非致殘性缺血性腦血管

高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南

神經(jīng)內(nèi)科李新華1a非致殘性缺血性腦血管事件〔NICE〕及高危非致殘缺血性腦血管事件〔HR-NICE〕的定義及產(chǎn)生背景1.定義：NICE指發(fā)病后未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管事件。包括以下3類人群：①短暫性腦缺血發(fā)作〔TIA〕；②輕型缺血性卒中〔以下簡(jiǎn)稱為輕型卒中〕；③病癥迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件。存在以下情況之一者，視為HR-NICE：①發(fā)病時(shí)間小于24h的高危TIA〔ABCD2≥4分〕和輕型卒中；②急性多發(fā)性腦梗死；③顱內(nèi)或顱外大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄≥50%。注意：①由于目前尚不統(tǒng)一，根據(jù)以往臨床研究結(jié)果，輕型卒中可定義為：A.美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表〔NIHSS〕評(píng)分≤3分；B.NIHSS評(píng)分≤5分；C.改進(jìn)Rankin量表〔mRS〕評(píng)分≤3分中的任意一種。②病癥迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件定義為：發(fā)病時(shí)病癥重，但就診時(shí)病癥緩解為TIA或輕型卒中。③急性多發(fā)性腦梗死定義為計(jì)算機(jī)斷層掃描〔CT〕或磁共振成像〔MRI〕顯示2個(gè)及以上新發(fā)梗死病灶2a2.

產(chǎn)生背景在病理生理上，TIA和輕型卒中是一個(gè)連續(xù)動(dòng)態(tài)演變的過程，因此早期區(qū)分兩者的意義并不重要。TIA與輕型卒中有相似的流行病學(xué)特征，表現(xiàn)為早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。TIA與輕型卒中有明確的早期強(qiáng)化抗栓治療降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前急性血管再通治療如靜脈溶栓治療和血管內(nèi)機(jī)械取栓治療，往往將NICE人群〔NIHSS評(píng)分≤5〕剔除在外。3a3.

HR-NICE是我國(guó)卒中預(yù)防的最正確防控人群我國(guó)是世界上卒中負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家之一，HR-NICE有龐大的人群根底，根據(jù)基于社區(qū)人群的中國(guó)成人TIA流行病學(xué)研究，中國(guó)人口標(biāo)化TIA患病率高達(dá)2.4%，據(jù)此推算中國(guó)TIA現(xiàn)患人群數(shù)量高達(dá)2390萬。中國(guó)國(guó)家卒中登記Ⅱ〔CNSRⅡ〕數(shù)據(jù)顯示，缺血性卒中比例為85%，其中輕型卒中比例占缺血性卒中人群46.4%。考慮我國(guó)的經(jīng)濟(jì)開展水平、人群健康素質(zhì)及面臨的防治任務(wù)，應(yīng)把HR-NICE作為最為重要的防治人群，也是目前腦血管病的最正確防控窗口人群。4a。1.建議將TIA、輕型缺血性卒中和病癥迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件統(tǒng)稱為非致殘性缺血性卒中。將存在以下情況之一者，視為HR-NICE：①發(fā)病時(shí)間小于24h的高危TIA〔ABCD2≥4分〕和輕型缺血性卒中；②急性多發(fā)性腦梗死；③顱內(nèi)或顱外大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄≥50%。〔Ⅱa級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)〕2.鑒于HR-NICE早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，建議將HR-NICE早期防治作為國(guó)家卒中防控的重要窗口。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重視HR-NICE人群的管理及防治。〔Ⅱa級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)〕5a1.NICE的早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估多種因素能夠預(yù)測(cè)NICE的早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，主要分為臨床預(yù)測(cè)因素、影像預(yù)測(cè)因素以及生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)因素3類，以臨床及影像評(píng)估研究最為豐富。臨床預(yù)測(cè)因素：NICE的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型較多，如卒中預(yù)后評(píng)估工具〔SPI〕、Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分〔ESRS〕、Hankey風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、LiLAC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、California風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分以及ABCD評(píng)分系統(tǒng)等。其中以ABCD2評(píng)分為代表的ABCD評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)用最為廣泛。ABCD2評(píng)分能夠很好地預(yù)測(cè)非致殘性缺血性卒中的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并在中國(guó)人群中得到驗(yàn)證。影像預(yù)測(cè)因素：研究說明，在建立于臨床病癥及病史根底上的ABCD2預(yù)測(cè)模型中增加影像學(xué)指標(biāo)可以大大提高預(yù)測(cè)效果，如果NICE出現(xiàn)新發(fā)腦梗死〔特別是多發(fā)梗死〕，計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影術(shù)〔CTA〕和磁共振血管成像〔MRA〕檢查提示顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞等，均提示患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。6a7a生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)因素：血中的某些分子標(biāo)志物水平升高，如超敏C反響蛋白〔hs-CRP〕、可溶性CD40配體〔sCD40L〕、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2〔Lp-PLA2〕以及糖化白蛋白〔GA〕等也可預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。〞。8a因此，對(duì)于NICE患者應(yīng)盡早完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估手段應(yīng)考慮醫(yī)療機(jī)構(gòu)硬件條件，評(píng)估流程見圖1。9a2.NICE的早期綜合干預(yù)傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為TIA和輕型卒中是「良性、可逆性腦缺血綜合征」，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于完全性、致殘性卒中。然而，研究說明，TIA患者早期發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)很高，7d內(nèi)的卒中風(fēng)險(xiǎn)為4%～10%，90d卒中風(fēng)險(xiǎn)為10%～20%〔平均11%〕，其中，ABCD2評(píng)分≥4分的高?；颊?0d復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)14%以上；輕型卒中90d復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為18%。而急性卒中90d內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為2%～7%〔平均為4%〕，顯著低于TIA和輕型卒中患者。因此，TIA〔特別是ABCD2評(píng)分≥4分的高危人群〕和輕型卒中是嚴(yán)重的、需緊急干預(yù)的「卒中預(yù)警」事件，是最為重要的急癥，同時(shí)也是二級(jí)預(yù)防的最正確時(shí)機(jī)。10a研究顯示，對(duì)NICE進(jìn)行早期干預(yù)能夠顯著降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。EXPRESS研究說明，盡早積極干預(yù)，可比延遲干預(yù)顯著降低TIA和輕型卒中患者90d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)80%，并且與延遲干預(yù)相比，早期干預(yù)并沒有增加顱內(nèi)出血或其他出血風(fēng)險(xiǎn)。另外，早期積極地強(qiáng)化干預(yù)可顯著減少患者的住院天數(shù)、住院花費(fèi)和6個(gè)月的致殘率。SOS-TIA研究中所有確診TIA或可能TIA患者均接受卒中預(yù)防工程，經(jīng)過24hTIA門診啟動(dòng)緊急干預(yù)，結(jié)果同樣顯著降低了卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。英國(guó)TIA專病門診及其他研究也證實(shí)，門診早期診治，能夠大大降低TIA卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。11a推薦意見：1.建議對(duì)NICE患者進(jìn)行早期系統(tǒng)評(píng)估，評(píng)估指標(biāo)包括臨床、影像以及分子標(biāo)志物，評(píng)估手段應(yīng)考慮醫(yī)療機(jī)構(gòu)硬件條件。〔Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)〕2.建議對(duì)于HR-NICE患者建立綜合防治體系及專病管理模式，盡早期干預(yù)治療。〔Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)〕12aHR-NICE的防治

1.二級(jí)預(yù)防治療EXPRESS與SOS-TIA研究結(jié)果說明，對(duì)HR-NICE進(jìn)行早期危險(xiǎn)因素防治，可能降低早期的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)TIA.org登記研究也說明，長(zhǎng)期指南指導(dǎo)下二級(jí)預(yù)防治療可以大大減少HR-NICE的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，。具體的二級(jí)預(yù)防策略和缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防并無差異，詳見?中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2021?。有一些特殊人群需個(gè)體化治療，本指南單獨(dú)列出如下。13a〔1〕胰島素抵抗研究說明，伴有胰島素抵抗患者的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，且伴有胰島素抵抗的急性缺血性卒中患者溶栓后預(yù)后不良。最新公布的卒中胰島素抵抗干預(yù)研究〔IRIS〕說明，對(duì)于伴有胰島素抵抗的非糖尿病缺血性卒中或TIA患者，糖尿病藥物吡格列酮較撫慰劑更有可能降低其卒中或心肌梗死〔MI〕的風(fēng)險(xiǎn)。但該治療會(huì)出現(xiàn)體重增加、水腫以及需要手術(shù)或住院治療的骨折的風(fēng)險(xiǎn)，因此要個(gè)體化治療。14a〔2〕頸動(dòng)脈狹窄目前，頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)〔CEA〕和頸動(dòng)脈支架置入術(shù)〔CAS〕已成為病癥性頸動(dòng)脈狹窄除內(nèi)科藥物治療外的主要治療手段，并被指南推薦。對(duì)北美病癥性頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)試驗(yàn)研究〔NASCET〕及歐洲頸動(dòng)脈外科試驗(yàn)研究〔ECST〕等研究結(jié)果的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在HR-NICE患者發(fā)病后2周內(nèi)早期施行CEA能夠顯著降低發(fā)病30d內(nèi)的卒中風(fēng)險(xiǎn)及死亡率，且出血風(fēng)險(xiǎn)低。而頸動(dòng)脈血供重建內(nèi)膜剝脫術(shù)比照支架置入術(shù)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)〔CREST〕提示CEA與CAS手術(shù)在治療病癥性頸動(dòng)脈狹窄短期與長(zhǎng)期療效相當(dāng)，因此對(duì)于HR-NICE患者如有適應(yīng)證，應(yīng)提早行CEA或CAS手術(shù)。15a推薦意見：1.對(duì)于伴有胰島素抵抗的非糖尿病HR-NICE患者可以根據(jù)個(gè)體化情況給予口服吡格列酮預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，但要注意治療帶來的體重增加、水腫及骨折風(fēng)險(xiǎn)?！并騛級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)〕2.對(duì)于存在CEA或CAS的治療指征的HR-NICE患者，如果無早期再通禁忌證，應(yīng)在2周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)?！并騛級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)〕2.抗栓治療；目前抗栓治療已經(jīng)成為TIA和缺血性卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，由于以往二級(jí)預(yù)防指南已經(jīng)詳細(xì)描述了抗栓治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本文不再贅述，僅羅列NICE相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。16a2.1非心源性HR-NICE的抗血小板治療阿司匹林+氯吡格雷快速評(píng)估卒中和TIA以預(yù)防早期復(fù)發(fā)研究〔FASTER〕針對(duì)NICE人群探討了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療和阿司匹林單藥治療，觀察并比較了90d的臨床預(yù)后情況。由于入組樣本量小，該研究未發(fā)現(xiàn)早期雙聯(lián)抗血小板治療降低卒中復(fù)發(fā)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，但雙聯(lián)抗血小板治療組顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)未顯著增加。氯吡格雷用于高危急性非致殘性腦血管事件人群研究〔CHANCE〕入組5170例發(fā)病時(shí)間在24h內(nèi)的非心源性HR-NICE患者?；颊弑浑S機(jī)分配為兩組：①聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷〔首次300mg負(fù)荷量，繼以75mg/d〕與阿司匹林〔75mg/d〕治療21d，之后單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷〔75mg/d〕至90d；②阿司匹林〔75mg/d〕90d。比較兩組90d治療的有效性及平安性。結(jié)果顯示，相對(duì)于阿司匹林單抗治療，雙抗治療能夠顯著減少90d的卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，且雙抗治療的獲益可持續(xù)一年，未出現(xiàn)心血管病雙抗治療中常見的氯吡格雷停藥后反跳現(xiàn)象。需要注意的是，CHANCE方案并不針對(duì)心源性栓塞性HR-NICE，且研究中排除了高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者，故在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)權(quán)衡出血與獲益。目前，大量系統(tǒng)分析說明，短程阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療TIA及卒中相對(duì)于單聯(lián)抗血小板治療的療效顯著且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。17a新型抗血小板藥替格瑞洛比照阿司匹林治療急性卒中/TIA預(yù)后研究〔SOCRATES〕針對(duì)HR-NICE人群，探討了替卡格雷單藥比照阿司匹林單藥治療的有效性及平安性。結(jié)果顯示，盡管替卡格雷比照阿司匹林能夠降低缺血性卒中事件，但主要臨床終點(diǎn)〔卒中、MI和死亡〕兩種治療方式差異均無顯著性。但替卡格雷比照阿司匹林并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。18a抗凝治療華法林-阿司匹林治療病癥性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄研究〔WASID〕以伴有病癥性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的NICE患者為主要研究對(duì)象，結(jié)果提示與阿司匹林相比，在伴有顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的輕型卒中或TIA患者中應(yīng)用中等強(qiáng)度華法林的不良事件發(fā)生率更高，平安性不及阿司匹林。主動(dòng)脈弓相關(guān)卒中風(fēng)險(xiǎn)研究〔ARCH〕針對(duì)伴有主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊〔存在大于4mm的主動(dòng)脈弓斑塊而無其他明確血栓來源〕的NICE人群，比較了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療和華法林單獨(dú)治療[維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值〔INR〕2～3之間]對(duì)聯(lián)合血管性事件〔腦梗死、MI、血管性死亡及顱內(nèi)出血〕的預(yù)防作用。由于樣本量缺乏，兩種治療方案中主要終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無顯著性。但相對(duì)于華法林抗凝治療，雙聯(lián)抗血小板治療有增加獲益的趨勢(shì)，且減少血管源性死亡。兩種治療下出血風(fēng)險(xiǎn)一致，差異無顯著性，仍需進(jìn)一步研究。19a推薦意見：1.對(duì)于非心源性NICE患者，建議給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預(yù)防卒中復(fù)發(fā)及其他心血管事件的發(fā)生。〔Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)〕2.發(fā)病在24h內(nèi)的非心源性HR-NICE患者，應(yīng)盡早給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療21d〔氯吡格雷首日負(fù)荷量300mg〕，隨后氯吡格雷單藥治療〔75mg/d〕，總療程為90d?！并窦?jí)推薦，A級(jí)證據(jù)〕3.對(duì)于伴有主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣硬化斑塊證據(jù)的NICE患者，口服抗凝藥物與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷藥物治療效果的比較尚無肯定結(jié)論?！并騛級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)〕。2.2心源性HR-NICE的抗凝治療：心源性腦栓塞是心房顫抖的重要并發(fā)癥。研究說明，心房顫抖患者口服華法林抗凝治療能有效預(yù)防缺血性卒中，使卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降60%以上。因此，假設(shè)無禁忌證，理論上所有發(fā)生過卒中事件的心房顫抖患者都需要長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療，但在臨床實(shí)踐中，心房顫抖患者的華法林使用卻存在嚴(yán)重缺乏。針對(duì)心源性〔伴有非瓣膜性心房顫抖〕HR-NICE人群的二級(jí)預(yù)防抗凝治療研究較少。歐洲心房顫抖試驗(yàn)〔EAFT〕指出，與撫慰劑相比，華法林能明顯降低HR-NICE的聯(lián)合終點(diǎn)事件〔血管性死亡、MI、卒中或系統(tǒng)性栓塞〕，年卒中風(fēng)險(xiǎn)從12%降低至4%。20a對(duì)伴有非瓣膜性心房顫抖的HR-NICE患者，推薦使用適當(dāng)劑量的華法林口服抗凝治療，預(yù)防再發(fā)的血栓栓塞事件。華法林的目標(biāo)劑量是維持INR在～?！并窦?jí)推薦，A級(jí)證據(jù)〕21a3.溶栓治療患者病情輕微而排除在阿替普酶〔rt-PA〕靜脈溶栓治療之外的缺血性卒中患者中，約30%預(yù)后不良，提示應(yīng)重視對(duì)該類患者的評(píng)估和關(guān)注，以篩查可能從溶栓獲益的患者。一些回憶性研究也探討了NICE溶栓治療的有效性及平安性。美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所rt-PA卒中研究〔NINDS〕的一篇回憶性分析中，以5種不同輕型卒中患者定義來比較溶栓組與撫慰劑組患者，同撫慰劑組相比，溶栓組均顯示能從rt-PA靜脈溶栓中獲益的趨勢(shì)，而溶栓組36h內(nèi)病癥性顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.5%～4.0%〔撫慰劑組均為0〕，但由于各組的例數(shù)均較少，差異均無顯著性。NINDS研究的另一項(xiàng)回憶性分析顯示，選擇基線NIHSS評(píng)分≤5分者作為輕型卒中患者進(jìn)行比較分析，僅58例〔42例溶栓，16例撫慰劑〕入選，未能顯示兩組的治療結(jié)局差異有顯著性，溶栓組有1例病癥性顱內(nèi)出血〔sICH〕〔2.4%〕，撫慰劑組無sICH。22a國(guó)際卒中試驗(yàn)-3〔IST-3〕回憶性分析選取發(fā)病3h內(nèi)、基線NIHSS評(píng)分≤5分的標(biāo)準(zhǔn)溶栓組和撫慰劑組的患者進(jìn)行比較分析，以探討輕型卒中患者是否能從rt-PA靜脈溶栓中獲益。結(jié)果顯示：共106例患者入選〔溶栓組55例，撫慰劑對(duì)照組51例〕，溶栓組存活和生活自理[定義為牛津殘障評(píng)分〔OHS〕0～2分]的比例顯著高于撫慰劑組〔84%vs65%〕，但結(jié)局良好〔定義為OHS0～1分〕的比例兩組無顯著差異〔60%vs51%〕。溶栓組無患者發(fā)生病癥性顱內(nèi)出血23a通過對(duì)美國(guó)GWTG