鎮(zhèn)靜催眠藥展示系統(tǒng)首北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部課程

第13章鎮(zhèn)靜催眠藥

SEDATIVE-HYPNOTICSDRUGS

1失眠(insomnia)

失眠分類

(1)按病程的長短分:①暫時性失眠②短期失眠③慢性失眠

(2)按病因分:

原發(fā)性失眠癥繼發(fā)性失眠癥§1Introduction2Whatisinsomnia?Insomnia,inabilitytofallorremainasleepStruggletofallasleepatnight(initialinsomnia),

Wakeinthemiddleofthenightandstruggletofallasleepagain(middleinsomnia).

Wakeintheearlyhoursofthemorning,longbeforetheyneedtogetup(terminalinsomnia).3失眠的病因1環(huán)境因素

2生活習(xí)慣因素

3軀體因素

4精神心理因素

5精神疾病

6藥物原因

7年齡因素

8與睡眠相關(guān)疾病

4Anxietyisthesenseofthreatthatdangerandbadeventsiscoming.Anxietycanbethoughtofasconsistingofanxiousthinkingplusnervoustension.Mr.Anxiety

5CausesofAnxiety1)Medical:RespiratoryEndocrineCardiovascularMetabolicNeurologic6CausesofAnxiety2).Drug-Induced:StimulantsAmphetamines,cocaine,caffeine.SympathomimeticsEphedrine,epinephrineAnticholinergics\Antihistaminergicsbenztropine,meperidineDopaminergicsAmantadine,L-Dopa7焦慮癥狀，除煩躁不安、緊張焦慮、恐懼失眠等精神異常外，還出現(xiàn)植物神經(jīng)功能紊亂，心悸、多汗，呼吸急促、尿頻尿急等

焦慮障礙廣泛性焦慮障礙（GAD）社交焦慮障礙（SP）驚恐障礙（PD）強迫障礙（OCD）創(chuàng)傷應(yīng)激障礙（PTSD）8Sedative:緩解煩躁不安→安靜劑量

入睡困難/容易↑覺醒次數(shù)/減少睡眠時間短/延長

Hypnotics:改善睡眠障礙→促進與維持近似生理睡眠小劑量↑劑量9

NormalRelieffromAnxiety__________________________

SEDATION(Drowsiness/decreasereactiontime)

HYPNOSIS

Confusion,Delirium,Ataxia

SurgicalAnesthesia

Depressionofrespiratoryandvasomotorcenter inthebrainstem COMA

DEATH10RespiratoryDepressionComa/AnesthesiaAtaxiaSedationAnxiolyticAnticonvulsantDOSERESPONSEBARBSBDZsETOH11快動眼時時相(rapideyemovementsleep,REM)特點：眼球活動動頻繁，，骨骼肌肌極度松松弛，多多夢，呼呼吸、心心跳快，，血壓升升高Physiologicalsleep&pharmacologicalsleep特點：在后期階階段為深深睡眠（（慢波睡睡眠slowwavesleep），大腦腦皮層高高度抑制制，易出現(xiàn)驚驚夢、遺遺尿、夜夜間驚恐恐和夜游游癥非快動眼眼時相(nonrapideyemovementsleep,NREM)12Therearefourrecognizedstagesofsleep,fromthefirstand"lightest"stagetothedeepestfourthstage.TheEEGgetsprogressivelymoresynchronouswitheachdeeperstage.Everytimeyoureturntostage1,youenterREMsleep-aperiodofsleepcharacterizedbyrapideyemovements.REMsleepisalsocalledparadoxicalsleep,becausethebodyappearstobemoredeeplyasleepthaninanyotherstage,buttheEEGlooksverymuchlikethewakingbrain.Thedesynchronousactivityofthebrainmaybeduetodreaming,whichalsooccursduringREMsleep.131415PharmacologicalsleepREM縮短/SWS縮短*NREM/REM交替數(shù)增增多，總總睡眠時時延長*長期用藥藥停藥后后出現(xiàn)“反跳””現(xiàn)象，REM頻率增加加，時間間延長，，患者主主訴多夢夢、惡夢夢，病人人不愿停停藥，出出現(xiàn)濫用用(abuse)，產(chǎn)生依依賴和成成癮PhysiologicalsleepNREM：夜驚、夜夜游癥在在SWSREM：：夢境,多夢、惡惡夢.與反跳現(xiàn)現(xiàn)象有關(guān)關(guān)16§2苯并二氮氮類類Benzodiazepines,BZs17苯二氮類類常用藥物物長效類：地西泮泮（Diazepam，安定Valium））t1/2：30~60h中效類：氯氮（（t1/2：5~15h）短效類：三唑侖侖（t1/2：2~4h））18地西泮奧沙西泮泮*氟西泮三唑侖氯氮唑去甲地西西泮*地莫西泮泮*去甲氯氮氮唑*羥乙基地地西泮去烷基氟氟西泮α-羥代謝物物結(jié)合物腎排泄BZs生物轉(zhuǎn)化化過程*為活活性代謝謝物19PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE1.抗焦慮、、鎮(zhèn)靜、、暫時記記憶缺失失：焦慮模型型對邊緣系系統(tǒng)選擇擇性高焦慮狀態(tài)態(tài)、焦慮慮癥、麻麻醉前給給藥心臟電擊擊復(fù)律和和內(nèi)窺鏡鏡檢查前前給藥2.催眠:失眠癥、、小兒夜夜驚、夜夜游癥↓入睡潛潛伏期,↓夜間間覺醒次次數(shù)，↑↑睡眠眠時間,醒后后自覺恢恢復(fù)精力力;延長長NREM的2期、、↓或縮縮短NREM4相地西泮20大鼠獎懲懲沖突實實驗（焦焦慮模型型）大白鼠、、燈光、、竹桿、、食物、、電柵板板?條件反反射：閃光→踩踩桿→→食物物（獎賞））?破壞壞條件反反射：閃光→踩踩桿→→電擊擊足部（懲罰））閃光→→→→（焦慮））?小劑量地地西泮：閃光→→踩桿桿→電擊→仍吃食→抗焦慮21CHARACTERSCOMPAREDWITHBARBITURATES①治療指數(shù)數(shù)高②增增加劑量量亦不易易引起麻麻醉作用用③反反跳現(xiàn)象象輕;夜夜驚、夜夜游癥少少④無無肝藥酶酶誘導(dǎo)作作用⑤依依賴性輕輕是常用的的鎮(zhèn)靜催催眠藥223.抗抗驚厥：各種驚驚厥，破破傷風(fēng)、、子癇、、小兒高高熱驚厥厥、藥物物中毒驚驚厥等。。地西泮、、三唑侖侖最強4.抗抗癲癇癇：iv治療癲癇持續(xù)續(xù)狀態(tài)，首選！！因再再分布，，維持時時間短（（30-40分鐘），，提倡iv后立即口口服地西泮、、硝西泮泮、氯硝硝西泮等PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE235.肌肌肉松弛弛：中樞性性。腦血血管意外外、脊髓髓損傷等等中樞性性肌強直直以及腰腰肌勞損損所致肌肌肉痙攣攣,小手術(shù)、、胃鏡、、膀胱鏡鏡和麻醉醉前肌松松地西泮6.其他作用用1）與其他他中樞抑抑制藥有有協(xié)同作作用；有有麻醉增增強作用用。用于于麻醉前前給藥2）抑制夜夜間胃酸酸分泌（（可降低低50%)24Sitesofaction大腦邊緣緣系，抑抑制邊緣緣系統(tǒng)反反復(fù)激活活網(wǎng)狀結(jié)結(jié)構(gòu)，對對網(wǎng)狀結(jié)結(jié)構(gòu)上行行激活系系統(tǒng)影響響小，對對由于焦焦慮引起起失眠效效好25MechanismsofeffectsBDZ與BDZ-R結(jié)合后，，易化GABA與GABA-R的結(jié)合，，Cl-離子通道道開放，，Cl-內(nèi)流，突突觸后膜膜超極化化，增加加GABA突觸后抑抑制效應(yīng)應(yīng)。BDZ增加Cl-通道開放放頻度但但不影響響平均開開放時間間BDZ-R，GABAA-R和Cl-通道相結(jié)結(jié)合，在在神經(jīng)細細胞膜上上形成GABAAR-Cl-通道復(fù)合合物（（又稱稱超分子子Supermolecular功能單位位）BDZ的作用是是通過超超分子功功能單位位發(fā)出的的26GABAergicSYNAPSEGABAglutamateglucoseCl-GAD27GABA-AReceptorOligomeric(abdgepr)glycoprotein.MajorplayerinInhibitorySynapses.ItisaCl-Channel.BindingofGABAcausesthechanneltoopenandCl-toflowintothecellwiththeresultantmembranehyperpolarization.GABAAGONISTSBDZsdBARBse28UNWANTEDEFFECTS1.副反應(yīng)：：頭昏、、嗜睡、、乏力.偶有核黃黃疸，粒粒細胞降降低，唾唾液、氣氣管分泌泌增加2.長期期大劑量量：耐受受性、依依賴性3.有致畸（（兔唇））報道.孕婦、哺哺乳婦忌忌用4.急性中毒毒：昏迷迷、呼吸吸抑制解毒藥：：氟馬西尼尼29中效——硝西泮泮（nitrazepam）：特點：：口服吸吸收好好，30分起效效，維維持睡睡眠6～8小時；；醒后后無明明顯后后遺效效應(yīng);兼抗癲癲癇作作用短效——艾司唑唑侖（（estazolam，舒樂安安定)特點：：吸收快快，口口服后后20～60分鐘入入睡，，維持持5～8小時;副作用用??；；兼抗抗癲癇癇、抗抗驚厥厥作用用長效——氟西泮泮（flurazepam）特點：：與地西西泮相相似，，鎮(zhèn)靜靜催眠眠作用用較強強。代代謝物物有活活性，，作用用持久久同類藥藥物30§3巴比比妥妥類類BARBITURATES苯巴比比妥異戊巴巴比妥妥司可巴巴比妥妥硫噴妥妥31巴比妥妥類藥藥物的的構(gòu)效效關(guān)系系圖32表15-233?中樞抑抑制作作用；；選擇擇性低低?鎮(zhèn)靜靜催眠眠、抗抗驚厥厥、抗抗癲癇癇、麻麻醉、、抑制制呼吸吸和循循環(huán)、、昏迷迷、死死亡?GABA能N功能，，延長長Cl-通道開開放時時間；；擬GABA作用PHARMACOLOGYEFFECTSANDC