T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

第14章T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

Tcell-mediatedImmuneResponse

Contents

適應(yīng)性免疫應(yīng)答概述T細(xì)胞免疫應(yīng)答NKT和γδT細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答T細(xì)胞的非特異性激活第一節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答概述免疫應(yīng)答的發(fā)生部位適應(yīng)性免疫應(yīng)答固有免疫和適應(yīng)性免疫一、免疫應(yīng)答發(fā)生的部位免疫應(yīng)答在外周淋巴器官發(fā)生抗原淋巴液血液粘膜引流淋巴結(jié)脾臟MALT免疫應(yīng)答抗原在引流淋巴器官中濃縮抗原直接進(jìn)入后被淋巴結(jié)內(nèi)APC攝取抗原被外周APC攝取隨APC進(jìn)入再次應(yīng)答中抗原以免疫復(fù)合物形式進(jìn)入，被FDC捕獲

——T、B細(xì)胞交界處

——APC加工遞呈抗原給T細(xì)胞淋巴細(xì)胞再循環(huán)淋巴細(xì)胞在血液、淋巴液、淋巴器官和組織間反復(fù)循環(huán)的過(guò)程二、適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫活性細(xì)胞受到抗原刺激后發(fā)生活化增殖分化為效應(yīng)細(xì)胞，最終通過(guò)效應(yīng)細(xì)胞或抗體清除抗原的全過(guò)程過(guò)程抗原識(shí)別階段指APC對(duì)抗原的攝取、加工、提呈；T、B細(xì)胞對(duì)特異性識(shí)別抗原活化、增殖分化階段T、B淋巴細(xì)胞接受抗原刺激后活化增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞或漿細(xì)胞，并分泌免疫效應(yīng)分子效應(yīng)階段效應(yīng)細(xì)胞（效應(yīng)T）和效應(yīng)分子（抗體）共同發(fā)揮效應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫類型根據(jù)其效應(yīng)機(jī)制可分為T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答（Tcell-mediatedimmunity）----細(xì)胞免疫（Cellularimmunity）B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答（Bcell-mediatedimmunity）

----體液免疫（humoralimmunity）免疫耐受超敏反應(yīng)自身免疫病特殊的免疫應(yīng)答第二節(jié)T細(xì)胞免疫應(yīng)答抗原識(shí)別階段活化增殖分化階段效應(yīng)階段AgB細(xì)胞漿細(xì)胞AbAPCTh細(xì)胞Ag肽-MHC分子T細(xì)胞Tc細(xì)胞一、抗原識(shí)別階段T細(xì)胞識(shí)別的抗原----識(shí)別APC遞呈的抗原肽胞內(nèi)感染微生物（病毒、結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌）原蟲(chóng)腫瘤抗原同種異體移植物

激活T細(xì)胞的APCDC激活未致敏的T細(xì)胞記憶B細(xì)胞或未致敏B細(xì)胞可激活記憶T細(xì)胞MT細(xì)胞識(shí)別抗原的MHC限制性TCR識(shí)別結(jié)合Ag肽-MHC分子復(fù)合物CD4識(shí)別結(jié)合MHCⅡ類分子CD8識(shí)別結(jié)合MHCⅠ類分子CD8MHCClassIMHCClassII32TcRTcRCD4CDR3識(shí)別抗原肽CDR1、CDR2識(shí)別MHC分子CDR3CDR1、2CDR2、1MHC-PetideMHC的-螺旋MHC-ⅠTCR黏附分子在T細(xì)胞識(shí)別抗原中的作用T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合TCR搜索特異性Ag肽-MHC復(fù)合物免疫突觸成功失敗分離免疫突觸（immunologicalsynapses）T細(xì)胞與APC相互作用過(guò)程中，由TCR和肽-MHC復(fù)合物及聚集的黏附分子有序排列形成的圓柱狀結(jié)構(gòu)中心：TCR--肽-MHC復(fù)合物內(nèi)層：B7--CD28；CD58--CD2外圍：IFA-1—ICAM-1；CD45等

免疫突觸的平面模式圖二、活化、增殖、分化階段活化CD4+T細(xì)胞——雙信號(hào)CD8+T細(xì)胞——雙信號(hào)+CD4+T輔助增殖IL-2/IL-2R——克隆性增殖分化CD4+T細(xì)胞——Th1和Th2CD8+T細(xì)胞——CTL1、活化(activation)CD4+T細(xì)胞的活化CD8+T細(xì)胞的活化

CD4+T細(xì)胞的活化第一信號(hào)：抗原特異性信號(hào)TCR——Ag肽-MHCⅡ分子復(fù)合物CD4——MHC-Ⅱ類分子通過(guò)CD3向胞內(nèi)傳遞第一信號(hào)

——表達(dá)高親和力IL-2R第二信號(hào)：協(xié)同刺激信號(hào)CD28——B7（CD80、CD86）CD2（LFA-2）——CD58（LFA-3）LFA-1——ICAM-1——表達(dá)IL-2缺乏第二信號(hào)，T細(xì)胞無(wú)能（anergy）InteractionsofThCellandAPCLFA-3LFA-2LFA-1TCRCD4ICAM-1ClassIIMHCB7-1/B7-2(CD80/CD86)CD28ThcellAPCpeptideAntigenpresentation-Tcellsareco-stimulatedAPCThSignal1Signal2B7CD28ACTIVATIONIL-2IL-2R低親和力

IL-2R（

）MechanismofTcellactivationSignal1高親和力

IL-2R（a

）IL-2IL-2R1AntigenRestingTcellsIL-2IL-2R1Antigen2CostimulationSignalIncreaseIL-2genetranscriptionStabilisesthehalf-lifeofIL-2mRNAMechanismofTcellactivationIL-2IL-2R1AntigenEpithelialcellNa?veTcellSignal1onlyAnergySignal1intheabsenceofsignal2causesTcellunresponsivenesstoaspecificantigenTheTcellisunabletoproduceIL-2andthereforeisunabletoproliferateSelfpeptideepitopespresentedbyanon-classicalAPCe.g.anepithelialcellCD8+T細(xì)胞的活化第一信號(hào)TCR——Ag肽-MHCⅠ分子復(fù)合物CD8——MHC-Ⅰ類分子通過(guò)CD3向胞內(nèi)傳遞第一信號(hào)第二信號(hào)CD28——B7CD2——LFA-3LFA-1——ICAM-1CD4+T細(xì)胞的輔助InteractionsofTcCellandTargetCellLFA-1TCRCD8ICAM-1ClassIMHCLFA-3LFA-2TcytotoxiclymphocyteTargetcellpeptideCD4+T細(xì)胞的輔助活化CD4+T細(xì)胞分泌IL-2作用于CD8+T細(xì)胞誘導(dǎo)APC表達(dá)或上調(diào)協(xié)同刺激分子2、增殖(proliferation)合成分泌各種細(xì)胞因子并表達(dá)細(xì)胞因子受體IL-2與IL-2R結(jié)合，T細(xì)胞發(fā)生克隆性增殖APCTIL-2TcellclonalproliferationunderthecontrolofautocrineIL-23、分化(differentiation)CD4+T細(xì)胞的分化CD8+T細(xì)胞的分化記憶細(xì)胞的產(chǎn)生

APCTIL-2EffectorTcellClonalselectionanddifferentiationTcellactivate,proliferate,

anddifferentiateunderthecontrolofautocrineIL-2toaneffectorTcellCD4＋T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞

CD8＋T細(xì)胞在Th1細(xì)胞輔助下分化成CTL記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生體內(nèi)長(zhǎng)期存在高水平表達(dá)黏附分子，易激活數(shù)量高于未致敏細(xì)胞更迅速?gòu)?qiáng)烈的再次免疫應(yīng)答或記憶性免疫應(yīng)答三、效應(yīng)階段效應(yīng)T細(xì)胞由淋巴結(jié)移行至抗原所在部位，清除抗原不再表達(dá)L-選擇素

----不再進(jìn)入外周淋巴器官再循環(huán)誘導(dǎo)表達(dá)VLA-4，加強(qiáng)表達(dá)LFA-1----穿越血管，移行至炎癥部位

----特異性識(shí)別靶細(xì)胞，發(fā)揮效應(yīng)ICAM-1VCAM-1TNF-aActivatedvascularendotheliumINFLAMMATIONPeripheralvascularendotheliumActivatedeffectorcellwithLselectinshedfromsurfaceLFA-1VLA-4CD4+Th1：感染了胞內(nèi)菌的M，表達(dá)同種異型MHC分子的細(xì)胞CD4+Th2：輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體CD8+T:病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞Th1細(xì)胞的效應(yīng)Th2細(xì)胞的效應(yīng)CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)1、Th1細(xì)胞的效應(yīng)對(duì)巨噬細(xì)胞的作用誘生并募集巨噬細(xì)胞分泌IL-3、GM-CSF促進(jìn)骨髓產(chǎn)生和釋放單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞TNF和IFN-利于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞外滲進(jìn)入炎癥部位分泌IL-8和其他趨化因子吸引單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞至炎癥部位激活巨噬細(xì)胞Th1釋放IFN-和TNF-表達(dá)CD40L激活M巨噬細(xì)胞的效應(yīng)吞噬消滅病原體作為APC放大Th1應(yīng)答釋放生物活性物質(zhì)如酶、NO及各種細(xì)胞因子對(duì)巨噬細(xì)胞的作用對(duì)中性粒細(xì)胞的作用活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其殺傷病原體對(duì)T細(xì)胞的作用促進(jìn)Th1和CTL增殖，放大免疫效應(yīng)

對(duì)T細(xì)胞的作用產(chǎn)生IL-2，促進(jìn)Th1和CTL增殖，放大免疫效應(yīng)釋放IL-4等多種細(xì)胞因子,輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體2、Th2細(xì)胞的效應(yīng)3、CTL的細(xì)胞毒效應(yīng)效-靶細(xì)胞結(jié)合TCR特異性識(shí)別Ag--MHC-Ⅰ類分子黏附分子致死性打擊穿孔素/顆粒酶途徑FasL途徑TNF與IFN-γ靶細(xì)胞裂解或凋亡殺傷機(jī)制裂解（lysis）穿孔素（perforin）凋亡顆粒酶（granzymes）：降解DNAFasL：與Fas結(jié)合，致靶細(xì)胞凋亡分泌TNF和IFN-與相應(yīng)受體結(jié)合，介導(dǎo)凋亡分泌IFN-招募活化Mφ殺傷特點(diǎn)：連續(xù)性殺傷特異性殺傷MHC限制性第三節(jié)NKT細(xì)胞和T細(xì)胞

介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

NKT細(xì)胞對(duì)脂類抗原的免疫應(yīng)答T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答一、NKT細(xì)胞部位：骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結(jié)表型：TCR；NK表型識(shí)別抗原：非經(jīng)典MHC-I分子CD1d遞呈的脂類抗原功能：免疫調(diào)節(jié)作用，分泌IL-4和IFN-細(xì)胞毒作用，通過(guò)分泌顆粒酶殺傷靶細(xì)胞抗感染免疫和抗腫瘤免疫及自身免疫病調(diào)節(jié)中起作用二、

T細(xì)胞的免疫應(yīng)答部位：粘膜和上皮外周血T細(xì)胞的5%-10%表型：粘膜內(nèi)T細(xì)胞CD4-CD8+外周血T細(xì)胞CD4-CD8-識(shí)別抗原：多樣性差不受MHC限制性識(shí)別某些細(xì)菌和病毒抗原，粘膜局部發(fā)揮作用第四節(jié)T細(xì)胞的非特異性激活多克隆激活劑（非特異性）超抗原絲裂原超抗原（superantigen）直接非特異性激活某些T細(xì)胞或B細(xì)胞亞群的物質(zhì)，分為T細(xì)胞超抗原和B細(xì)胞超抗原T細(xì)胞超抗原細(xì)菌和病毒產(chǎn)生,如TSST作用方式：多克隆激活CD4+T細(xì)胞，需要APC一端與MHC-II類分子非多態(tài)性區(qū)結(jié)合