可治性罕見病-高 IgE綜合征

可治性罕見病—高IgE綜合征一、疾病概述IgE綜合征(hyperIgEsyndrome，HIES)JobDavis等于1966年首次報道[1]HIES復發(fā)作的頑固性濕疹、反復細菌感染所致的皮膚及肺膿腫，伴有血清IgE增高。21IgE32007年發(fā)現(xiàn)的TYK2基因[2]STAT3基因[3]2009DOCK8（1[4]TYK2IgE[5]。2015年，國際最新分類[6]將其歸入固有免疫缺陷中的需德爾分枝桿菌易感性疾病；而DOCK8突變由于細胞免疫和體液免疫同時缺陷[7]，目前將其歸人聯(lián)合免疫缺陷中。同時，將1994年發(fā)現(xiàn)的Comel-Netherton綜合征[8]2014PGM3基困缺陷[9]HIESSTAT3HIES。STAT3HIES為常染色體顯性遺傳(AD)AD-HIESHIES60%～70%STAT3Th0Th17IL-6、IL-10、IL-22、IL-23及巨噬細胞集落刺激因子等，啟動初始TTh17Th17STAT3發(fā)生突變時，Th17細胞的分化，并且可干擾上游細胞因子網(wǎng)絡，導致免疫功能紊亂[10]。HIES1/10萬，常于嬰幼兒期起病，無明顯種族和性別差異。HIES患兒，積累了一定的診治經(jīng)驗，以該綜合征的免疫機制為研究內(nèi)容申請中標的2015年國家自然科學基金項目目前正在進行HIESHIES免疫學機制奠定基礎。二、臨床特征AD-HIES最主要的三聯(lián)征為：反復皮膚感染、肺膿腫和血清IgE異常升高，其他常見的表現(xiàn)包括濕疹、皮膚黏膜念珠菌病、結(jié)締組織和骨骼異常及淋巴瘤的發(fā)生。1、免疫功能相關(guān)表現(xiàn)疹常常伴發(fā)金黃色葡萄球菌感染[11]。反復皮膚感染：可表現(xiàn)為反復發(fā)作的癤，通常l菌感染所致，且多不伴有紅腫熱痛。萄球菌、流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌，病程遷延，治療效果差，長期不愈可出現(xiàn)肺壞死或支氣管擴張等并發(fā)癥。萄球菌所致。卡氏肺孢子蟲肺炎、播散性組織胞漿菌病、隱球菌或曲霉所導致的肺部感染也TEBV易感。2．非免疫相關(guān)特征常見，另外，可出現(xiàn)乳牙脫落延遲。位，往往需外科干預。[12]50%三、診斷病史及臨床表現(xiàn)AD-HIES應圍繞以下方面：①感染病史：肺炎、肺膿腫、反復皮膚感染、持續(xù)腹瀉、鵝口瘡；②既往史：濕疹病史、髖關(guān)節(jié)脫位病史、反復骨折病史；③家族史：家族中是否有早期夭折患兒，父母是否近親婚配。體格檢查除注意全身健康情況：如貧血、營養(yǎng)不良和生長發(fā)育情況及感染部位的體征外，還應注意面容、四肢骨骼情況、出血點、皮疹、淋巴結(jié)和肝大脾大情況。輔助檢查IgE明顯升高，一般>2000IU/mL，同時伴有嗜酸性粒細胞明顯升高，一般>700×106/LTBThl7胞缺如；影像學檢查胸片或胸部CT掃描提示肺膿腫／肺囊腫或支氣管擴張，X片檢查顯示脊柱側(cè)彎；骨密度檢測明顯降低?；蛟\斷基因測序是確診AD-HIES的方法，可單基因測序或利用基因pannel篩查STAT3基因突變，目前已發(fā)現(xiàn)120余種STAT3基因突變，多為錯義突變和無義突變。國際上，學者根據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，設計了有效的HIES診斷評分NIH-HIE(2)[13]40HIES，20～40為疑似，<20HIES。由于該評分系統(tǒng)存在一定局限性，敏感性較等[14]AD-HIES診斷標準：①疑似診斷：臨床上出現(xiàn)反復發(fā)作的肺炎、新生兒期起病的皮疹、IgE水平>1000IU/mL，NIH-HIE評分>30分；②初步診斷：上述表現(xiàn)+Th17細胞教目減少／HIES+STAT3基因突變導致的功能缺失。四、鑒別診斷濕疹重癥濕疹常常伴有極高水平的IgE水平，且常常合并皮膚金黃色葡萄球菌HIESHIES異常、面容異常等，且濕疹常常有較為明確的過敏源如食物或環(huán)境等。DOCK8缺陷如前所述，大部分患兒可出現(xiàn)血清IgE明顯升高，但DOCK8多同時伴還容易罹患病毒及其他一些機會性感染，常伴發(fā)淋巴瘤。TYK2缺陷TYK2缺陷亦可出現(xiàn)IgE水平明顯升高，屬固有免疫缺陷中的孟德爾分枝桿菌易感性疾病，與AD-HIES不同的是，該疾病容易發(fā)生卡介苗接種后結(jié)核播散。濕疹、血小板藏少伴免疫缺陷X性連隱性遺傳性疾病，可出現(xiàn)濕疹和IgEHIES是，該疾病出現(xiàn)血小板減少伴血小板體積明顯減小。Comel-Netherton綜合征SPINK5IgE永平明顯升高，但該綜合征多伴有先天性魚鱗病，竹樣頭發(fā)，常伴發(fā)腸病并影響患兒生長發(fā)育。Omenn綜合征SCID的一種，主要表現(xiàn)為起病于新生兒期的紅皮病，伴有血清IgERAGI、RAG2、DCLREICIL2RG等基因突變均可導致該綜HIES更重，常伴有肝脾淋巴結(jié)腫大和機會性感染。慢性肉芽腫HIESHIES的軟組織感染以皮膚感染為主，系葡萄球菌感染，感染后易形成瘢痕；而慢性肉芽腫病(CGD)除了皮膚感染外，更主要的是其他軟組織和實質(zhì)臟器膿腫，反復感染可形成肉芽腫，CGD患兒多為男性（65%），HIES男女均可發(fā)病；CGDIgE(NBT)123CGDHIES正常。五、治療一般治療抗感染治療：有感染征象初期及開始應用抗生素，尤其是針對金黃色葡萄球菌的抗感染治療在病初非常重要，若治療不及時，極易發(fā)生重癥感染，影響重要臟器功能；一旦有明確的感染病灶，可應用廣譜抗生素以覆蓋G-同時可加用抗真菌藥物。染，可應用抗感染藥膏（百多邦）。IVIG:RCT其對改善預后有一定作用。造血干細胞移植HIES是否應盡早HSCTAD-HIES在有效抗生素治療后，感染往往能得到很好控制，因HSCT僅應用于伴發(fā)惡性腫瘤的患兒[15]。六、典型病例“5月”5患兒無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，為持續(xù)性陣發(fā)性咳嗽，無明顯晝夜規(guī)律，為干咳，無咯血，安靜時無呼吸困難，劇烈活動后可出現(xiàn)氣促，無發(fā)紺?？人云陂g曾有1～2天。曾于皖外不規(guī)則口服和靜滴抗生素治療（具體不詳），為進一步診治，故來我院?；純鹤园l(fā)病以來，精神尚可，睡眠一般，兩便正常，食欲尚好，大小便正常。4～5初為紅色丘疹，繼而發(fā)展為小皰疹，含有膿液，主要分布于面部及前臂，軀干6～7歲時甚至出現(xiàn)頭皮反復膿瘡，含較多膿液，且因面部皮膚化膿性感染反復發(fā)作，破潰后留有淺疤痕，造1個月時曾因咳嗽、咯血性膿痰在外院抗感染治療（藥物不詳），血性膿痰消失后，行右下肺囊腫切除術(shù)（未行病理檢測）。患兒在學齡期前每年發(fā)生肺炎10余次，學齡期后每年5～6次，雖長期抗感染治療，但肺部感染持續(xù)存在?；純?0歲時因“咳嗽、咳膿痰半月，伴間歇發(fā)熱”行胸部CT掃描發(fā)現(xiàn)左下肺大皰、右下肺膿腫、兩下肺炎癥。另外，患兒7個月時因“先天性右側(cè)髖關(guān)節(jié)脫位”于外院行支架固定術(shù)；7歲時因不慎跌落造成右側(cè)股骨骨折，雖經(jīng)鋼板固定，但骨折處愈合不佳，現(xiàn)右下肢活動障礙。1130009，否認窒息搶救史。按時接種各種疫苗，無不良反應。智力發(fā)育亞常。生后7月時發(fā)現(xiàn)先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良，故4歲才能獨立行走。家族史：父親為廢品廠工人，母親為家政工，非近親結(jié)婚。母孕期無特殊疾病和服藥史。尚有一胞弟，現(xiàn)年11歲，身體健康。否認家族遺傳病史。體格檢查：T37.2℃，HR83bpm，RR22次／分，Bp100/75mmHg，身高145cm46kgcm。輔助檢查：CRP<lmg/L,WBC8.4×109/L,N48%,L47%,MEOS0%,MMO5%,HGB127g/L,BPC281×109/L;ANANK2.51%0，CD381.17%十，CD441.66%十，CD836.59%十，CD4/CD81.14，CDl912.07%;類風濕因子15.11.51g/L，IgMl.6g/L，IgE22000IU/mL十；外周血涂片找狼瘡細胞（一）；C31.22g/L，C40.189／L，CH5040.2U/mL，抗“O66.3IU/mL;支