第六章免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)

第六章免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)

泰州市中醫(yī)院腎病科教研室

免疫調(diào)節(jié)（immunoregulation）是指在抗原驅(qū)動(dòng)的免疫應(yīng)答過(guò)程中免疫細(xì)胞之間、免疫細(xì)胞與免疫分子之間以及免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)之間的相互作用使免疫應(yīng)答維持在適宜的強(qiáng)度和時(shí)限，以保證機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定。其本質(zhì)是在遺傳基因控制下由多因素參與的調(diào)節(jié)過(guò)程。第一節(jié)免疫應(yīng)答的遺傳控制

一、免疫應(yīng)答受控于遺傳因素1.控制免疫應(yīng)答的基因:MHC、TCR編碼基因、BCR編碼基因等。2.人類免疫應(yīng)答的水平與HLA的基因調(diào)控密切相關(guān)，主要表現(xiàn)在：①T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的分化和成熟直接接受HLAⅠ類和HLAⅡ類分子的選擇；②通過(guò)HLAⅠ類和HLAⅡ類分子抗原結(jié)合溝槽選擇性地提呈內(nèi)源性抗原和外源性抗原，直接參與T細(xì)胞的活化，啟動(dòng)免疫應(yīng)答；③構(gòu)成抗原提呈細(xì)胞與CD4T細(xì)胞之間以及靶細(xì)胞與CD8T細(xì)胞之間的MHC限制。

機(jī)體免疫應(yīng)答受遺傳（基因）控制。在諸多遺傳因素中MHC是調(diào)控免疫應(yīng)答質(zhì)和量的關(guān)鍵分子；除MHC基因?qū)γ庖邞?yīng)答的調(diào)控外,某些非MHC基因也可直接調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答,或通過(guò)控制免疫相關(guān)分子的表達(dá)而間接調(diào)控應(yīng)答。

MHC

MHC對(duì)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)MHC對(duì)B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)TCR編碼基因、BCR編碼基因控制免疫應(yīng)答的基因MHC對(duì)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)MHC調(diào)控主要表現(xiàn)在：①T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的分化和成熟直接接受MHCⅠ類和MHCⅡ類分子的選擇---陽(yáng)性選擇、陰性選擇②通過(guò)MHCⅠ類和MHCⅡ類分子抗原結(jié)合溝槽選擇性地提呈內(nèi)源性抗原和外源性抗原，直接參與CD8+和CD4+T細(xì)胞的活化，啟動(dòng)免疫應(yīng)答

---形成MHC-抗原肽-TCR復(fù)合物MHC對(duì)B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)B細(xì)胞對(duì)TD抗原的應(yīng)答，有賴于T細(xì)胞的輔助作用，Th細(xì)胞和B細(xì)胞間復(fù)雜的相互作用同樣受基因調(diào)控，即T、B細(xì)胞須為同一MHC基因型。TCR

識(shí)別MHC/抗原肽復(fù)合分子TCR抗原肽MHCT細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞第二節(jié)抗原的調(diào)節(jié)作用

抗原對(duì)免疫應(yīng)答具有直接的驅(qū)動(dòng)和調(diào)節(jié)作用，抗原的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用途徑和劑量等決定免疫應(yīng)答的類型及強(qiáng)度。抗原的調(diào)節(jié)主要作用于免疫應(yīng)答的起始階段。一、抗原的結(jié)構(gòu)1.抗原結(jié)構(gòu)2.抗原與機(jī)體的親緣關(guān)系3.抗原的降解二、抗原的劑量和進(jìn)入機(jī)體的途徑1.抗原的劑量2.抗原進(jìn)入的途徑三、抗原競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象抗原競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象先進(jìn)入機(jī)體的抗原可抑制隨后相隔1～2周進(jìn)入的另一種抗原所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答強(qiáng)度。結(jié)構(gòu)相似的不同抗原之間競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)節(jié)第三節(jié)免疫分子的調(diào)節(jié)作用

一、補(bǔ)體活化片段的調(diào)節(jié)1.促進(jìn)APC提呈抗原

APC通過(guò)CR1捕獲、吞噬、處理和轉(zhuǎn)運(yùn)抗原。2.促進(jìn)B細(xì)胞的活化補(bǔ)體活化片段的調(diào)節(jié)

B細(xì)胞通過(guò)CR1、CR2和BCR與C3b-Ab-Ag

或Ag結(jié)合，促進(jìn)B細(xì)胞活化和增殖。補(bǔ)體活化片段對(duì)體液免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)

二、特異性抗體的反饋調(diào)節(jié)

免疫應(yīng)答產(chǎn)生的抗體能夠調(diào)控免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱和時(shí)限。

1.免疫復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用抗體與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物（Immunecomplex,IC），不僅促進(jìn)抗原的清除，而且能夠發(fā)揮特異性抗體的正、負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。（1）由IgM形成的免疫復(fù)合物：具有正反饋調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)對(duì)該抗原的免疫應(yīng)答。（2）由IgG形成的免疫復(fù)合物：具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用?？贵w水平的調(diào)節(jié)（一）免疫細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的兩種對(duì)立成分蛋白質(zhì)的磷酸化和脫磷酸化

蛋白酪氨酸激酶(PTK)—激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的啟動(dòng)和上游階段蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)—脫磷酸化，負(fù)調(diào)節(jié)作用（二）免疫細(xì)胞存在兩類功能相反的受體激活受體和抑制性受體

激活性受體ITAM(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif)基本結(jié)構(gòu)：YxxL/V

抑制性受體ITIM(immunoreciptortyrosine-basedinhibitorymotif)基本結(jié)構(gòu)：I/VxYxxL激活性受體→帶有ITAM→招募PTK→啟動(dòng)激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)；

抑制性受體→帶有ITIM→招募PTP→抑制激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)

抑制性受體要發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，需和激活性受體同時(shí)被交聯(lián)

IgG的封閉作用

2.獨(dú)特型抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)

(1)獨(dú)特型–

不同B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的不同Ig分子V區(qū)及TCR的V區(qū)所具有特異性免疫原性

(2)抗獨(dú)特型

Ab2α抗Ab1V區(qū)骨架部分，具有封閉相應(yīng)BCR或

Ig分子的抗原結(jié)合點(diǎn)，抑制相應(yīng)B細(xì)胞克隆的活化

Ab2β抗Ab1V區(qū)CDR部分，具有類似相應(yīng)抗原的分子構(gòu)象，可模擬抗原與相應(yīng)B細(xì)胞克隆受體結(jié)合并使之激活，故稱為抗原的內(nèi)影像（internalimage）

獨(dú)特性-抗獨(dú)特性網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)示意圖

協(xié)同刺激分子B7（B7.1、B7.2）協(xié)同刺激分子受體CD28、CTLA-4

協(xié)同刺激分子受體比較——————————————————————

受體親合性作用所在細(xì)胞——————————————————————CD28低促進(jìn)T活化靜止或活化的T細(xì)胞CTLA-4高抑制T活化活化T細(xì)胞表面——————————————————————三、協(xié)同刺激分子與相應(yīng)受體的調(diào)節(jié)協(xié)同刺激分子與相應(yīng)受體的調(diào)節(jié)第四節(jié)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用一、Th細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用1．Th細(xì)胞決定免疫應(yīng)答類型Th1/Th2細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用*Th1和Th2互為抑制細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答；免疫偏離

當(dāng)Th1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，抑制Th0向Th2細(xì)胞分化；Th2細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，抑制Th0向Th1細(xì)胞分化。Th1或Th2細(xì)胞的優(yōu)先活化而導(dǎo)致不同類型免疫應(yīng)答及其效應(yīng)呈優(yōu)勢(shì)的現(xiàn)象稱為免疫偏離。Th細(xì)胞的轉(zhuǎn)變

2．CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的調(diào)節(jié)

CD4+CD25+Treg發(fā)揮負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用，主要具有維持機(jī)體免疫耐受以及控制自身免疫性疾病發(fā)生的作用。

（1）主要通過(guò)分泌TGF-β和IL-10，抑制免疫應(yīng)答。（2）通過(guò)膜分子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答①表面表達(dá)CTLA-4，與效應(yīng)細(xì)胞上的CD28競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CD80/CD86，抑制效應(yīng)細(xì)胞功能。②表達(dá)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（GITR），在CD4+CD25+Treg的免疫抑制效應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。③CD25可與效應(yīng)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-2，導(dǎo)使效應(yīng)細(xì)胞停止增殖而抑制免疫應(yīng)答。3.Tc細(xì)胞的調(diào)節(jié)

Tc細(xì)胞為CD8＋T細(xì)胞。Tc細(xì)胞具有殺傷靶細(xì)胞和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的雙重作用，分為Tc1（CTL或CD8Th1）細(xì)胞和Tc2細(xì)胞（CD8Th2）。

Tc1細(xì)胞和Tc2細(xì)胞比較——————————————————————Tc細(xì)胞的調(diào)節(jié)Tc1細(xì)胞Tc2細(xì)胞——————————————————————

殺傷活性強(qiáng)弱分泌因子IFN-γIL-4,5,10TGF-β

對(duì)Th1作用＋－對(duì)Th2作用－＋其它MHC-I限制抑制CD4(TCRγδ)T細(xì)胞——————————————————————

4.γδT細(xì)胞（1）分泌IFN-γ、IL-2和IFN-α增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答。（2）分泌IL-4、5和6增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答。（3）分泌IL-3和GM-CSF增強(qiáng)骨髓的造血能力等。

5.NKT細(xì)胞（1）主要分泌IFN-γ和IL-12，增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答。（2）主要分泌IL-4，參與漿細(xì)胞抗體類別的轉(zhuǎn)換，增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答。（3）胸腺中的NKT細(xì)胞參與陰性選擇。二、B細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用1.當(dāng)抗原濃度低時(shí)，B細(xì)胞則由高親合力的mlg（BCR）直接識(shí)別處理抗原，供Th細(xì)胞識(shí)別，可補(bǔ)償其他APC對(duì)低濃度抗原遞呈無(wú)能的不足。2.活化B細(xì)胞表達(dá)的協(xié)同刺激因子B7-1（CD80）與T細(xì)胞表達(dá)的B7-1受體（CD28）結(jié)合，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。

三、抗原活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡抗原刺激活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD）是一種程序性主動(dòng)死亡，即凋亡（apoptosis），對(duì)免疫應(yīng)答的終止起調(diào)節(jié)作用。

激發(fā)誘發(fā)的細(xì)胞死亡（AICD）使得參與特異性應(yīng)答的T、B淋巴細(xì)胞在完成效應(yīng)功能后即時(shí)發(fā)生凋亡（五）整體水平的免疫調(diào)節(jié)

神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)主要通過(guò)神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質(zhì)和激素調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能；免疫系統(tǒng)則通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子，反饋信息，調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)。

1.神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：糖皮質(zhì)激素、性激素可抑制免疫應(yīng)答；生長(zhǎng)激素、甲狀腺素可增強(qiáng)免疫應(yīng)答。2.免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響：免疫細(xì)胞分泌的IL-2抑制Ach釋放；TNF-α促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)腦啡肽；淋巴細(xì)胞產(chǎn)生ACTH促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的釋放。

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫的調(diào)節(jié)一、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)---下行通路二、免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響---上行通路

神經(jīng)-內(nèi)分