第七章內(nèi)服與外用液體制劑

《藥物制劑技術(shù)》口服與外用液體制劑二、液體藥劑概述（一）定義液體藥劑是：將藥物以不同的分散方法和分散程度分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體分散體系。固體液體氣體溶解膠溶乳化混懸離子分子膠粒液滴微粒均勻相液體制劑非均勻相液體制劑溶膠劑乳劑混懸劑（二）液體制劑的特點(diǎn)●吸收快，生物利用度高

●給藥途徑廣（內(nèi)、外服）

●減少胃腸道刺激

●穩(wěn)定性差（降解、霉變）

●攜帶不便（三）液體制劑的質(zhì)量要求1、溶液型液體制劑應(yīng)澄明，乳濁液型或混懸液型制劑的粒子小而均勻，振搖時(shí)可均勻分散；2、濃度準(zhǔn)確、穩(wěn)定、久貯不變；3、分散介質(zhì)最好用水；4、制劑應(yīng)適口、無刺激性；5、制劑應(yīng)具有一定的防腐能力；6、包裝容器大小適宜，便于病人服用。（四）液體制劑的分類1、按分散系統(tǒng)分類（1）均相(單相)液體制劑；藥物以分子、離子形式分散在液體分散介質(zhì)中(真溶液)。（2）非均相(多相)液體制劑；藥物是以微?；蛞旱蔚男问椒稚⒃谝后w分散介質(zhì)中。（二）液體制劑的特點(diǎn)

●吸收快，生物利用度高

●給藥途徑廣（內(nèi)、外服）

●減少胃腸道刺激

●穩(wěn)定性差（降解、霉變）

●攜帶不便（四）液體制劑的分類1、按分散系統(tǒng)分類（1）均相(單相)液體制劑；藥物以分子、離子形式分散在液體分散介質(zhì)中(真溶液)。（2）非均相(多相)液體制劑；藥物是以微?；蛞旱蔚男问椒稚⒃谝后w分散介質(zhì)中。（四）液體制劑的分類1、按分散系統(tǒng)分類（1）均相(單相)液體制劑；藥物以分子、離子形式分散在液體分散介質(zhì)中(真溶液)。（2）非均相(多相)液體制劑；藥物是以微?；蛞旱蔚男问椒稚⒃谝后w分散介質(zhì)中。（三）液體制劑的質(zhì)量要求1、溶液型液體制劑應(yīng)澄明，乳濁液型或混懸液型制劑的粒子小而均勻，振搖時(shí)可均勻分散；2、濃度準(zhǔn)確、穩(wěn)定、久貯不變；3、分散介質(zhì)最好用水；4、制劑應(yīng)適口、無刺激性；5、制劑應(yīng)具有一定的防腐能力；6、包裝容器大小適宜，便于病人服用。（四）液體制劑的分類1、按分散系統(tǒng)分類（1）均相(單相)液體制劑；藥物以分子、離子形式分散在液體分散介質(zhì)中(真溶液)。（2）非均相(多相)液體制劑；藥物是以微?；蛞旱蔚男问椒稚⒃谝后w分散介質(zhì)中。

2、按給藥途徑與應(yīng)用方法分類

（1）內(nèi)服液體制劑：合劑、芳香水劑、糖漿劑、部分溶液劑、滴劑等。（2）外用液體制劑：

●皮膚用液體制劑：洗劑、搽劑等。

●五官科：洗耳劑、滴鼻劑、含漱劑等。

●直腸、陰道、尿道：灌腸劑、灌洗劑等。液體制劑的分類（一）液體制劑常用溶劑好的溶解性、分散性，穩(wěn)定，毒性小相似相溶原理：藥物、溶劑---極性相似極性溶劑、半極性溶劑、非極性溶劑三、液體制劑的的附加劑（二）液體制劑的特點(diǎn)●吸收快，生物利用度高

●給藥途徑廣（內(nèi)、外服）

●減少胃腸道刺激

●穩(wěn)定性差（降解、霉變）

●攜帶不便

極性溶劑：

溶解無機(jī)鹽、有機(jī)藥物水：蒸餾水、霉變甘油：滋潤(rùn)、延長(zhǎng)藥效、減少刺激、防腐二甲基亞砜DMSO，促進(jìn)皮膚的滲透 半極性溶劑：溶解有機(jī)藥物乙醇：有生理作用，防腐，易燃丙二醇：促滲透，無刺激性聚乙二醇：有穩(wěn)定作用液體制劑常用溶劑液體制劑常用溶劑非極性溶劑：溶解非極性藥物

脂肪油液體石蠟醋酸乙酯（二）液體制劑的防腐防腐劑：能抑制微生物生長(zhǎng)發(fā)育的物質(zhì)

1、防腐措施●防止污染●添加防腐劑防腐劑的抑菌作用優(yōu)良防腐劑的條件1、羥苯烷基酯類，尼泊金類：酸性、中性溶液C數(shù)，抑菌作用，溶解度混合使用2、苯甲酸、苯甲酸鈉：酸性溶液（pH3-5）3、山梨酸：酸性溶液4、苯扎溴銨（新潔爾滅）2、常用防腐劑1、矯味劑:甜味劑：甜菊甙、糖精鈉、阿司帕坦（糖尿病病人）芳香劑：香料、香精—薄荷油膠漿劑：炮騰劑：酸+NaHCO3

CO22、著色劑：改善外觀，識(shí)別濃度、用法（三）液體制劑的矯位、著色劑溶液劑是低分子藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體制劑。

●溶解度小、慢的：粉碎、加熱、助溶、增溶●易氧化：放冷、抗氧劑●揮發(fā)藥物：最后加四、溶液型液體藥劑溶液劑的制法●溶解法●稀釋法●化學(xué)反應(yīng)法（一）糖漿劑

糖漿劑是含藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖溶液。

單糖漿是純蔗糖的近飽和水溶液，濃度為85%（g/ml）或64.7%（ml/ml）。糖漿劑的制備：

1、溶解法（蔗糖）

1）熱溶法

2）冷溶法

2、混合法（糖漿）（二）特點(diǎn)含糖或芳香劑(香料)，掩蓋藥物不適氣味，口感好，兒童尤宜。糖濃度高，滲透壓大，一定程度上抑菌，但低溫析晶。甜味高，可延緩易氧化物氧化變質(zhì)，防止析晶，但轉(zhuǎn)化糖過多則色深，易霉變。中藥糖漿含糖及其它營(yíng)養(yǎng)成分，極易被微生物污染，霉變。常加入防腐劑。糖漿劑（三）分類1．單糖漿：?jiǎn)渭兊恼崽堑慕柡退芤?。濃度?5﹪(g/ml)或64.72﹪(g/g)?？晒┲苽浜幪菨{、矯味劑、助懸劑、粘合劑2．藥用糖漿：含藥物或藥材提取物的濃蔗糖水3.芳香糖漿：含芳香性物質(zhì)或果汁的濃蔗糖水溶液用作矯味劑。如橙皮糖漿、姜糖漿等。糖漿劑(四)制法制備工藝流程：浸提凈化濃縮配制濾過分裝成品糖漿劑

1、熱溶法

將蔗糖加入沸蒸餾水或中藥浸提濃縮液中，加熱使溶解．再加入可溶性藥物、附加劑混合溶解后，濾過，從濾器上加適量蒸餾水至規(guī)定容量即得。

●優(yōu)點(diǎn)：蔗糖易溶，易濾過，經(jīng)加熱可使所含少量高分子物凝固而濾除．并可殺滅微生物。

●缺點(diǎn)：加熱時(shí)間過長(zhǎng)(沸后5min)或超過100℃，轉(zhuǎn)化糖的含量過高，色深。

●適用：?jiǎn)翁菨{、無揮發(fā)性成分、熱穩(wěn)定藥物糖漿和有色糖漿的制備。糖漿劑的制法

2、冷溶法在室溫下將蔗糖溶解于蒸餾水或含藥物的溶液中，待完全溶解后．加入可溶性藥物和附加劑，濾過，即得。

●優(yōu)點(diǎn)：制品色澤較淺或無色，轉(zhuǎn)化糖較少。但：溶解時(shí)間較長(zhǎng)，易受微生物污染，故用密閉容器或滲濾筒溶解。

●適用：?jiǎn)翁菨{和不宜用熱溶法制備的糖漿劑，如含揮發(fā)性藥物的糖漿。糖漿劑的制法3、混合法（最常用方法）：系將藥物與單糖漿直接混合而制得。

混合法工藝流程：蔗糖單糖漿混合均勻加入附加劑藥材藥液靜置過濾分裝糖漿劑的制法

1、外觀：除另有規(guī)定外，糖漿劑應(yīng)澄清，在貯存期不得有發(fā)酵，酸敗、異臭、產(chǎn)生、霉變中其他變質(zhì)現(xiàn)象，含有藥材提取的糖漿允許有少量輕搖易散的沉淀。

2、除另有規(guī)定外，含糖量不得少于60%（g/ml）可用糖量計(jì)測(cè)定

3、相對(duì)密度（根據(jù)具體品種要求測(cè)定）（五）質(zhì)量要求與檢查4、PH值（根據(jù)具體品種要求測(cè)定）5、裝量差異：?jiǎn)蝿┝堪b檢查裝量差異；多劑量包裝，檢查最低裝量。6、衛(wèi)生：細(xì)菌數(shù)＜100個(gè)/ml，酵母菌，霉菌數(shù)＜100個(gè)/ml。

糖漿劑的質(zhì)量要求與檢查（二）其他溶液型液體藥劑芳香水劑：揮發(fā)性藥物的飽和水溶液甘油劑醑劑：濃乙醇溶液（一）定義乳劑：乳濁液，是互不相溶的兩相液體混合，其中一相液體以液滴狀分散于另一相液體中形成的非均相液體分散體系。

●

液滴0.1-10m

●

非均相分散體系

●

熱力學(xué)不穩(wěn)定五、乳濁型液體藥劑的制備（二）乳劑的組成、種類、特點(diǎn)

1、基本組成:

水相（W）—水或水溶液；油相（O）—與水不相混溶的有機(jī)液體乳化劑—防止油水分層的穩(wěn)定劑分散相內(nèi)相非連續(xù)相分散介質(zhì)外相連續(xù)相水相--W油相--OO/W2、乳劑的種類內(nèi)相外相水包油W/O內(nèi)相外相油包水復(fù)合型乳劑單乳劑W/O/WO/W/O水包油包水內(nèi)水相外水相油包水包油內(nèi)油相外油相O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別

O/W型乳劑W/O型乳劑外觀乳白色油狀色近似稀釋可用水稀釋可用油稀釋導(dǎo)電性導(dǎo)電不導(dǎo)電或幾乎不導(dǎo)電水溶性顏料外相染色內(nèi)相染色油溶性顏料內(nèi)相染色外相染色決定乳劑類型的因素1、乳化劑的性質(zhì)2、相體積比(φ)相體積比(φ)＝分散相體積乳劑總體積×100％3、乳劑的作用特點(diǎn)①液滴分散度高ー吸收快、生物利用度高；②油性藥物的乳劑ー計(jì)量準(zhǔn)確，服用方便；③O/W型乳劑—可掩蓋不良味道；易于服用④外用乳劑ー改善藥物對(duì)皮膚、粘膜的透過性，減少刺激；⑤靜脈注射乳劑ー體內(nèi)分布快、有靶向性。（三）乳化劑1、乳化劑的基本要求：①有較強(qiáng)的乳化能力：降低油水兩相間的界面張力，形成牢固的乳化膜；②有一定的生理適應(yīng)能力：無毒，無刺激性，（口服、外用、注射給藥）③受各種因素的影響?。核?、堿、輔助乳化劑2、乳化劑的種類（1）表面活性劑類：陰離子型、非離子型（2）天然乳化劑：O/W，親水性強(qiáng)，粘度大，可內(nèi)服，乳化能力弱（混合使用），需加防腐劑，

阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠（3）固體微粒乳化劑：固體粉末吸附于油水界面 接觸角〈90，O/W；

〉90，W/O

氫氧化鋁、二氧化硅、氫氧化鈣、（4）輔助乳化劑：乳劑穩(wěn)定性粘度、乳化膜強(qiáng)度

W ：海藻酸鈉、西黃蓍膠、

O：蜂蠟、硬脂酸、乳化劑的種類

根據(jù)給藥途徑、藥物性質(zhì)、處方組成、乳劑類型、乳化方法、、、乳劑的類型：W/O、O/W，HLB給藥途徑：內(nèi)服、外用、注射乳化劑性能：乳化能力強(qiáng)、穩(wěn)定、無刺激3、乳化劑的選擇1、乳化劑的HLB值應(yīng)與油相所要求的HLB值一致

2、混合乳化劑的HLB計(jì)算混合乳化劑的應(yīng)用

4、乳化劑形成的必要條件

分散、穩(wěn)定（1）降低表面張力分散

---表面積

---表面自由能乳化劑---表面張力

---表面自由能

---穩(wěn)定（2）加入適宜的乳化劑

顯著降低表面張力，形成穩(wěn)定的乳化膜（3）形成牢固的乳化膜：阻止乳滴的合并（4）確定乳劑的類型：

W/O，O/W，W/O/W，O/W/O

乳化劑的性質(zhì)、HLB

親水基、親油基的大?。?）相比適當(dāng)

合并、轉(zhuǎn)型乳化劑形成的必要條件（四）乳劑的制備制備方法

（1）干膠法：油＋乳化劑（2）濕膠法：

水＋乳化劑

（3）直接混合法

油＋水＋乳化劑水乳劑油乳劑乳劑（4）新生皂法

乳化機(jī)械：●

攪拌乳化機(jī)械●

乳勻機(jī)●

膠體磨●

超聲波乳化器乳劑的制備1）親油性藥物——溶解于油相；2）親水性藥物——溶解于水相；3）藥物既不溶于油相也不溶于水相——用親和性大的液相研磨藥物，制成乳劑。乳劑中藥物的加入方法（五）乳劑的變化分層（乳析）：一般是可逆的（密度差）絮凝：乳滴可逆聚集，乳化膜完整轉(zhuǎn)相(變型)：主要原因是乳化劑性質(zhì)的改變。此外油水兩相的比例量(或體積比)的變化也可引起轉(zhuǎn)相。O/WW/O乳劑的變化乳劑的變化合并與破壞（破裂）：不可逆①溫度過高過冷②加入相反類型的乳化劑酸敗

變質(zhì)乳劑光、熱、空氣等微生物等乳劑的變化

（六）乳劑的質(zhì)量評(píng)定粒徑大小的測(cè)定●顯微鏡法、庫爾特計(jì)數(shù)器、激光散射光譜、透射電鏡分層現(xiàn)象的觀察乳滴合并速度的測(cè)定穩(wěn)定常數(shù)的測(cè)定五、混懸型液體藥劑的制備（一）概述混懸劑：系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)(比膠粒大的微粒)分散于液體分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。屬于粗分散體系，分散相微粒的大小一般在0.5～l0um；小至0.1um,大至50um或更大，混懸劑的分散介質(zhì)大多為水，也有用植物油?；鞈覄╊w粒應(yīng)細(xì)膩均勻，顆粒大小應(yīng)符合要求；微粒不應(yīng)迅速下沉，沉降后不應(yīng)結(jié)成餅狀，經(jīng)振搖能迅速均勻分散。（二）混懸劑的物理穩(wěn)定性混懸劑分散相(藥物)的微粒大于膠粒，容易聚集，是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系混懸微粒的沉降速度符合Stokes定律：

2r2(ρ0-ρ)g9η

V:沉降速度；r:微粒半徑；

ρ0，ρ：微