阿片類藥物相關(guān)性便秘的處理對(duì)策

阿片類藥物相關(guān)性便秘的處理對(duì)策第42頁，共42頁。便秘與阿片類藥物的關(guān)系研究背景：臨終關(guān)懷醫(yī)院87%的口服強(qiáng)阿片類藥物的患者需要使用緩瀉劑74%口服弱阿片類藥物的患者需要口服緩瀉劑64%未使用阿片類藥物的患者需要服用緩瀉劑晚期癌癥患者即使不服用阿片類鎮(zhèn)痛藥，其便秘的發(fā)生率也很高，并需要使用緩瀉劑治療SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9第42頁，共42頁。腫瘤患者便秘發(fā)生的相關(guān)因素藥物相關(guān)腫瘤相關(guān)基礎(chǔ)疾病相關(guān)其他化療：長(zhǎng)春堿類直接相關(guān)糖尿病纖維素?cái)z入不足皮質(zhì)激素類腸道梗阻痔瘡排便環(huán)境改變NSAIDs腹腔神經(jīng)受侵或壓迫肛裂年齡抗膽堿能藥物高鈣血癥甲減液體攝入不足抗抑郁藥間接相關(guān)柯興綜合征利尿劑無力肥胖阿片類納差骨折降壓藥放療后腸道炎癥5-HT3RA活動(dòng)減少抗驚厥藥抑郁抗組胺藥低血鉀第42頁，共42頁。阿片類藥物相關(guān)性便秘(OIC)的臨床表現(xiàn)表現(xiàn)為排便次數(shù)減少、糞便干硬和（或）排便困難排便次數(shù)減少：每周排便<3次排便困難包括排便費(fèi)力、排出困難、排便不盡感、排便費(fèi)時(shí)和需手法輔助排便（正常排便次數(shù)：每日3次至每周3次之間）第42頁，共42頁。阿片類藥物相關(guān)性便秘（OIC）的機(jī)制（1）生理學(xué)阻斷長(zhǎng)縱肌收縮提高環(huán)形肌的收縮抑制分泌，提高再吸收臨床表現(xiàn)腸鳴音減少,早飽感、胃脹氣、大便減少飽滿感,腹部絞痛、排便不盡大便干燥第42頁，共42頁。OIC的發(fā)生機(jī)制（2）胃↓胃動(dòng)力胃排空延長(zhǎng)小腸↓推進(jìn)性收縮水分吸收口腔盲腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間消化延遲大腸↓

推進(jìn)性蠕動(dòng)非推進(jìn)性蠕動(dòng)肛門括約肌緊張性↓反射性松弛反應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間糞便干燥性第42頁，共42頁。第一步——阿片相關(guān)性便秘的預(yù)防預(yù)防性的措施：在可能的情況下：攝入纖維含量高的食物多飲水適當(dāng)活動(dòng)預(yù)防性使用緩瀉劑刺激性緩瀉劑+大便軟化劑阿片類劑量增加時(shí)應(yīng)調(diào)整緩瀉劑劑量第42頁，共42頁。第二步——阿片相關(guān)便秘的治療阿片類藥物所致便秘的治療采用何種藥物、治療方法取決于引起便秘的原因和嚴(yán)重程度提倡聯(lián)合用藥口服給藥為主，必要時(shí)采取直腸措施治療便秘藥物的分類緩瀉劑潤(rùn)腸劑胃腸動(dòng)力藥外周阿片受體拮抗劑第42頁，共42頁。阿片相關(guān)性便秘的藥物治療抗膽堿酯酶藥：新斯的明抑制膽堿酯酶活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用。此外能直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上煙堿樣受體（N2受體）。其作用特點(diǎn)為對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用較弱,對(duì)胃腸道平滑肌能促進(jìn)胃收縮并促進(jìn)小、大腸，尤其是結(jié)腸的蠕動(dòng),從而防止腸道弛緩、促進(jìn)腸內(nèi)容物向下推進(jìn)。第42頁，共42頁。阿片相關(guān)性便秘的藥物治療抗膽堿酯酶藥：新斯的明禁忌癥（1）對(duì)過敏體質(zhì)者禁用。（2）癲癇、心絞痛、室性心動(dòng)過速、機(jī)械性腸梗阻或泌尿道梗阻及支氣管哮喘患者忌用。（3）心律失常、竇性心動(dòng)過緩、血壓下降、迷走神經(jīng)張力升高禁用第42頁，共42頁。OIC的藥物治療：外周阿片受體拮抗劑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)證實(shí)，拮抗胃腸道內(nèi)的μ受體可逆轉(zhuǎn)阿片類藥物引起的便秘。如果能夠開發(fā)出某種既能選擇性阻斷外周μ受體而又不透過血腦屏障，不影響阿片類中樞鎮(zhèn)痛效果的藥物，則能夠有效地治療便秘。常用藥物：甲基納曲酮(MNTx)、愛維莫潘(Alvimopan)、納洛酮第42頁，共42頁。OIC的藥物治療：外周阿片受體拮抗劑甲基納曲酮（MNTX）：第一個(gè)外周阿片受體拮抗劑。①作用于外周μ受體，并不激活中樞阿片受體，可能是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗；②安全，一系列試驗(yàn)均沒發(fā)現(xiàn)其有嚴(yán)重毒副作用，常見不良反應(yīng)為腹痛、腹瀉、胃腸脹氣及眩暈；③作用快,

數(shù)分鐘可起效；④治療便秘比大便通瀉劑和軟化劑療效好；第42頁，共42頁。OIC的藥物治療：外周阿片受體拮抗劑甲基納曲酮（MNTX）：第一個(gè)外周阿片受體拮抗劑。⑤作用途徑不唯一，可直接與胃腸道上阿片受體結(jié)合起效，也可經(jīng)血液分布全身與阿片受體結(jié)合。因此，甲基納曲酮不僅可治療阿片類的胃腸副作用，也可治療胃腸外不良反應(yīng)；⑥不通過血腦屏障，不減弱阿片劑的中樞鎮(zhèn)痛作用。目前美國FDA已批準(zhǔn)甲基納屈酮溴化物用于治療阿片類藥物引起的便秘。第42頁，共42頁。OIC的藥物治療：外周阿片受體拮抗劑愛維莫潘（

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）：愛維莫潘與甲基納曲酮的組織分布形式不同，僅可與胃腸壁上的阿片受體結(jié)合,且由于只能口服才能起效而僅有口服劑型。該藥與μ受體的親和力強(qiáng)于κ受體及σ受體，且與μ受體的親和力比納洛酮強(qiáng)。第42頁，共42頁。OIC的藥物治療：外周阿片受體拮抗劑愛維莫潘（

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）：藥物引起的腸功能紊亂且不影響阿片類藥物的止痛效果。FDA已批準(zhǔn)用于手術(shù)以及使用阿片類藥物導(dǎo)致的胃腸功能紊亂，特發(fā)性便秘以及腸易激綜合癥等。第42頁，共42頁。阿片相關(guān)性便秘的藥物治療-中醫(yī)中藥刺激性瀉劑：大黃、番瀉葉、決明子潤(rùn)滑性瀉劑：火麻仁、柏子仁滲透性瀉劑：芒硝腸動(dòng)力藥：檳榔、厚樸、枳實(shí)、大腹皮第42頁，共42頁。第42頁，共42頁。

阿片相關(guān)便秘的預(yù)防和治療預(yù)防刺激性瀉劑+/-大便軟化劑維持液體量、纖維素；盡可能增加活動(dòng)評(píng)估原因程度，除外腸梗阻降低阿片劑量緩瀉劑聯(lián)合治療增加其他緩瀉劑直腸措施胃腸動(dòng)力藥轉(zhuǎn)換阿片類型途徑便秘持續(xù)便秘外周阿片受體拮抗劑聯(lián)合非輔阿助片藥類物第42頁，共42頁。中醫(yī)治療便秘辨證要點(diǎn)中醫(yī)治療便秘，首先辨寒熱虛實(shí)。寒證：糞質(zhì)干結(jié)，排出艱難，舌淡苔白滑；熱證：糞質(zhì)干燥堅(jiān)硬，便下困難，肛門灼熱，舌苔黃燥或垢膩；虛證：年高體弱，久病新產(chǎn)，糞質(zhì)不干，欲便不出，便下無力，心悸氣短，腰膝酸軟，四肢不溫，舌淡苔白，或大便于結(jié)，潮熱盜汗，舌紅無苔，脈細(xì)數(shù)；實(shí)證：年輕氣盛，腹脹腹痛，噯氣頻作，面赤口臭，舌苔厚。第42頁，共42頁。中醫(yī)分證論治-實(shí)秘腸胃積熱：癥狀：大便于結(jié)，腹脹腹痛，面紅身熱，口干口臭，心煩不安，小便短赤，舌紅苔黃燥，脈滑數(shù)。治法：瀉熱導(dǎo)滯，潤(rùn)腸通便。方藥：麻子仁丸方中大黃、枳實(shí)、厚樸通腑泄熱，火麻仁、杏仁、白蜜潤(rùn)腸通便，芍藥養(yǎng)陰和營(yíng)。此方瀉而不峻，潤(rùn)而不膩，有通腑氣而行津液之效。若津液已傷，可加生地、玄參、麥冬以養(yǎng)陰生津；若兼郁怒傷肝，易怒目赤者，加服更衣丸以清肝通便；若燥熱不甚，或藥后通而不爽者，可用青麟丸以通腑緩下，以免再秘。本型可用番瀉葉3-9g開水泡服，代茶隨意飲用。第42頁，共42頁。中醫(yī)分證論治-實(shí)秘氣機(jī)郁滯：癥狀：大便于結(jié)，或不甚干結(jié)，欲便不得出，或便而不暢，腸鳴矢氣，腹中脹痛，胸脅滿悶，噯氣頻作，飲食減少，舌苔薄膩，脈弦。治法：順氣導(dǎo)滯。方藥：六磨湯。方中木香調(diào)氣，烏藥順氣，沉香降氣，大黃、檳榔、枳實(shí)破氣行滯?？杉雍駱?、香附、柴胡、萊菔子、炙枇杷葉以助理氣之功。若氣郁日久，郁而化火，可加黃芩、梔子、龍膽草清肝瀉火；若氣逆嘔吐者，可加半夏、旋覆花、代赭石；若七情郁結(jié)，憂郁寡言者，加白芍、柴胡、合歡皮疏肝解郁；若跌仆損傷，腹部術(shù)后，便秘不通，屬氣滯血瘀者，可加桃仁、紅花、赤芍之類活血化瘀。第42頁，共42頁。中醫(yī)分證論治-實(shí)秘陰寒積滯癥狀：大便艱澀，腹痛拘急，脹滿拒按，脅下偏痛，手足不溫，呃逆嘔吐，舌苔白膩，脈弦緊。治法：溫里散寒，通便導(dǎo)滯。方藥：大黃附子湯。方中附子溫畢散寒，大黃蕩除積滯，細(xì)辛散寒止痛。可加枳實(shí)、厚樸、木香助瀉下之力，加干姜、小茴香以增散寒之功。第42頁，共42頁。中醫(yī)分證論治-虛秘氣虛癥狀：糞質(zhì)并不干硬，也有便意，但臨廁排便困難，需努掙方出，掙得汗出短氣，便后乏力，體質(zhì)虛弱，面白神疲，肢倦懶言，舌淡苔白，脈弱。治法：補(bǔ)氣潤(rùn)腸，健脾升陽。方藥：黃芪湯。方中黃芪大補(bǔ)脾肺之氣，為方中主藥，火麻仁、白蜜潤(rùn)腸通便，陳皮理氣。若氣虛較甚，可加人參、白術(shù)，“中氣足則便尿如?！保瑲馓撋跽?，可選用紅參；若氣虛下陷脫肛者，則用補(bǔ)中益氣湯；若肺氣不足者，可加用生脈散；若日久腎氣不足，可用大補(bǔ)元煎。第42頁，共42頁。中醫(yī)分證論治-虛秘血虛癥狀：大便干結(jié)，排出困難，面色無華，心悸氣短，健忘，口唇色淡，脈細(xì)。治法：養(yǎng)血潤(rùn)腸。方藥：潤(rùn)腸丸。方中當(dāng)歸、生地滋陰養(yǎng)血，火麻仁、桃仁潤(rùn)腸通便，枳殼引氣下行?？杉有ⅰ⒑问诪?、枸杞子養(yǎng)血潤(rùn)腸。若兼氣虛，可加白術(shù)、黨參、黃芪益氣生血，若血虛已復(fù)，大便仍干燥者，可用五仁丸潤(rùn)滑腸道。第42頁，共42頁。中醫(yī)分證論治-虛秘陰虛癥狀：大便干結(jié)，如羊屎狀，形體消瘦，頭暈耳鳴，心煩失眠，潮熱盜汗，腰酸膝軟，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)。治法：滋陰潤(rùn)腸通便。方藥：增液湯。方中玄參、麥冬、生地滋陰潤(rùn)腸，生津通便?？杉由炙帯⒂裰?、石斛以助養(yǎng)陰之力，加火麻仁、柏子仁、瓜蔞仁以增潤(rùn)腸之效。若胃陰不足，口干口渴者，可用益胃湯；若腎陰不足，腰酸膝軟者，可用六味地黃丸。第42頁，共42頁。中醫(yī)分證論治-虛秘陽虛癥狀：大便或干或不干，皆排出困難，小便清長(zhǎng)，面色觥白，四肢不溫，腹中冷痛，得熱痛減，腰膝冷痛，舌淡苔白，脈沉遲。治法：溫陽潤(rùn)腸。方藥：濟(jì)川煎。方中肉蓯蓉、牛膝溫補(bǔ)腎陽，潤(rùn)腸通便；當(dāng)歸養(yǎng)血潤(rùn)腸；升麻、澤瀉升清降濁；枳殼寬腸下氣。可加肉桂以增溫陽之力。若老人虛冷便秘，可用半硫丸；若脾陽不足，中焦虛寒，可用理中湯加當(dāng)歸、芍藥；若腎陽不足，尚可選用金匱腎氣丸或右歸丸。第42頁，共42頁。中醫(yī)分證論治便秘尚有外導(dǎo)法，如《傷寒論》中的蜜煎導(dǎo)法，對(duì)于大便干結(jié)堅(jiān)硬者，皆可配合使用。中醫(yī)治療便秘應(yīng)在辨證論治基礎(chǔ)上輔以下法，并以潤(rùn)下為基礎(chǔ)，個(gè)別證型雖可暫用攻下之藥，也以緩下為宜，以大便軟為度，不得一見便秘，便用大黃、芒硝、巴豆、牽牛之屬，以防愈下愈結(jié)。第42頁，共42頁。OIC病例分享患者劉某，女，73歲，2013-12-25主因咳嗽、咳痰、發(fā)熱就診于我院，胸部CT示左下肺近胸主動(dòng)脈旁占位性病變，考慮肺癌。建議肺穿活檢，因風(fēng)險(xiǎn)較大，患者家屬拒絕，僅對(duì)癥治療。第42頁，共42頁。OIC病例分享2016-7-26主因胸痛就診于市一院，胸部CT示左下肺占位較前增大，左胸腔積液，右側(cè)第4后肋、T4右側(cè)橫突骨質(zhì)破壞、周圍軟組織影。全身骨掃描示第4胸椎、右側(cè)第4后肋、第6前肋、左側(cè)脛骨近端血運(yùn)豐富，代謝旺盛。不規(guī)律口服布洛芬、曲馬多、美施康定，因不能耐受藥物不良反應(yīng)，惡心嘔吐、便秘，間斷停藥。疼痛控制不佳。第42頁，共42頁。OIC病例分享2016-9-18出現(xiàn)劇烈右側(cè)胸痛，呼吸受限，體位變動(dòng)時(shí)疼痛加重。嚴(yán)重影響患者食欲及睡眠，并伴有惡心，偶有嘔吐，時(shí)有便秘。2016-9-26入住我院，常規(guī)檢查，全面評(píng)估，給予鎮(zhèn)痛、止吐、通便、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。2016-9-28征得患者及其家屬同意后進(jìn)行經(jīng)皮肺穿活檢。9-30病理診斷肺腺癌。2016-10-10EGFR基因檢測(cè)結(jié)果為19外顯子缺失突變陽性。即給予易瑞沙250mgQd口服。第42頁，共42頁。OIC病例分享患者基本狀況：神志清楚，精神較差，急性痛苦病容，被動(dòng)體位，查體欠合作，食欲、睡眠差。既往冠心病心律失常、高血壓病史30年，糖尿病5年，口服相關(guān)藥物血壓、血糖控制可。第42頁，共42頁。OIC病例分享患者疼痛狀況：疼痛部位：胸部疼痛性質(zhì)：軀體傷害感受性疼痛疼痛程度：NRS9分影響因素：活動(dòng)既往治療：美施康定30mgQ12H不良反應(yīng)：惡心嘔吐、便秘第42頁，共42頁。OIC病例分享全面評(píng)估：嘔吐分級(jí):0級(jí)：無嘔吐；Ⅰ級(jí)：輕微嘔吐（1～2次/天）；Ⅱ級(jí)：中度嘔吐（3～5次/天）；Ⅲ級(jí)：重度嘔吐（>5次/天）。第42頁，共42頁。OIC病例分享全面評(píng)估：食欲分級(jí)：0級(jí)：食欲不下降，正常進(jìn)食；Ⅰ級(jí)：食欲稍下降，進(jìn)半流質(zhì)飲食；Ⅱ級(jí)：食欲明顯下降，只能進(jìn)流質(zhì)飲食；Ⅲ級(jí)：食欲完全喪失，一點(diǎn)不能進(jìn)食。便秘分級(jí)：見下表第42頁，共42頁。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)意義0級(jí)無便秘正常1級(jí)需行糞便軟化或飲食調(diào)整輕度2級(jí)需緩瀉藥物中度3級(jí)頑固便秘需人工排便或灌腸重度4級(jí)腸梗阻或中毒性巨結(jié)腸癥威脅生命或不能活動(dòng)的毒性常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC3.0）

阿片類鎮(zhèn)痛藥相關(guān)性便秘分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)第42頁，共42頁。日期止痛藥物止吐藥物通便藥物效果評(píng)價(jià)備注2016-9-26奧施康定20mg,q12h昂丹司瓊8mg，Q12h+奧美拉唑40mg，qd乳果糖口服液開塞露灌腸疼痛：NRS5分便秘：Ⅲ級(jí)食欲：Ⅱ級(jí)：2016-9-27奧施康定30mg,q12h昂丹司瓊8mg，Q12h+奧美拉唑40mg，qd乳果糖口服液疼痛：NRS2-3分便秘：Ⅲ級(jí)食欲：Ⅱ級(jí)：2016-9-28奧施康定40mg,q12h昂丹司瓊8mg，Q12h+奧美拉唑40mg，qd乳果糖口服液復(fù)方蘆薈膠囊疼痛：NRS2-3分便秘：Ⅱ級(jí)食欲：Ⅰ級(jí)：每次服藥后疼痛緩解維持時(shí)間不足12h第42頁，共42頁。日期止痛藥物止吐藥物通便藥物效果評(píng)價(jià)備注2016-9-29奧施康定40mg,q8h昂丹司瓊8mg，Qd乳果糖口服液復(fù)方蘆薈膠囊疼痛：NRS2-3分便秘：Ⅱ級(jí)食欲：Ⅰ級(jí)：每次服藥后疼痛緩解維持時(shí)間仍然不足12h2016-1