藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物培訓(xùn)課件

藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物影響凝血功能藥生理止血三部分功能活動(dòng)1、血管收縮2、血管內(nèi)膜損傷，激活血小板及凝血系統(tǒng)3、纖維蛋白與血小板組成止血栓2藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)

激肽釋放酶（Ka）前激肽釋放酶（K）ⅫHMWKⅫaHMWKHMWKⅨCa2+ⅨaⅪaⅧaCa2+磷脂Ⅸa-Ⅷa復(fù)合物ⅡaⅧaⅩⅩaCa2+磷脂ⅡaⅤ

凝血酶原激活物（Ⅹa-Ca2+-Ⅴa）PL纖維蛋白原纖維蛋白ⅧaCa2+ⅡaⅧ交聯(lián)纖維蛋白凝塊Ca2+ⅡⅡaⅢCa2+組織損傷Ⅶa-Ⅲ復(fù)合物Ⅶ

蛋白CThrombomodulin血管內(nèi)皮細(xì)胞活性蛋白C口服抗凝藥作用點(diǎn)可被活性蛋白C下調(diào)肝素作用點(diǎn)圖29-1凝血過程及抗凝血藥的作用靶點(diǎn)ⅤaⅪ3藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物一、血液凝固與凝血因子血液凝固因子和同義名因子同義名Ⅰ纖維蛋白原（fibrinogen）Ⅱ凝血酶原（prothrombin）Ⅲ組織凝血激酶（tissuethromboplastin）ⅣCa2+Ⅴ前加速素(proaccelerin)Ⅶ前轉(zhuǎn)變素（proconvertin）Ⅷ抗血友病因子(antihemophilicfactor,AHF)ⅩStruart-ProwerfactorⅪ血漿凝血激酶前質(zhì)(plasmathromboplastinantecedent,PTA)Ⅻ接觸因子（hagemanfactor）ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子(fibrin-stabilizingfactor)4藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物維生素K（vitaminK）

【藥理作用】維生素K是γ-羧化酶的輔酶，主要作用是參與肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S等的活化過程，促進(jìn)這些凝血因子前體蛋白分子氨基末端第10個(gè)谷氨酸殘基的γ-羧化作用，使這些因子具有活性，與Ca2+結(jié)合，再與帶有大量負(fù)電荷的血小板磷脂結(jié)合，使血液凝固正常進(jìn)行。促凝血藥5藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物【臨床應(yīng)用】主要用于梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、早產(chǎn)兒新生兒出血等患者及香豆素類、水楊酸類藥物或其他原因?qū)е履冈^低而引起的出血者，亦可用于預(yù)防長期應(yīng)用廣譜抗菌藥繼發(fā)的維生素K缺乏癥。VitaminK6藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物1.抗凝血藥肝素、低分子肝素香豆素類枸櫞酸鈉2.纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥

（1）纖維蛋白溶解藥：鏈激酶、尿激酶、阿尼普酶及組織型纖溶酶原激活劑。（2）纖維蛋白溶解抑制藥：氨甲苯酸3.抗血小板藥影響凝血功能藥7藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物

肝素【體內(nèi)過程】

肝素是帶大量陰電荷的大分子，不易通過生物膜，口服不被吸收，常靜脈注射給藥。肝素抗凝活性t1/2因給藥劑量而異，靜脈注射100U/kg、400U/kg、800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1h、2.5h和5h。肺氣腫、肺栓塞及肝、腎功能嚴(yán)重障礙患者，t1/2明顯延長?？鼓?藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物【藥理作用】

在體內(nèi)、體外肝素均有強(qiáng)大抗凝作用靜脈注射后，抗凝作用立即發(fā)生，可滅活多種凝血因子。肝素的抗凝作用主要依賴于抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）。肝素分子與AT-Ⅲ結(jié)合后，使AT-Ⅲ構(gòu)型改變，活性部位充分暴露，并迅速(加速1000倍）與因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ka、纖溶酶等結(jié)合，并抑制這些因子。肝素9藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物【藥理作用】抗凝作用外，肝素還具有：①使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL發(fā)揮調(diào)血脂作用②抑制炎癥介質(zhì)活性和炎癥細(xì)胞活動(dòng)，呈現(xiàn)抗炎作用③抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，抗血管內(nèi)膜增生等作用④抑制血小板聚集，這可能是繼發(fā)于抑制凝血酶的結(jié)果（凝血酶促進(jìn)血小板聚集）肝素10藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物肝素【藥理作用】激活肝素輔助因子Ⅱ促進(jìn)纖溶系統(tǒng)激活11藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物【臨床應(yīng)用】1．血栓栓塞性疾病。2．彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。3．防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成。4．體外抗凝。肝素12藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物【不良反應(yīng)】

1．出血：可用魚精蛋白對(duì)抗。2．血小板減少癥。3．其他偶有過敏反應(yīng)，如哮喘、蕁麻疹、結(jié)膜炎和發(fā)熱等。

【禁忌證】對(duì)肝素過敏、有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、紫癜、嚴(yán)重高血壓細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肝腎功能不全、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動(dòng)性肺結(jié)核、孕婦、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后等用。肝素13藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物【藥物相互作用】肝素為酸性藥物，不能與堿性藥物合用；與阿司匹林等非甾體類抗炎藥、右旋糖酐、雙密達(dá)莫等合用，可增加出血危險(xiǎn)；與糖皮質(zhì)激素類、依他尼酸合用，可致胃腸道出血；與胰島素或磺酰脲類藥物合用能導(dǎo)致低血糖；靜脈同時(shí)給予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用可引起高血鉀。

肝素14藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物低分子量肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）LMWH分子鏈較短，不能與AT-Ⅲ和凝血酶同時(shí)結(jié)合形成復(fù)合物，因此選擇性對(duì)Ⅹa發(fā)揮作用，降低出血風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)血小板影響較少；作用時(shí)間長。皮下注射每日1次即可?？鼓?5藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物香豆素類香豆素類（coumarins）是一類含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，口服吸收后參與體內(nèi)代謝發(fā)揮抗凝作用，故稱口服抗凝藥。常用雙香豆素（dicoumarol）、華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）等?？鼓?6藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物【體內(nèi)過程】

華法林口服吸收快、完全，生物利用度幾乎為100%，吸收后99%以上與血漿蛋白結(jié)合，表觀分布容積小。tpeak2～8h，但藥效的tpeak比達(dá)峰時(shí)間長。可通過胎盤屏障。在肝中代謝，代謝物由腎排出，t1/2約40h。作用維持2～5天。雙香豆素口服吸收慢、不規(guī)則，吸收后幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合，與其他血漿蛋白結(jié)合率高的藥物同服游離藥物升高。

抗凝血藥17藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物

【藥理作用及機(jī)制】香豆素類是維生素K拮抗劑，抑制維生素K在肝由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的γ－羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。香豆素類體外抗凝無效。

華法林18藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物

【臨床應(yīng)用】

口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纖顫和心臟瓣膜病所致血栓栓塞。

【不良反應(yīng)】

應(yīng)用過量易致自發(fā)性出血，最嚴(yán)重者為顱內(nèi)出血，如用量過大引起出血時(shí)，應(yīng)立即停藥并緩慢靜脈注射大量維生素K或輸新鮮血。

抗凝血藥19藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物【藥物相互作用】

阿司匹林、保泰松等使血漿中游離香豆素類濃度升高，抗凝作用增強(qiáng)。降低維生素K生物利用度的藥物或各種病理狀態(tài)導(dǎo)致膽汁減少均可增強(qiáng)香豆素類的作用。廣譜抗生素抑制腸道產(chǎn)生維生素K的菌群，減少維生素K的生成，增強(qiáng)香豆素類的作用。肝病時(shí)，因凝血因子合成減少也可增強(qiáng)其作用。肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等能加速香豆素類的代謝，降低其抗凝作用。華法林20藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物抗凝血藥枸櫞酸鈉拮抗Ca2+，用于體外抗凝。大量輸血后應(yīng)注意補(bǔ)鈣。21藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物纖維蛋白溶解藥（fibrinolytics）可使纖維蛋白溶酶原（plasminogen，又稱纖溶酶原）轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶酶（plasmin，又稱纖溶酶），纖溶酶通過降解纖維蛋白和纖維蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又稱血栓溶解藥（thrombolytics）。纖維蛋白溶解藥22藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物23藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物鏈激酶（streptokinase）

與內(nèi)源性纖維蛋白溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，并促使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶迅速水解血栓中纖維蛋白，導(dǎo)致血栓溶解。纖維蛋白溶解藥24藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物尿激酶（urokinase）可直接激活纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，發(fā)揮溶血栓作用。適應(yīng)證和不良反應(yīng)及禁忌證同鏈激酶。尿激酶無抗原性，不引起過敏反應(yīng)，可用于對(duì)鏈激酶過敏者。

纖維蛋白溶解藥25藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物組織型纖溶酶原激活劑（tissuseplasminogenactivator,t-PA）t-PA在靠近纖維蛋白-纖維蛋白溶酶原相結(jié)合的部位，通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。纖維蛋白溶解藥27藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物纖維蛋白溶解藥纖溶藥應(yīng)在血栓形成6－8h內(nèi)應(yīng)用，28藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物纖維蛋白溶解抑制藥氨甲苯酸（aminomethylbenzoicacid,PAMBA）又稱對(duì)羧基芐胺，結(jié)構(gòu)與賴氨酸類似，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白溶酶原激活因子，使纖維蛋白溶酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，產(chǎn)生止血。主要用于纖維蛋白溶解癥所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲狀腺及腎上腺等手術(shù)所致的出血及產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。

纖維蛋白溶解抑制藥

29藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物血小板止血功能一、血小板的粘附與聚集

粘附相關(guān)因素血小板膜糖蛋白I(GPI)、內(nèi)皮下組織膠原

聚集相關(guān)因素ADP是使血小板聚集的最重要物質(zhì)前列腺素（PGE2)(促血栓素（TXA2形成）30藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物抗血小板藥又稱血小板抑制藥，即抑制血小板黏附、聚集以及釋放等功能的藥物。根據(jù)作用機(jī)制可分為：

①抑制血小板代謝的藥物，如阿司匹林、苯磺唑酮、苯酸咪唑（dazoxibenUK-37248）、蒎TXA2（pinaneTXA2）等；②阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物；③凝血酶抑制藥；④GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥?？寡“逅?1藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物一、抑制血小板代謝的藥物（一）環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸殘基結(jié)合使之乙?；豢赡娴囊种艭OX-1的活性，從而抑制血小板和血管內(nèi)膜TXA2的合成。每日給予小劑量阿司匹林可防治冠狀動(dòng)脈性疾病、心肌梗死、腦梗死、深靜脈血栓形成和肺梗死等。能減少缺血性心臟病發(fā)作和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，也可使一過性腦缺血發(fā)作患者的卒中發(fā)生率和死亡率降低。

抗血小板藥32藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物（二）TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥TXA2合酶抑制藥可抑制TXA2的形成，導(dǎo)致環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2、PGH2）蓄積，從而促進(jìn)PGI2生成。從藥理學(xué)角度具有阻斷TXA2受體和抑制TXA2合酶雙重作用的制劑會(huì)有更高的療效。

利多格雷（ridogrel）為強(qiáng)大的TXA2合酶抑制藥并具中度的TXA2受體拮抗作用，對(duì)血小板血栓和冠狀動(dòng)脈血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。對(duì)急性心肌梗死患者的血管梗死率、復(fù)灌率及增強(qiáng)鏈激酶的纖溶作用等與阿司匹林相當(dāng)。不良反應(yīng)較輕。抗血小板藥33藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物（三）磷酸二酯酶(ADP)抑制藥雙嘧達(dá)莫（dipyridamole）通過①抑制磷酸二酯酶活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量。②增強(qiáng)PGI2活性。③激活腺苷活性，進(jìn)而激活腺苷酸環(huán)化酶活性，使cAMP增多。④輕度抑制血小板的環(huán)氧酶，使TXA2合成減少。⑤促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2的生成等發(fā)揮抗血小板作用。主要用于血栓栓塞性疾病、人工心臟瓣膜置換術(shù)后，防止血小板血栓形成。不良反應(yīng)有胃腸道刺激，由于血管擴(kuò)張引起的血壓下降、頭痛、眩暈、潮紅、暈厥等?？寡“逅?4藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物二、阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物

噻氯匹定（ticlopidine）①抑制ADP誘導(dǎo)的α-顆粒分泌，從而抑制血管壁損傷的黏附反應(yīng)。②抑制纖維蛋白原與受體結(jié)合噻氯匹定抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物與纖維酶原結(jié)合位點(diǎn)的暴露，因而抑制血小板聚集。③拮抗ATP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用等發(fā)揮抗血小板作用。主要用于預(yù)防腦中風(fēng)、心肌梗死及外周動(dòng)脈血栓性疾病的復(fù)發(fā)，療效優(yōu)于阿司匹林。不良反應(yīng)常見惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等。抗血小板藥35藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物三、凝血酶抑制藥

凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活劑。根據(jù)藥物對(duì)凝血酶的作用位點(diǎn)可分為：①雙功能凝血酶抑制藥，如水蛭素可與凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合。②陰離子外位點(diǎn)凝血酶抑制藥，僅能通過催化位點(diǎn)或陰離子外位點(diǎn)與凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗凝血酶作用?？寡“逅?6藥理學(xué)作用于血液和造血器官的藥物水蛭素（hirudin）和重組水蛭素（lepirudin）

水蛭素以1：1分子比直接與凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)