新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的規(guī)范化設計講義-課件

新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗規(guī)范化設計的要素新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗規(guī)范化設計的要素定義：臨床研究是指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示藥品的作用、藥物不良反應及/或其吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定藥品的療效及安全性。分期：藥物研發(fā)是一個邏輯性強、試驗步驟明確的過程，早期小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強的后續(xù)研究。臨床藥物研發(fā)常被分為4個周期，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗，各期臨床試驗的目的和設計是不相同的。新藥臨床試驗的基本概念定義：臨床研究是指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗目的和特點(1)新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的主要目的Ⅱ期臨床試驗

為探索試驗藥物是否安全有效，與對照組比較有多大治療價值，確定試驗藥物的目標適應癥。找出最佳的治療方案，包括治療劑量、給藥途徑與方法、每日給藥次數等。Ⅲ期臨床試驗為治療作用的確證階段，目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據。新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗目的和特點(1)新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的主新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗目的和特點(2)新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的特點Ⅱ期臨床試驗

探索并初步評價治療作用和目標適應癥；以劑量遞增設計評價藥物劑量-效應關系，確定藥物對目標適應癥的劑量與效應關系及給藥方案。研究對象是選擇標準范圍相對較窄的患者群。Ⅲ期臨床試驗

在Ⅱ期臨床試驗基礎上驗證療效的試驗，其適應癥相對固定，治療方案相對確定；需要更廣泛的足夠的病例，對于預計長期服用的藥物，藥物的長期暴露試驗通常在Ⅲ期進行。新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗目的和特點(2)新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的特需做Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗新藥的類別化學藥品注冊分類1和2的新藥中藥、天然藥物注冊分類1-7的新中藥和天然藥物生物制品注冊分類1-12的新生物制品其它注冊分類的新藥需要進行的隨機對照臨床試驗參照Ⅱ期臨床試驗的要求實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的目的和特點(３)需做Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗新藥的類別新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的目的和特實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的必備條件(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗批準件符合規(guī)范的藥檢報告內容齊備的研究者手冊具有資格的藥物臨床研究機構合格的研究人員規(guī)范化設計的新藥臨床試驗方案制定可操作的SOP實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的必備條件(1)獲得SFDA審批的新實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的必備條件(2)研究者對試驗藥物的研究背景的了解試驗藥物的藥效指標與臨床適應癥臨床適應癥藥代特性毒性指標與安全劑量臨床應用情況與文獻資料國內外有無該試驗藥物或同類藥物的臨床應用文獻資料。實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的必備條件(2)研究者對試驗藥物的研研究者對SFDA批準件的審批結論的理解研究者應仔細閱讀SFDA新藥臨床試驗批準件的審批結論注意新藥臨床試驗批準的日期實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的必備條件(3)研究者對SFDA批準件的審批結論的理解實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的必備條件(4)符合規(guī)范藥檢報告的要求必須遵循《藥品注冊管理辦法》規(guī)定實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的必備條件(4)符合規(guī)范藥檢報告的要新藥臨床試驗實施過程規(guī)范化的要素(1)新藥臨床試驗實施過程為：臨床試驗方案的設計組織和實施監(jiān)查和稽查記錄、分析、總結和報告新藥臨床試驗實施過程規(guī)范化的要素(1)新藥臨床試驗實施過程為新藥臨床試驗實施過程規(guī)范化的要素(2)臨床試驗前的充分準備重視臨床試驗啟動會的召開臨床試驗監(jiān)查的重要性臨床試驗中期會的意義臨床試驗的歸納總結的要求新藥臨床試驗實施過程規(guī)范化的要素(2)臨床試驗前的充分準備新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點(1).

醫(yī)學專業(yè)設計的技術規(guī)范(2).

科學性和重現性的準則(3).

統(tǒng)計處理的基本要求(4).

倫理原則(5).

試驗的質量控制和管理新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點(1).醫(yī)學專業(yè)設計的技術新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點(1)醫(yī)學專業(yè)設計的技術規(guī)范(1)

診斷標準、療效評定標準的建立(2)制定入選、排除等標準的基本點(3)給藥方案的確立(4)試驗設計的影響因素新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點(1)醫(yī)學專業(yè)設計的技術規(guī)范a.診斷標準和療效評定標準確立原則b.臨床癥狀、體征的量化c.制定療效的主要評定指標臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

診斷標準、療效評定標準的建立a.診斷標準和療效評定標準確立原則臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)診斷標準和療效評定標準確立原則盡量采用國際、國內普遍推行的診斷和療效評定標準選擇權威性機構頒布、全國性專業(yè)學會和權威性著作標準注意標準的公認、先進、可行，并注明來源臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

診斷標準、療效評定標準的建立a診斷標準和療效評定標準確立原則臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(臨床癥狀、體征的量化

1新藥臨床試驗往往需要對臨床癥狀體征的輕重程度進行量化與分級，使得每位研究者對不同患者的病癥的輕重程度和療效評價的判定標準化和規(guī)范化。盡量采用國際、國內普遍推行的量化與分級指標。如WHO發(fā)布的抗癌藥物常見毒副反應分級標準等。臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

診斷標準、療效評定標準的建立b臨床癥狀、體征的量化1臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

臨床癥狀、體征的量化2應選擇是對疾病診斷或療效評定有意義的指標來進行量化與分級主觀指標量化記分量化指標采集的規(guī)范化臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

診斷標準、療效評定標準的建立b臨床癥狀、體征的量化2臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

制定療效的主要評定指標主要效應指標反應試驗藥物的作用靶點和治療特點，療效評定應著重主要效應指標的變化需針對試驗主要目標制定，且需定義清楚

評估測量方法需適當，不可造成評估偏差使用替代性指標(surrogateendpoint)的適當性使用問卷量表(questionnaire)，需經過確效認定(validation)臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

診斷標準、療效評定標準的建立c制定療效的主要評定指標臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(2)

制定入選/排除等標準的基本點入選標準臨床公認的疾病適應癥的診斷標準在病型、病情以及年齡、性別等方面具備適應癥的特征特殊診斷標準——特殊疾病應予以說明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標準具有特異性及合理性疾?。夯加性囼炈幬镞m應征以外的疾病對試驗藥物易產生毒性反應的人群剔除標準剔除病人的預定理由臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(2)

制定入選/排除等標給藥方案劑量與療程的選擇合并用藥的規(guī)定臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(3)

給藥方案的確立給藥方案臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(3)

給藥方案的確立診斷標準、療效評定標準的選擇偏倚（selectionbias）療效的主要評定指標測量偏倚（measurementbias）臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(4)

試驗設計的影響因素診斷標準、療效評定標準的選擇偏倚（selectionbia新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點（2）臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則

GCP對藥物臨床試驗在組織形式、研究模式、試驗目的、方法和評價尺度等作出了明確的規(guī)定，在科學性、規(guī)范性以及試驗結論的可靠性等方面也提出了更高的要求。臨床試驗研究的對照、隨機、盲法是避免試驗偏倚的重要設計技巧，是新藥臨床試驗科學性的重要保證。新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點（2）臨床試驗方案設計的科學臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則

(1)實行隨機分組

(2)合理設置對照

(3)重視盲法設計

(4)探索性臨床試驗

臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則

臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（1）

實行隨機分組aRandomization（隨機分組）

Tendstoproducetreatmentgroupsinwhichthedistributionsofprognosticfactorsaresimilar隨機化過程是臨床試驗的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗組和對照組的均衡性。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（1）

實行隨機分組a臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（1）

實行隨機分組b隨機分組方法單純隨機（擲幣法、隨機數字表法）區(qū)組隨機（區(qū)組隨機表）分層分段均衡隨機臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（1）

實行隨機分組b臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（1）

實行隨機分組c隨機分組應考慮的因素

為了使隨機化過程具有科學性和可監(jiān)督性，隨機化過程一般由專用軟件程序來完成。

若試驗包括不同的時段如篩選期、導入期、及治療期等，隨機分派時間點是否適當將為重要的考量多中心臨床試驗，隨機碼的產生宜由中央執(zhí)行單位統(tǒng)一產生臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（1）

實行隨機分組c臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照a對照的目的與意義目的：比較新藥與對照治療結果的差別有無統(tǒng)計學意義。

意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機體內環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照a臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照b對照組的類型安慰劑對照空白對照劑量對照陽性藥物對照可以是一個對照組也可以是多個對照組。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照b臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照c不同對照的選擇安慰劑對照空白對照劑量對照陽性藥物對照臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照c臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照d對照方式平行對照（paralleldesign)

每位受試者只接受一種處理，試驗周期短，但所需病例較多，可同時進行多種藥物。交叉對照（crossoverdesign)

每位受試者必須在兩個或多個試驗階段接受兩種或多種處理，試驗周期長，但可減少病例數，必須注意洗脫期遺留的延滯效應。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照d符合入選、排除條件隨機分配試驗組對照組平行設計

(paralleldesign)符合入選、隨機分配試驗組對照組平行設計(parallel符合入選排除標準隨機分配治療A治療B藥物清洗期治療B治療A第一組第二組第一組第二組第一段時間第二段時間2×2交叉設計

(crossoverdesign)

符合入選隨機治療A治療B藥物治療B治療A第一組第二組第一組第臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計a盲法意義

從試驗設計的角度來看,干擾作出正確評價的最大敵人是偏倚，它可能來自于研究者、受試者對研究藥物的信賴程度或其它因素，當臨床試驗中受試者,研究者,參與療效和安全性評價的醫(yī)務人員,監(jiān)查員,數據管理人員都不了解每個受試者接受的治療，則可最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或對病人的評價以及解釋結果時出現的偏倚。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計a臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計b雙盲試驗最符合科學評估原則雙盲的目的是為了確保主觀評價及決定不會因了解治療分配而受到影響。雙盲臨床試驗的盲法應自始至終地貫串于整個試驗之中,從病人入組,研究者對病人的觀察治療,登錄病例報告表,研究人員對病人療效和安全性的評價,監(jiān)查員的檢查,數據的錄入計算機和管理,直至統(tǒng)計分析都需保持盲態(tài)。在統(tǒng)計分析結束后才能在監(jiān)視下揭盲。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計b臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計c盲法類型單盲法試驗SingleBlindTrialTechnique雙盲法試驗DoubleBlindTrialTechnique雙盲、雙模擬技巧Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計c雙盲法和雙盲雙模擬技巧示意圖雙盲法雙盲雙模擬技巧A藥B藥A藥試驗藥1B藥對照藥

2A藥安慰劑3B藥安慰劑4服A藥組：(A試驗藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗藥，A安慰劑2＋3)雙盲法和雙盲雙模擬技巧示意圖雙盲法雙盲雙模擬技巧A藥B藥A藥臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計d盲法實施盲底產生應急信件準備盲底保存揭盲規(guī)定臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計d臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計e盲底產生用隨機化方法寫出的受試者所接受處理（試驗組或對照組）的隨機安排，稱為處理編碼（treatmentcode)，藥品按處理編碼進行分配包裝以后，處理編碼又稱為盲底。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計e臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）重視盲法設計f盲底產生處理編碼的產生采用分層分段隨機法，使用統(tǒng)計軟件包在計算機上產生，而且必須有重新產生的能力，即重現性。一般情況下，處理編碼是按受試者入組順序排列的編號（入組號），分配至各個中心由小到大依次使用各個藥物編號。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）重視盲法設計f臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計g盲底產生RANDPATIENTTREATRANDPATIENTTREAT51placebo7233placebo32treatment5234placebo43treatment8235placebo14treatment3236treatment75placebo4237treatment66placebo1238treatment27treatment6239placebo88placebo2240treatment

臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計g臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計h應急信件準備每個受試者準備一個應急信件，供緊急揭盲用。應急信件隨試驗藥物一起發(fā)往各試驗中心，非必要時切勿拆閱，試驗結束時隨CRF表一起收回。應急信件一經打開，就不可以恢復而造成緊急揭盲，該受試者視為脫落病例（dropout)。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計h應

雙盲臨床研究緊急信件注意：本應急信件非緊急情況時，請勿拆閱，并妥善保存至臨床試驗結束。只要符合下列條件時，由研究者決定是否拆閱：①受試者發(fā)生嚴重不良事件②受試者需要緊急搶救。如果拆閱，需在信件上注明拆閱者、拆閱日期和拆閱原因。申辦單位：XXXXXX藥廠批件號：XXXXXX研究藥物：XXXX藥物藥物編號：XXX*********************************************************************************************************************************************************************************************************雙盲臨床研究緊急信件注意：臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計i信紙內容為：

參加本次雙盲臨床研究，服用藥物編號為XXX的受試者，已被分入：XX組，該患者在整個臨床研究期間服用以下藥物：XXXXXXXX臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計i臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計j盲底保存全部處理編碼所形成的盲底連同采用的隨機數的初值，區(qū)組的長度，制作成一式兩份，分別密封后交由申辦者和主要研究者所在的國家藥品臨床研究機構分兩處保存。每個盲底中有三個信封：①藥物編號盲底②第一次揭盲盲底③第二次揭盲盲底臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計k揭盲過程CRF數據雙份輸入----盲態(tài)審核(blindingreview)---數據鎖定(datalocked)---第一次揭盲（如分成A組與B組）----統(tǒng)計分析----第二次揭盲（A、B分別為何藥）----撰寫總結報告臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計k臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計l揭盲規(guī)定當雙盲試驗設計不是1︰1時，只有第一次揭盲。全部盲底一旦泄露或應急信件拆閱率超過20%時，意味著該雙盲試驗失效，需重新安排另一個新的臨床試驗。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計l臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（4）

探索性臨床試驗a探索性臨床試驗目的適應癥：探索試驗藥物的目標適應癥和可疑適應癥、治療作用與安全性，包括對于特定適應癥的療效、安全性，如腫瘤的瘤種探索。劑量效應關系：探索藥物對可疑適應癥的劑量與效應關系。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（4）

探索性臨床試驗臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（4）

探索性臨床試驗b探索性研究的階段性Ⅱ期臨床允許且鼓勵進行探索性研究，可適當安排多劑量，多療程方案的研究，例數要適當，以保證主要指標達到統(tǒng)計要求。Ⅲ期臨床是擴大的決定性的臨床研究，Ⅲ期一般不再進行探索性研究，劑量、療程方案應一致，擴大病種或適應癥時，每種例數不少于60例。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（4）

探索性臨床試驗臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（4）

探索性臨床試驗d新藥Ⅱ期臨床試驗階段研究設計技術將Ⅱ期臨床試驗設計為Ⅱa，Ⅱb兩個階段來進行研究在精選的小范圍人群中進行的對目標適應癥與效應劑量進行早期研究根據Ⅱa階段研究結果，調整研究設計，繼續(xù)進行Ⅱb階段的研究依據Ⅱ期臨床試驗結果，進行Ⅲ期驗證性試驗臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（4）

探索性臨床試驗臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（4）

探索性臨床試驗c劑量-效應探索性研究設計依據新藥臨床前藥效和毒理實驗結果和文獻資料在Ⅰ期臨床人體耐受性試驗和人體藥代試驗結果的劑量范圍內設計不同的遞增劑量組臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（4）

探索性臨床試驗新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點（3）統(tǒng)計處理的基本要求臨床試驗方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學的專業(yè)知識，還涉及生物統(tǒng)計的專業(yè)知識，所以，一個規(guī)范、適用的新藥臨床試驗方案，應該由臨床專家和生物統(tǒng)計專家共同完成。新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點（3）統(tǒng)計處理的基本要求新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點（3）統(tǒng)計處理的基本內容試驗設計的類型優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗等隨機化分組方法分層分段隨機：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數及中心病例數數據管理與數據集的統(tǒng)計分析新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點（3）統(tǒng)計處理的基本內容新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點（3）統(tǒng)計處理的相關問題新藥臨床例數估算的擴量新藥臨床例數估算的多中心新藥臨床例數估算的多病種新藥臨床例數估算的組間均衡新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點（3）統(tǒng)計處理的相關問題新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點（4）倫理原則風險與受益的分析：風險最小化知情告知：完全告知，充分理解，自主選擇倫理審查的約定：通過各中心間達成協(xié)議接受一個審查委員會的結論，可便于科學和倫理學審查新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點（4）倫理原則新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點（5）臨床試驗的質量控制和管理(1)試驗源文件與試驗數據的采集(2)試驗藥物的管理(3)試驗的質量控制與監(jiān)查新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點（5）臨床試驗的質量控制和管臨床試驗的質量控制和管理（1）

試驗源文件與數據的采集a臨床試驗源文件與病例報告表的定義源文件（病歷）是臨床試驗數據采集記錄的第一手數據資料。試驗數據“采集記錄”的管理規(guī)范是及時、準確、完整、規(guī)范、真實病例報告表：是用于報告臨床試驗過程中所采集記錄的數據，屬第二手數據資料。試驗數據“報告”的管理規(guī)范是正確，即病例報告表中的數據必須來自源文件并與源文件一致臨床試驗的質量控制和管理（1）

臨床試驗的質量控制和管理（1）

試驗源文件與數據的采集b源數據采集記錄的規(guī)定遵循GCP規(guī)定試驗中的任何觀察、檢查結果均應及時、準確、完整、規(guī)范、真實地記錄于病歷中病歷報告表記錄的規(guī)定將源數據采集記錄正確、完整、規(guī)范、真實地填寫至病例報告表用于臨床試驗數據的報告，其數據必須具有可溯源性臨床試驗的質量控制和管理（1）

臨床試驗的質量控制和管理（2）

試驗藥物的管理接收與驗收儲藏與保管分發(fā)與回收剩余試驗藥物返還各環(huán)節(jié)的原始的、真實的記錄臨床試驗的質量控制和管理（2）

試驗藥物的管理接收與驗收臨床試驗的質量控制和管理（3）

試驗的質量控制與監(jiān)查aCRF的填寫是否按臨床試驗流程表要求及時填寫抽查CRF填寫內容是否與原始資料一致，并有記錄者簽名。所有觀察結果和發(fā)現及時、真實、準確、完整（注意二次原始資料）檢查CRF內容有無涂改，填寫錯誤或遺漏是否按要求改正或注明，有改正簽名并注明日期不良事件是否記錄在案雙盲試驗中，緊急情況下揭盲，是否說明臨床試驗的質量控制和管理（3）

試驗的質量控制與監(jiān)查aC臨床試驗的質量控制和管理（3）

試驗的質量控制與監(jiān)查b可能存在的問題有的將原始資料和CRF混為一份資料CRF數據不可溯源，部分CRF上的數據找不到原始出處CRF項目、內容欠齊全、保管不當CRF上出現患者的姓名、地址、電話等CRF填寫不規(guī)范臨床試驗的質量控制和管理（3）

試驗的質量控制與監(jiān)查b可臨床試驗的質量控制和管理（3）

試驗的質量控制與監(jiān)查c在檢驗數據方面可能存在的問題檢驗單上的數據缺乏可溯源性屢屢出現手寫的生化、全血常規(guī)檢驗單(二次)打印出的檢驗結果與計算機儲存結果不一致臨床試驗的質量控制和管理（3）

試驗的質量控制與監(jiān)查c在臨床試驗的質量控制和管理（3）

試驗的質量控制與監(jiān)查d對不良事件的檢查原始記錄中的所有不良事件是否準確完整地記錄在CRFCRF中的不良事件是否在研究報告中準確統(tǒng)計分析所有發(fā)生不良事件的受試者是否得到了應有的醫(yī)療保護發(fā)生的嚴重不良事件是否及時報告臨床試驗的質量控制和管理（3）

試驗的質量控制與監(jiān)查d對結語

新藥臨床試驗是新藥研制的最后一個重要的環(huán)節(jié)，它不僅確定花費了成百上千萬的資金研究出來的新藥究竟有無療效，而且涉及到病人，人命關天，不可有絲毫忽視。然而臨床試驗研究的多樣本、多中心、多病種、組間均衡等許多因素的可變性和差異性，將直接影響研究結果的科學性和可靠性，所以規(guī)范化的隨機對照臨床試驗設計、嚴格的試驗管理和實施是新藥上市前臨床試驗結果科學可靠的前提和保證。結語新藥臨床試驗是新藥研制的最后一個重要的環(huán)節(jié)，它不謝謝!謝謝!新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗規(guī)范化設計的要素新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗規(guī)范化設計的要素定義：臨床研究是指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示藥品的作用、藥物不良反應及/或其吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定藥品的療效及安全性。分期：藥物研發(fā)是一個邏輯性強、試驗步驟明確的過程，早期小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強的后續(xù)研究。臨床藥物研發(fā)常被分為4個周期，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗，各期臨床試驗的目的和設計是不相同的。新藥臨床試驗的基本概念定義：臨床研究是指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗目的和特點(1)新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的主要目的Ⅱ期臨床試驗

為探索試驗藥物是否安全有效，與對照組比較有多大治療價值，確定試驗藥物的目標適應癥。找出最佳的治療方案，包括治療劑量、給藥途徑與方法、每日給藥次數等。Ⅲ期臨床試驗為治療作用的確證階段，目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據。新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗目的和特點(1)新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的主新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗目的和特點(2)新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的特點Ⅱ期臨床試驗

探索并初步評價治療作用和目標適應癥；以劑量遞增設計評價藥物劑量-效應關系，確定藥物對目標適應癥的劑量與效應關系及給藥方案。研究對象是選擇標準范圍相對較窄的患者群。Ⅲ期臨床試驗

在Ⅱ期臨床試驗基礎上驗證療效的試驗，其適應癥相對固定，治療方案相對確定；需要更廣泛的足夠的病例，對于預計長期服用的藥物，藥物的長期暴露試驗通常在Ⅲ期進行。新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗目的和特點(2)新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的特需做Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗新藥的類別化學藥品注冊分類1和2的新藥中藥、天然藥物注冊分類1-7的新中藥和天然藥物生物制品注冊分類1-12的新生物制品其它注冊分類的新藥需要進行的隨機對照臨床試驗參照Ⅱ期臨床試驗的要求實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的目的和特點(３)需做Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗新藥的類別新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的目的和特實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的必備條件(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗批準件符合規(guī)范的藥檢報告內容齊備的研究者手冊具有資格的藥物臨床研究機構合格的研究人員規(guī)范化設計的新藥臨床試驗方案制定可操作的SOP實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的必備條件(1)獲得SFDA審批的新實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的必備條件(2)研究者對試驗藥物的研究背景的了解試驗藥物的藥效指標與臨床適應癥臨床適應癥藥代特性毒性指標與安全劑量臨床應用情況與文獻資料國內外有無該試驗藥物或同類藥物的臨床應用文獻資料。實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的必備條件(2)研究者對試驗藥物的研研究者對SFDA批準件的審批結論的理解研究者應仔細閱讀SFDA新藥臨床試驗批準件的審批結論注意新藥臨床試驗批準的日期實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的必備條件(3)研究者對SFDA批準件的審批結論的理解實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的必備條件(4)符合規(guī)范藥檢報告的要求必須遵循《藥品注冊管理辦法》規(guī)定實施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的必備條件(4)符合規(guī)范藥檢報告的要新藥臨床試驗實施過程規(guī)范化的要素(1)新藥臨床試驗實施過程為：臨床試驗方案的設計組織和實施監(jiān)查和稽查記錄、分析、總結和報告新藥臨床試驗實施過程規(guī)范化的要素(1)新藥臨床試驗實施過程為新藥臨床試驗實施過程規(guī)范化的要素(2)臨床試驗前的充分準備重視臨床試驗啟動會的召開臨床試驗監(jiān)查的重要性臨床試驗中期會的意義臨床試驗的歸納總結的要求新藥臨床試驗實施過程規(guī)范化的要素(2)臨床試驗前的充分準備新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點(1).

醫(yī)學專業(yè)設計的技術規(guī)范(2).

科學性和重現性的準則(3).

統(tǒng)計處理的基本要求(4).

倫理原則(5).

試驗的質量控制和管理新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點(1).醫(yī)學專業(yè)設計的技術新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點(1)醫(yī)學專業(yè)設計的技術規(guī)范(1)

診斷標準、療效評定標準的建立(2)制定入選、排除等標準的基本點(3)給藥方案的確立(4)試驗設計的影響因素新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點(1)醫(yī)學專業(yè)設計的技術規(guī)范a.診斷標準和療效評定標準確立原則b.臨床癥狀、體征的量化c.制定療效的主要評定指標臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

診斷標準、療效評定標準的建立a.診斷標準和療效評定標準確立原則臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)診斷標準和療效評定標準確立原則盡量采用國際、國內普遍推行的診斷和療效評定標準選擇權威性機構頒布、全國性專業(yè)學會和權威性著作標準注意標準的公認、先進、可行，并注明來源臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

診斷標準、療效評定標準的建立a診斷標準和療效評定標準確立原則臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(臨床癥狀、體征的量化

1新藥臨床試驗往往需要對臨床癥狀體征的輕重程度進行量化與分級，使得每位研究者對不同患者的病癥的輕重程度和療效評價的判定標準化和規(guī)范化。盡量采用國際、國內普遍推行的量化與分級指標。如WHO發(fā)布的抗癌藥物常見毒副反應分級標準等。臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

診斷標準、療效評定標準的建立b臨床癥狀、體征的量化1臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

臨床癥狀、體征的量化2應選擇是對疾病診斷或療效評定有意義的指標來進行量化與分級主觀指標量化記分量化指標采集的規(guī)范化臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

診斷標準、療效評定標準的建立b臨床癥狀、體征的量化2臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

制定療效的主要評定指標主要效應指標反應試驗藥物的作用靶點和治療特點，療效評定應著重主要效應指標的變化需針對試驗主要目標制定，且需定義清楚

評估測量方法需適當，不可造成評估偏差使用替代性指標(surrogateendpoint)的適當性使用問卷量表(questionnaire)，需經過確效認定(validation)臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

診斷標準、療效評定標準的建立c制定療效的主要評定指標臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(1)

臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(2)

制定入選/排除等標準的基本點入選標準臨床公認的疾病適應癥的診斷標準在病型、病情以及年齡、性別等方面具備適應癥的特征特殊診斷標準——特殊疾病應予以說明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標準具有特異性及合理性疾?。夯加性囼炈幬镞m應征以外的疾病對試驗藥物易產生毒性反應的人群剔除標準剔除病人的預定理由臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(2)

制定入選/排除等標給藥方案劑量與療程的選擇合并用藥的規(guī)定臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(3)

給藥方案的確立給藥方案臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(3)

給藥方案的確立診斷標準、療效評定標準的選擇偏倚（selectionbias）療效的主要評定指標測量偏倚（measurementbias）臨床試驗醫(yī)學專業(yè)設計技術規(guī)范(4)

試驗設計的影響因素診斷標準、療效評定標準的選擇偏倚（selectionbia新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點（2）臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則

GCP對藥物臨床試驗在組織形式、研究模式、試驗目的、方法和評價尺度等作出了明確的規(guī)定，在科學性、規(guī)范性以及試驗結論的可靠性等方面也提出了更高的要求。臨床試驗研究的對照、隨機、盲法是避免試驗偏倚的重要設計技巧，是新藥臨床試驗科學性的重要保證。新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的要點（2）臨床試驗方案設計的科學臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則

(1)實行隨機分組

(2)合理設置對照

(3)重視盲法設計

(4)探索性臨床試驗

臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則

臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（1）

實行隨機分組aRandomization（隨機分組）

Tendstoproducetreatmentgroupsinwhichthedistributionsofprognosticfactorsaresimilar隨機化過程是臨床試驗的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗組和對照組的均衡性。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（1）

實行隨機分組a臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（1）

實行隨機分組b隨機分組方法單純隨機（擲幣法、隨機數字表法）區(qū)組隨機（區(qū)組隨機表）分層分段均衡隨機臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（1）

實行隨機分組b臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（1）

實行隨機分組c隨機分組應考慮的因素

為了使隨機化過程具有科學性和可監(jiān)督性，隨機化過程一般由專用軟件程序來完成。

若試驗包括不同的時段如篩選期、導入期、及治療期等，隨機分派時間點是否適當將為重要的考量多中心臨床試驗，隨機碼的產生宜由中央執(zhí)行單位統(tǒng)一產生臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（1）

實行隨機分組c臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照a對照的目的與意義目的：比較新藥與對照治療結果的差別有無統(tǒng)計學意義。

意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機體內環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照a臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照b對照組的類型安慰劑對照空白對照劑量對照陽性藥物對照可以是一個對照組也可以是多個對照組。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照b臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照c不同對照的選擇安慰劑對照空白對照劑量對照陽性藥物對照臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照c臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照d對照方式平行對照（paralleldesign)

每位受試者只接受一種處理，試驗周期短，但所需病例較多，可同時進行多種藥物。交叉對照（crossoverdesign)

每位受試者必須在兩個或多個試驗階段接受兩種或多種處理，試驗周期長，但可減少病例數，必須注意洗脫期遺留的延滯效應。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（2）

合理設置對照d符合入選、排除條件隨機分配試驗組對照組平行設計

(paralleldesign)符合入選、隨機分配試驗組對照組平行設計(parallel符合入選排除標準隨機分配治療A治療B藥物清洗期治療B治療A第一組第二組第一組第二組第一段時間第二段時間2×2交叉設計

(crossoverdesign)

符合入選隨機治療A治療B藥物治療B治療A第一組第二組第一組第臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計a盲法意義

從試驗設計的角度來看,干擾作出正確評價的最大敵人是偏倚，它可能來自于研究者、受試者對研究藥物的信賴程度或其它因素，當臨床試驗中受試者,研究者,參與療效和安全性評價的醫(yī)務人員,監(jiān)查員,數據管理人員都不了解每個受試者接受的治療，則可最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或對病人的評價以及解釋結果時出現的偏倚。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計a臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計b雙盲試驗最符合科學評估原則雙盲的目的是為了確保主觀評價及決定不會因了解治療分配而受到影響。雙盲臨床試驗的盲法應自始至終地貫串于整個試驗之中,從病人入組,研究者對病人的觀察治療,登錄病例報告表,研究人員對病人療效和安全性的評價,監(jiān)查員的檢查,數據的錄入計算機和管理,直至統(tǒng)計分析都需保持盲態(tài)。在統(tǒng)計分析結束后才能在監(jiān)視下揭盲。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計b臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計c盲法類型單盲法試驗SingleBlindTrialTechnique雙盲法試驗DoubleBlindTrialTechnique雙盲、雙模擬技巧Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計c雙盲法和雙盲雙模擬技巧示意圖雙盲法雙盲雙模擬技巧A藥B藥A藥試驗藥1B藥對照藥

2A藥安慰劑3B藥安慰劑4服A藥組：(A試驗藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗藥，A安慰劑2＋3)雙盲法和雙盲雙模擬技巧示意圖雙盲法雙盲雙模擬技巧A藥B藥A藥臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計d盲法實施盲底產生應急信件準備盲底保存揭盲規(guī)定臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計d臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計e盲底產生用隨機化方法寫出的受試者所接受處理（試驗組或對照組）的隨機安排，稱為處理編碼（treatmentcode)，藥品按處理編碼進行分配包裝以后，處理編碼又稱為盲底。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計e臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）重視盲法設計f盲底產生處理編碼的產生采用分層分段隨機法，使用統(tǒng)計軟件包在計算機上產生，而且必須有重新產生的能力，即重現性。一般情況下，處理編碼是按受試者入組順序排列的編號（入組號），分配至各個中心由小到大依次使用各個藥物編號。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）重視盲法設計f臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計g盲底產生RANDPATIENTTREATRANDPATIENTTREAT51placebo7233placebo32treatment5234placebo43treatment8235placebo14treatment3236treatment75placebo4237treatment66placebo1238treatment27treatment6239placebo88placebo2240treatment

臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計g臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計h應急信件準備每個受試者準備一個應急信件，供緊急揭盲用。應急信件隨試驗藥物一起發(fā)往各試驗中心，非必要時切勿拆閱，試驗結束時隨CRF表一起收回。應急信件一經打開，就不可以恢復而造成緊急揭盲，該受試者視為脫落病例（dropout)。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計h應

雙盲臨床研究緊急信件注意：本應急信件非緊急情況時，請勿拆閱，并妥善保存至臨床試驗結束。只要符合下列條件時，由研究者決定是否拆閱：①受試者發(fā)生嚴重不良事件②受試者需要緊急搶救。如果拆閱，需在信件上注明拆閱者、拆閱日期和拆閱原因。申辦單位：XXXXXX藥廠批件號：XXXXXX研究藥物：XXXX藥物藥物編號：XXX*********************************************************************************************************************************************************************************************************雙盲臨床研究緊急信件注意：臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計i信紙內容為：

參加本次雙盲臨床研究，服用藥物編號為XXX的受試者，已被分入：XX組，該患者在整個臨床研究期間服用以下藥物：XXXXXXXX臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計i臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計j盲底保存全部處理編碼所形成的盲底連同采用的隨機數的初值，區(qū)組的長度，制作成一式兩份，分別密封后交由申辦者和主要研究者所在的國家藥品臨床研究機構分兩處保存。每個盲底中有三個信封：①藥物編號盲底②第一次揭盲盲底③第二次揭盲盲底臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計k揭盲過程CRF數據雙份輸入----盲態(tài)審核(blindingreview)---數據鎖定(datalocked)---第一次揭盲（如分成A組與B組）----統(tǒng)計分析----第二次揭盲（A、B分別為何藥）----撰寫總結報告臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計k臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計l揭盲規(guī)定當雙盲試驗設計不是1︰1時，只有第一次揭盲。全部盲底一旦泄露或應急信件拆閱率超過20%時，意味著該雙盲試驗失效，需重新安排另一個新的臨床試驗。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（3）

重視盲法設計l臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（4）

探索性臨床試驗a探索性臨床試驗目的適應癥：探索試驗藥物的目標適應癥和可疑適應癥、治療作用與安全性，包括對于特定適應癥的療效、安全性，如腫瘤的瘤種探索。劑量效應關系：探索藥物對可疑適應癥的劑量與效應關系。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（4）

探索性臨床試驗臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（4）

探索性臨床試驗b探索性研究的階段性Ⅱ期臨床允許且鼓勵進行探索性研究，可適當安排多劑量，多療程方案的研究，例數要適當，以保證主要指標達到統(tǒng)計要求。Ⅲ期臨床是擴大的決定性的臨床研究，Ⅲ期一般不再進行探索性研究，劑量、療程方案應一致，擴大病種或適應癥時，每種例數不少于60例。臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（4）

探索性臨床試驗臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（4）

探索性臨床試驗d新藥Ⅱ期臨床試驗階段研究設計技術將Ⅱ期臨床試驗設計為Ⅱa，Ⅱb兩個階段來進行研究在精選的小范圍人群中進行的對目標適應癥與效應劑量進行早期研究根據Ⅱa階段研究結果，調整研究設計，繼續(xù)進行Ⅱb階段的研究依據Ⅱ期臨床試驗結果，進行Ⅲ期驗證性試驗臨床試驗方案設計的科學性和可靠性準則（4）

探索性臨床試驗臨床試驗方案設