依折麥布選擇性膽固醇吸收抑制劑課件

第三部分依折麥布——選擇性膽固醇吸收抑制劑第三部分依折麥布——依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽固醇的吸收影響動脈粥樣硬化的發(fā)展依折麥布單藥治療的有效性和安全性依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽依折麥布獨(dú)特的藥物作用機(jī)理依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此通過NPC1L1抑制膽固醇吸收依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的54%導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除原藥和葡萄糖醛酸代謝物都能抑制膽固醇吸收代謝物比原藥能更有效抑制膽固醇吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.同位素標(biāo)記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細(xì)胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)而來,在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理依折麥布獨(dú)特的藥物作用機(jī)理依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此通過大鼠口服同位素標(biāo)記依折麥布后

全身放射自顯影影像0.5h胃和部分小腸4h小腸和肝臟8h小腸和肝24h小腸胃肝臟小腸胃小腸肝臟食管胃肝臟小腸食管肝臟小腸精囊腺膀胱小腸小腸肝臟腎臟胃肝臟小腸小腸胃糞便（結(jié)腸中）大鼠口服同位素標(biāo)記依折麥布后

全身放射自顯影影像0.5h4依折麥布阻斷膽固醇吸收*和肝外組織[1]摘自ChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;

HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.糞膽汁酸和中性固醇類

(~700mg/天)膽汁

膽固醇

(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝臟合成*

(~800mg/天)腸飲食膽固醇

(~300–700mg/天)肝外

組織他汀依折麥布依折麥布阻斷膽固醇吸收*和肝外組織糞膽汁酸和中性固醇類膽汁

Niemann-PickC1Like1(NPC1L1)NPC1L1發(fā)現(xiàn)于2000年,是一種與Niemann-PickC1蛋白有關(guān)的基因，其功能尚不清楚DNA序列分析預(yù)示其參與膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的特性細(xì)胞表面表達(dá)的膜蛋白與Niemann-PickC1（已知參與膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白質(zhì)）具同源性表達(dá)受體內(nèi)膽固醇水平調(diào)節(jié)對固醇類物質(zhì)敏感性高蛋白表達(dá)局限于空腸的腸上皮細(xì)胞內(nèi)SSD細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)[2]AdaptedfromAltmannSWetal

Science2004;303:1201–1204;[3]DavisJPetal

Genomics2000;65:137–145.Niemann-PickC1Like1(NPC1L1)依折麥布抑制約50%腸道膽固醇的吸收Mean=-54%Range:0to-94%LDL-C=-20.4%[4]Sudhopetal.Circ.106:1943,2002輕度高膽固醇血癥完全素食者[5]ClarenbachJJetal.JLipidRes.47:2820,2006Mean=-58%LDL-C=-17.3%依折麥布抑制約50%腸道膽固醇的吸收Mean=-54%[依折麥布及他汀類藥物協(xié)同的作用位點(diǎn)膳食膽固醇

膽汁膽固醇分泌腸道糞膽固醇排泄VLDLLDL膽固醇吸收*合成IDL依折麥布內(nèi)源性外源性他汀*連續(xù)同位素飼養(yǎng)[6]MiettinenTAetal.EuropeanJournalofClinicalInvestigation2003;33:976–982依折麥布及他汀類藥物協(xié)同的作用位點(diǎn)膳食膽固醇膽汁膽固醇依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽固醇的吸收影響動脈粥樣硬化的發(fā)展依折麥布單藥治療的有效性和安全性依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽[7]vanHeekMetalBrJPharmacol2000;129:1748–1754;[8]PatrickJEetalDrugMetabDispos2002;30:430–437.葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸代謝物依折麥布OHOGlucOFNFOHOHOFNF依折麥布的獨(dú)特代謝特點(diǎn)口服后迅速吸收并代謝為活性葡萄糖醛酸代謝物反復(fù)肝腸循環(huán)導(dǎo)致作用時間較長（半衰期長達(dá)22小時）不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收無全身蓄積作用不通過CYP450酶系代謝，較少藥物相互作用

[7]vanHeekMetalBrJPhar依折麥布與葡萄糖醛酸化后的代謝產(chǎn)物

(SCH60663)葡萄糖醛酸化SCH60663(Glucuronide)依折麥布UGT1A1,UGT1A3,UGT2B15依折麥布與其葡萄糖醛酸化后的代謝產(chǎn)物為膳食與膽源性膽固醇吸收的強(qiáng)效抑制劑依折麥布與葡萄糖醛酸化后的代謝產(chǎn)物(SCH60663)葡依折麥布通過肝腸循環(huán)

而具有持續(xù)療效對象：健康成年男性20例方法：服用益適純10mg后，單次口服給藥以探討藥物動力學(xué)。給藥后時間在服用后，單次口服給藥的血漿藥物濃度變化依折麥布依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物總依折麥布tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)2.10(92)6.03(56)55.6(30)1.48

（28）72.3（38）333（40）1.48

（28）78.1（36）389（34）0612243648血漿中濃度1001010.1(ngorEq/mL)Mean±S.D.(n=20)依折麥布依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物(小時)依折麥布通過肝腸循環(huán)

而具有持續(xù)療效對象：健康成年男性20依折麥布反復(fù)給藥后，3日內(nèi)血濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)對象：健康成人男性9例方法：益適純

20mg，每天一次空腹反復(fù)口服給藥14天，探討藥代動力學(xué)。反復(fù)空腹給藥14天后的血漿藥物濃度變化給藥后時間10100110000.1012346812000000002357123468122436486072依折麥布依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物總依折麥布tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)1天0.944(56)8.62(47)60.7(63)0.889

（38）108（28）446（45）0.889

（38）116（28）507（43）14天0.778(34)14.9（52）153（47）0.883（30）116（26）737（57）0.778（34）130（24）874（54）給藥時間(小時)給藥后時間（天）Mean±S.D.(n=9)依折麥布依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物血漿中濃度(ngorEq/mL)依折麥布反復(fù)給藥后，依折麥布的選擇性吸收抑制

*P

<

0.001[9]vanHeeketal.

BrJPharmacol.2001;134:409.依折麥布(10mg/kg)依折麥布(0.3mg/kg)對照組吸收率(%ofcontrol)膽固醇VitAVitD?；悄懰?/p>

孕酮乙炔基雌二醇*依折麥布的選擇性吸收抑制*P<0.001[9]va依折麥布主要分布于小腸腸腔及膽汁方法：A：放置膽管套管的SD雄性大鼠，將含有[3H]ezetimibe

0.18mgEq/kg的膽汁投喂十二指腸內(nèi)，以探討給藥2.5

小時后的小腸道腔、小腸壁、肝臟、膽汁及血漿中的放射能分布。

B：向大鼠十二指腸投喂[3H]ezetimibe0.18mgEq/kg，然后再從其體內(nèi)取出膽汁投到其他大鼠的十二指腸中。依折麥布及依折麥布代謝產(chǎn)物的體內(nèi)分布（大鼠／十二指腸內(nèi)給藥）依折麥布依折麥布代謝產(chǎn)物依折麥布主要分布于小腸腸腔及膽汁方法：A：放置膽管套管的SII相代謝確保良好的安全性

依折麥布葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)非葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排泄口服膽囊原藥依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物因不能通過小腸粘膜細(xì)胞，故于小腸腸腔中經(jīng)脫葡萄糖醛酸化而被吸收。葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物II相代謝確保良好的安全性

依折麥布葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)非葡萄依折麥布無CYP450藥物相互作用降脂類藥物常用心血管藥物常用其他藥物阿托伐他汀(立普妥)洛伐他汀(美降脂)辛伐他汀(舒降之)普伐他汀瑞舒伐他?。啥ǎ┓侵Z貝特胺碘酮、地高辛、華發(fā)林、氯吡格雷（波利維）、氨氯地平（洛活喜）、地爾硫卓、硝苯地平、異搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亞）、安博維、依那普利等ACEI格列吡嗪、甲苯磺丁脲、米達(dá)唑侖、西咪替丁、抗酸藥、口服避孕藥和右美沙芬等臨床前研究表明，依折麥布無誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450代謝酶的作用未發(fā)現(xiàn)依折麥布與已知的可被細(xì)胞色素P4501A2、2D6、2C8、2C9、3A4或轉(zhuǎn)N-乙酰酶代謝的藥物之間有臨床意義的藥代動力學(xué)作用Prescriptionbrief依折麥布無CYP450藥物相互作用降脂類藥物常用心血管依折麥布的排泄尿液排泄：約10%糞便排泄：將近90%90%10%Prescriptionbrief依折麥布的排泄尿液排泄：約10%糞便排泄：將近90%90%依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽固醇的吸收影響動脈粥樣硬化的發(fā)展依折麥布單藥治療的有效性和安全性依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽ModifiedfromM.Huff通過減少致粥樣硬化性脂蛋白中膽固醇含量NPC1L1敲除或依折麥布治療能預(yù)防apoE-/-小鼠發(fā)生動脈粥樣硬化ModifiedfromM.Huff通過減少致粥樣硬化依折麥布明顯減少小鼠動脈粥樣硬化

對照依折麥布

[10]DavisHetal.ATVB

2001;21:2032-2038動脈粥樣硬化的乳糜微粒殘余模型

6個月0.15%膽固醇喂養(yǎng)或無膽固醇飲食的apoE敲除小鼠

依折麥布明顯減少小鼠動脈粥樣硬化對照依折麥布[10]依折麥布在小鼠中可減少動脈粥樣硬化的定量研究[11]DavisHetal.

ArteriosclerThrombVascBiol.2001;

21:2032-38.對照組依折麥布WesternLowFatChol-FreeCarotidArteryIntimalArea(sqmm)80.040.00***依折麥布在小鼠中可減少動脈粥樣硬化的定量研究[11]Da依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽固醇的吸收影響動脈粥樣硬化的發(fā)展依折麥布單藥治療的有效性和安全性依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽[12]Baysetal.Clin.Ther.2001;23:1209-1230.第12周時相對基線水平LDL下降百分比的平均值安慰劑(n=52)-30-20-100+10依折麥布

0.25mg(n=47)依折麥布

1mg(n=49)依折麥布

5mg(n=49)依折麥布10mg(n=46)-9.9*-12.6*-16.4*-18.7*+4.3*p<.01vs安慰劑依折麥布10mg治療12周

LDL-C降低18.7%[12]Baysetal.Clin.Ther.2[13]Knoppetal.EuropeanAtherosclerosisSocietyMeeting,Glasgow,Scotland,2001.病人％LDL-C降低15%LDL-C降低25%依折麥布顯著提高LDL-C降幅[13]Knoppetal.EuropeanAt依折麥布降低TC及TG，并升高HDL-CHDL-C=high-densitylipoproteincholesterol*Medianvalues;**p<0.0012周時與基線相比平均變化%安慰劑依折麥布LDL-CHDL-CTG*Total

cholesterol–25–20–15–10–505–1.9–15.1**1.9––7.9–20.4**[14]AdaptedfromSudhopTetalCirculation2002;106:1943–1948.依折麥布降低TC及TG，并升高HDL-CHDL-C=hig難治性或不能耐受他汀治療FH患者

依折麥布顯著降低LDL-C水平[15]WierzbickiASetal.CurrMedRes

Opin2005,21:333-338.平均降幅(%)難治性或不能耐受他汀治療FH患者

依折麥布顯著降低LDL-C依折麥布單藥治療的安全性本研究共入選892例原發(fā)性高膽固醇血癥患者，其中男性434例，女性458例，年齡18-85歲其基線LDL-C水平為130-250mg/dL，甘油三酯≤350mg/dL受試者按照3:1比例隨機(jī)分組，分別接受依折麥布（10mg/dL）與安慰劑治療，共觀察12周[16]DujovneCAetal.AmJCardiol.2002Nov15;90(10):1092-7.依折麥布單藥治療的安全性本研究共入選892例原發(fā)性高膽固醇血第三部分依折麥布-選擇性膽固醇吸收抑制劑依折麥布是一種新型、選擇性的膽固醇吸收抑制劑片劑，一日一次(10mg/日)依折麥布單藥治療的有效性:降低18%的血漿LDL-C水平在純合子FH患者中出現(xiàn)顯著的LDL-C水平下降對HDL-C與甘油三酯均有益依折麥布的安全性與耐受性良好，與安慰劑相似依折麥布主要分布于小腸腸腔和膽汁，不經(jīng)過細(xì)胞色素P450代謝，臨床應(yīng)用中藥物-藥物間相互作用極為少見。依折麥布全身暴露量極低選擇性抑制腸道膽固醇吸收不影響膽汁酸、脂溶性維生素和脂溶性激素的吸收第三部分依折麥布-選擇性膽固醇吸收抑制劑依折麥布是一種新謝謝！謝謝！依折麥布，考來烯胺與奧利司他

作用機(jī)制比較化學(xué)名藥物分類適應(yīng)癥作用機(jī)制調(diào)脂作用依折麥布選擇性小腸膽固醇吸收抑制劑原發(fā)性高膽固醇血癥純合子家族性高膽固醇血癥純合子谷甾醇血癥(或植物甾醇血癥）通過抑制小腸刷狀緣的NPC1L1，從而減少膽固醇的腸腔吸收LDL-↓15-25%HDL-↑1-3%TG-↓5-8%考來烯胺小腸膽酸螯合劑Ⅱa型高脂血癥高膽固醇血癥（對單純甘油三酯升高者無效）通過與小腸內(nèi)的膽汁酸結(jié)合，形成不溶性化合物，阻止其重吸收，同時肝內(nèi)膽汁酸合成亦增加（膽汁酸的合成以膽固醇為底物）。LDL-↓15-30%HDL-↑3-5%TG-無變化或增加奧利司他長效和強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑肥胖或體重超重患者（體重指數(shù)≥24）的治療與胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性部位結(jié)合，使酶失活，失活的酶不能將食物中的脂肪分解為可吸收的游離脂肪酸和單酰基甘油LDL-無變化HDL-無變化TG-↓依折麥布，考來烯胺與奧利司他

作用機(jī)制比較化學(xué)名藥物適應(yīng)癥第三部分依折麥布——選擇性膽固醇吸收抑制劑第三部分依折麥布——依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽固醇的吸收影響動脈粥樣硬化的發(fā)展依折麥布單藥治療的有效性和安全性依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽依折麥布獨(dú)特的藥物作用機(jī)理依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此通過NPC1L1抑制膽固醇吸收依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的54%導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除原藥和葡萄糖醛酸代謝物都能抑制膽固醇吸收代謝物比原藥能更有效抑制膽固醇吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.同位素標(biāo)記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細(xì)胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)而來,在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理依折麥布獨(dú)特的藥物作用機(jī)理依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此通過大鼠口服同位素標(biāo)記依折麥布后

全身放射自顯影影像0.5h胃和部分小腸4h小腸和肝臟8h小腸和肝24h小腸胃肝臟小腸胃小腸肝臟食管胃肝臟小腸食管肝臟小腸精囊腺膀胱小腸小腸肝臟腎臟胃肝臟小腸小腸胃糞便（結(jié)腸中）大鼠口服同位素標(biāo)記依折麥布后

全身放射自顯影影像0.5h4依折麥布阻斷膽固醇吸收*和肝外組織[1]摘自ChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;

HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.糞膽汁酸和中性固醇類

(~700mg/天)膽汁

膽固醇

(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝臟合成*

(~800mg/天)腸飲食膽固醇

(~300–700mg/天)肝外

組織他汀依折麥布依折麥布阻斷膽固醇吸收*和肝外組織糞膽汁酸和中性固醇類膽汁

Niemann-PickC1Like1(NPC1L1)NPC1L1發(fā)現(xiàn)于2000年,是一種與Niemann-PickC1蛋白有關(guān)的基因，其功能尚不清楚DNA序列分析預(yù)示其參與膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的特性細(xì)胞表面表達(dá)的膜蛋白與Niemann-PickC1（已知參與膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白質(zhì)）具同源性表達(dá)受體內(nèi)膽固醇水平調(diào)節(jié)對固醇類物質(zhì)敏感性高蛋白表達(dá)局限于空腸的腸上皮細(xì)胞內(nèi)SSD細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)[2]AdaptedfromAltmannSWetal

Science2004;303:1201–1204;[3]DavisJPetal

Genomics2000;65:137–145.Niemann-PickC1Like1(NPC1L1)依折麥布抑制約50%腸道膽固醇的吸收Mean=-54%Range:0to-94%LDL-C=-20.4%[4]Sudhopetal.Circ.106:1943,2002輕度高膽固醇血癥完全素食者[5]ClarenbachJJetal.JLipidRes.47:2820,2006Mean=-58%LDL-C=-17.3%依折麥布抑制約50%腸道膽固醇的吸收Mean=-54%[依折麥布及他汀類藥物協(xié)同的作用位點(diǎn)膳食膽固醇

膽汁膽固醇分泌腸道糞膽固醇排泄VLDLLDL膽固醇吸收*合成IDL依折麥布內(nèi)源性外源性他汀*連續(xù)同位素飼養(yǎng)[6]MiettinenTAetal.EuropeanJournalofClinicalInvestigation2003;33:976–982依折麥布及他汀類藥物協(xié)同的作用位點(diǎn)膳食膽固醇膽汁膽固醇依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽固醇的吸收影響動脈粥樣硬化的發(fā)展依折麥布單藥治療的有效性和安全性依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽[7]vanHeekMetalBrJPharmacol2000;129:1748–1754;[8]PatrickJEetalDrugMetabDispos2002;30:430–437.葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸代謝物依折麥布OHOGlucOFNFOHOHOFNF依折麥布的獨(dú)特代謝特點(diǎn)口服后迅速吸收并代謝為活性葡萄糖醛酸代謝物反復(fù)肝腸循環(huán)導(dǎo)致作用時間較長（半衰期長達(dá)22小時）不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收無全身蓄積作用不通過CYP450酶系代謝，較少藥物相互作用

[7]vanHeekMetalBrJPhar依折麥布與葡萄糖醛酸化后的代謝產(chǎn)物

(SCH60663)葡萄糖醛酸化SCH60663(Glucuronide)依折麥布UGT1A1,UGT1A3,UGT2B15依折麥布與其葡萄糖醛酸化后的代謝產(chǎn)物為膳食與膽源性膽固醇吸收的強(qiáng)效抑制劑依折麥布與葡萄糖醛酸化后的代謝產(chǎn)物(SCH60663)葡依折麥布通過肝腸循環(huán)

而具有持續(xù)療效對象：健康成年男性20例方法：服用益適純10mg后，單次口服給藥以探討藥物動力學(xué)。給藥后時間在服用后，單次口服給藥的血漿藥物濃度變化依折麥布依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物總依折麥布tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)2.10(92)6.03(56)55.6(30)1.48

（28）72.3（38）333（40）1.48

（28）78.1（36）389（34）0612243648血漿中濃度1001010.1(ngorEq/mL)Mean±S.D.(n=20)依折麥布依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物(小時)依折麥布通過肝腸循環(huán)

而具有持續(xù)療效對象：健康成年男性20依折麥布反復(fù)給藥后，3日內(nèi)血濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)對象：健康成人男性9例方法：益適純

20mg，每天一次空腹反復(fù)口服給藥14天，探討藥代動力學(xué)。反復(fù)空腹給藥14天后的血漿藥物濃度變化給藥后時間10100110000.1012346812000000002357123468122436486072依折麥布依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物總依折麥布tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)1天0.944(56)8.62(47)60.7(63)0.889

（38）108（28）446（45）0.889

（38）116（28）507（43）14天0.778(34)14.9（52）153（47）0.883（30）116（26）737（57）0.778（34）130（24）874（54）給藥時間(小時)給藥后時間（天）Mean±S.D.(n=9)依折麥布依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物血漿中濃度(ngorEq/mL)依折麥布反復(fù)給藥后，依折麥布的選擇性吸收抑制

*P

<

0.001[9]vanHeeketal.

BrJPharmacol.2001;134:409.依折麥布(10mg/kg)依折麥布(0.3mg/kg)對照組吸收率(%ofcontrol)膽固醇VitAVitD牛磺膽酸

孕酮乙炔基雌二醇*依折麥布的選擇性吸收抑制*P<0.001[9]va依折麥布主要分布于小腸腸腔及膽汁方法：A：放置膽管套管的SD雄性大鼠，將含有[3H]ezetimibe

0.18mgEq/kg的膽汁投喂十二指腸內(nèi)，以探討給藥2.5

小時后的小腸道腔、小腸壁、肝臟、膽汁及血漿中的放射能分布。

B：向大鼠十二指腸投喂[3H]ezetimibe0.18mgEq/kg，然后再從其體內(nèi)取出膽汁投到其他大鼠的十二指腸中。依折麥布及依折麥布代謝產(chǎn)物的體內(nèi)分布（大鼠／十二指腸內(nèi)給藥）依折麥布依折麥布代謝產(chǎn)物依折麥布主要分布于小腸腸腔及膽汁方法：A：放置膽管套管的SII相代謝確保良好的安全性

依折麥布葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)非葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排泄口服膽囊原藥依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物因不能通過小腸粘膜細(xì)胞，故于小腸腸腔中經(jīng)脫葡萄糖醛酸化而被吸收。葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物II相代謝確保良好的安全性

依折麥布葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)非葡萄依折麥布無CYP450藥物相互作用降脂類藥物常用心血管藥物常用其他藥物阿托伐他汀(立普妥)洛伐他汀(美降脂)辛伐他汀(舒降之)普伐他汀瑞舒伐他?。啥ǎ┓侵Z貝特胺碘酮、地高辛、華發(fā)林、氯吡格雷（波利維）、氨氯地平（洛活喜）、地爾硫卓、硝苯地平、異搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亞）、安博維、依那普利等ACEI格列吡嗪、甲苯磺丁脲、米達(dá)唑侖、西咪替丁、抗酸藥、口服避孕藥和右美沙芬等臨床前研究表明，依折麥布無誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450代謝酶的作用未發(fā)現(xiàn)依折麥布與已知的可被細(xì)胞色素P4501A2、2D6、2C8、2C9、3A4或轉(zhuǎn)N-乙酰酶代謝的藥物之間有臨床意義的藥代動力學(xué)作用Prescriptionbrief依折麥布無CYP450藥物相互作用降脂類藥物常用心血管依折麥布的排泄尿液排泄：約10%糞便排泄：將近90%90%10%Prescriptionbrief依折麥布的排泄尿液排泄：約10%糞便排泄：將近90%90%依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽固醇的吸收影響動脈粥樣硬化的發(fā)展依折麥布單藥治療的有效性和安全性依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽ModifiedfromM.Huff通過減少致粥樣硬化性脂蛋白中膽固醇含量NPC1L1敲除或依折麥布治療能預(yù)防apoE-/-小鼠發(fā)生動脈粥樣硬化ModifiedfromM.Huff通過減少致粥樣硬化依折麥布明顯減少小鼠動脈粥樣硬化

對照依折麥布

[10]DavisHetal.ATVB

2001;21:2032-2038動脈粥樣硬化的乳糜微粒殘余模型

6個月0.15%膽固醇喂養(yǎng)或無膽固醇飲食的apoE敲除小鼠

依折麥布明顯減少小鼠動脈粥樣硬化對照依折麥布[10]依折麥布在小鼠中可減少動脈粥樣硬化的定量研究[11]DavisHetal.

ArteriosclerThrombVascBiol.2001;

21:2032-38.對照組依折麥布WesternLowFatChol-FreeCarotidArteryIntimalArea(sqmm)80.040.00***依折麥布在小鼠中可減少動脈粥樣硬化的定量研究[11]Da依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽固醇的吸收影響動脈粥樣硬化的發(fā)展依折麥布單藥治療的有效性和安全性依折麥布的藥理作用依折麥布的代謝特點(diǎn)依折麥布通過選擇性抑制膽[12]Baysetal.Clin.Ther.2001;23:1209-1230.第12周時相對基線水平LDL下降百分比的平均值安慰劑(n=52)-30-20-100+10依折麥布

0.25mg(n=47)依折麥布

1mg(n=49)依折麥布

5mg(n=49)依折麥布10mg(n=46)-9.9*-12.6*-16.4*-18.7*+4.3*p<.01vs安慰劑依折麥布10mg治療12周

LDL-C降低18.7%[12]Baysetal.Clin.Ther.2[13]Knoppetal.EuropeanAtherosclerosisSocietyMeeting,Glasgow,Scotland,2001.病人％LDL-C降低15%LDL-C降低25%依