàn)方法

1、菌株2、濃度的確定3、代謝活化4、對(duì)照5、方法6、結(jié)果判定一）鼠傷寒沙門(mén)氏菌營(yíng)養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變?cè)囼?yàn)Ames試驗(yàn)原理30二）哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)

試驗(yàn)方法

1、細(xì)胞2、濃度設(shè)置3、代謝活化4、藥物作用時(shí)間5、標(biāo)本制作時(shí)間6、對(duì)照7、鏡檢8、判定二）哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)試驗(yàn)方法31三）嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn)試驗(yàn)方法1、動(dòng)物2、給藥途徑及方法3、骨髓采樣時(shí)間4、劑量與劑量組5、對(duì)照組6、標(biāo)本制作7、鏡檢8、判定三）嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn)試驗(yàn)方法32小結(jié)一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結(jié)果遺傳與突變二、遺傳功能和遺傳變化評(píng)價(jià)三、致突變?cè)囼?yàn)方法1、鼠傷寒沙門(mén)氏菌營(yíng)養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變?cè)囼?yàn)2、哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)3、嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn)小結(jié)一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結(jié)果2、哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染33第十四章藥物生殖和發(fā)育毒性作用第十四章34歷史

反應(yīng)停(沙利度胺;酞胺哌啶酮)

1957–61歷史35藥物生殖和發(fā)育毒性作用-課件36藥物生殖和發(fā)育毒性作用-課件37生殖過(guò)程

生殖細(xì)胞的發(fā)生形成交配受精合子形成著床胚胎形成及發(fā)育分娩哺乳生殖毒性學(xué)發(fā)育毒性學(xué)生殖過(guò)程38一、生殖毒性和發(fā)育毒性常用的術(shù)語(yǔ)1、胚胎毒性指藥物對(duì)胚胎的選擇毒性作用。2、胚胎毒物

具有胚胎毒性的物質(zhì)。3、致畸性指胚胎在器官發(fā)育期接觸藥物后，能造成永久性結(jié)構(gòu)或功能畸形。一、生殖毒性和發(fā)育毒性常用的術(shù)語(yǔ)1、胚胎毒性指藥物對(duì)胚胎394、致畸劑

具有致畸性并使出生缺陷發(fā)生率明顯增加的物質(zhì)。5、母體毒性

指對(duì)懷孕動(dòng)物的毒性效應(yīng)。6、致畸指數(shù)

指藥物等對(duì)母體的半數(shù)致死量與最小致畸量之比。4、致畸劑具有致畸性并使出生缺40二、男性生殖毒性學(xué)男性生殖毒性學(xué)

精子的產(chǎn)生精子輸送神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)二、男性生殖毒性學(xué)男性生殖毒性學(xué)41一）精子發(fā)生易感性精子的產(chǎn)生過(guò)程一）精子發(fā)生易感性精子的產(chǎn)生過(guò)程42特定靶位—睪丸內(nèi)環(huán)境

與精子快速生成過(guò)程有關(guān)的細(xì)胞分裂和代謝活性，對(duì)某些類(lèi)型的損傷特別敏感。藥物特別容易損害DNA或影響快速生長(zhǎng)組織需要的細(xì)胞蛋白功能或細(xì)胞呼吸。

DNA損害蛋白質(zhì)損傷

特定靶位—睪丸內(nèi)環(huán)境43二）下丘腦-垂體-性腺軸激素調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸

雄激素黃體生成素（LH）促性腺激素釋放激素（GnRH）二）下丘腦-垂體-性腺軸激素調(diào)節(jié)44三、女性生殖毒理學(xué)女性生殖毒理學(xué)女性生殖系統(tǒng)的功能

三、女性生殖毒理學(xué)女性生殖毒理學(xué)45一）卵細(xì)胞毒性

阻滯原始卵母細(xì)胞，影響進(jìn)一步的成熟和排卵。如抗癌藥--白消安。二）卵巢體細(xì)胞和生殖道毒性卵巢體萎縮—環(huán)氧樹(shù)脂、呋喃妥因輸卵管和子宮萎縮—鎘一）卵細(xì)胞毒性46三）生殖功能激素調(diào)節(jié)和相關(guān)毒性

下丘腦-垂體-性腺軸促性腺激素釋放激素（GnRH）黃體生成素LH促卵泡素FSH雌激素孕激素三）生殖功能激素調(diào)節(jié)和相關(guān)毒性47四、發(fā)育毒理學(xué)發(fā)育毒理學(xué)關(guān)注的是受精后胚胎發(fā)育的整個(gè)過(guò)程。

四、發(fā)育毒理學(xué)發(fā)育毒理學(xué)關(guān)注的是受精后胚胎發(fā)育48發(fā)育的三個(gè)過(guò)程

早胚期后胚期胎兒期發(fā)育的三個(gè)過(guò)程49一）自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失二）胚胎毒性反應(yīng)1、組織形成受阻-沙立度胺

一）自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失502、胎兒乙內(nèi)酰脲綜合癥-苯妥英等

顱面骨異常發(fā)育特征四肢改變生長(zhǎng)學(xué)習(xí)改變藥物生殖和發(fā)育毒性作用-課件513、與致癌相關(guān)的致畸劑-己烯雌酚

生殖系統(tǒng)癌癥4、其它人類(lèi)致畸劑3、與致癌相關(guān)的致畸劑-己烯雌酚52五、毒性試驗(yàn)一）一般生殖毒性試驗(yàn)藥物對(duì)生殖過(guò)程第一階段的影響，主要反映妊娠前及妊娠初期的情況。實(shí)驗(yàn)方法：1、動(dòng)物2、劑量與給藥途徑3、給藥時(shí)間4、對(duì)照組5、觀察與報(bào)告五、毒性試驗(yàn)一）一般生殖毒性試驗(yàn)53二）致畸胎試驗(yàn)

生殖過(guò)程第二階段，確定藥物是否具有胚胎毒性或致畸性。

實(shí)驗(yàn)方法：1、動(dòng)物2、劑量與給藥途徑3、給藥時(shí)間4、對(duì)照組5、觀察與檢查6、報(bào)告7、判定

二）致畸胎試驗(yàn)生殖過(guò)程第二階段，確定藥物54三）圍生期毒性試驗(yàn)

生殖過(guò)程第三階段，反映藥物對(duì)胚胎發(fā)育后期、母代分娩過(guò)程、哺乳期的影響。實(shí)驗(yàn)方法：1、動(dòng)物2、劑量與給藥途徑3、給藥時(shí)間4、對(duì)照組5、觀察與報(bào)告三）圍生期毒性試驗(yàn)生殖過(guò)程第三階段，反映55小結(jié)一、常用術(shù)語(yǔ)1、胚胎毒性2、致畸性3、致畸劑4、母體毒性5、至畸指數(shù)二、男性生殖毒理學(xué)1、精子易感性2、下丘腦-垂體-性腺軸激素調(diào)節(jié)三、女性生殖毒理學(xué)

1、卵細(xì)胞毒性2、卵巢體細(xì)胞和生殖毒性3、生殖功能激素調(diào)節(jié)和相關(guān)毒性四、發(fā)育毒理學(xué)1、自發(fā)流產(chǎn)和胚胎丟失2、胚胎毒性反應(yīng)五、毒性試驗(yàn)1、一般生殖毒性試驗(yàn)2、致畸胎試驗(yàn)3、圍生期毒性試驗(yàn)小結(jié)一、常用術(shù)語(yǔ)1、卵細(xì)胞毒性56第十五章

藥物遺傳毒性作用第十五章57遺傳毒理學(xué)特殊毒性試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn)分為三給階段

1、第一階段：六個(gè)試驗(yàn)微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)致突變哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn)一般生殖毒性試驗(yàn)生殖毒性動(dòng)物致畸胎試驗(yàn)圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)

遺傳毒理學(xué)582、第二階段：八個(gè)試驗(yàn)

基因突變?cè)囼?yàn)-2個(gè)試驗(yàn)致突變性染色體畸變?cè)囼?yàn)-2個(gè)試驗(yàn)DNA修復(fù)試驗(yàn)-2個(gè)試驗(yàn)動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)短期致癌試驗(yàn)哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)3、第三階段：動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)2、第二階段：八個(gè)試驗(yàn)59一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結(jié)果遺傳與變異突變一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結(jié)果遺傳與變異60二、遺傳功能和遺傳變化評(píng)價(jià)染色體畸變微小損害二、遺傳功能和遺傳變化評(píng)價(jià)染色體畸變61三、致突變?cè)囼?yàn)方法