青霉素的結(jié)構(gòu)改造

青霉素的結(jié)構(gòu)改造藥物化學(xué)教研室:

田海英11、青霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)制四氫噻唑環(huán)ThiazolidineRing6-氨基青霉烷酸6-AminapenicillanicAcind6-APA酰胺側(cè)鏈Acylsidechainβ-內(nèi)酰胺環(huán)β-LactamRing1、青霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)制β-內(nèi)酰胺環(huán)的作用：四元環(huán)張力較大，其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活；β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔?，抑制細(xì)菌的生長。2、青霉素使用缺點(diǎn)及不良反應(yīng)對酸不穩(wěn)定只能注射給藥，不能口服；抗菌譜窄對G+的活性比較高產(chǎn)生耐藥性體內(nèi)作用時間短，每天至少注射兩次；肌注疼痛。對某些病人引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時會死亡43、半合成抗生素通過結(jié)構(gòu)改造增加穩(wěn)定性降低毒副作用擴(kuò)大抗菌譜減少耐藥性改善生物利用度提高治療效力改變用藥途徑5天然青霉素：發(fā)酵制得半合成青霉素以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為基本母核，引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈而獲得的穩(wěn)定性更好，抗菌譜更廣，耐酸、耐酶124663.1延長作用時間的方法與分子較大的胺制成難溶性鹽，作用時間延長。–普魯卡因青霉素、芐星西林；普魯卡因青霉素procainebenzylpenicillin芐星青霉素benzathinebenzylpenicillin羧基酯化，延長作用時間–醋甲西林。3.2

耐酸青霉素設(shè)計合成了在酰胺基α位引入吸電子基團(tuán)的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。青霉素V

非奈西林

丙匹西林

阿度西林phenethillinpropicillin

azidocillin3.3

耐酶青霉素最早發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空間位阻，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。甲氧西林第一個用于臨床的耐酶青霉素。103.3

耐酶青霉素苯唑西林：第一個耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲異噁唑環(huán)是重大進(jìn)展。在青霉素6位側(cè)鏈酰胺基上引入較大空間位阻的基團(tuán)，阻止藥物與酶的活性中心作用，保護(hù)藥物分子中的β-內(nèi)酰胺酶。3.4

廣譜青霉素從頭孢霉菌發(fā)酵液中分離出的青霉素N對G+菌作用比青霉素弱，但是對G-菌作用強(qiáng)于青霉素；其6位有D-α-氨基己二酸單酰胺側(cè)鏈，側(cè)鏈上的氨基是產(chǎn)生對G-菌活性的重要基團(tuán)。3.4

廣譜青霉素在青霉素?；廖灰霕O性親水性基團(tuán)-NH2、-COOH、-SO3H等，發(fā)展了廣譜的半合成青霉素。阿莫西林

阿莫西林(Amoxicillin)有一個手性C臨床用右旋體，構(gòu)型為R-構(gòu)型

廣譜的半合成青霉素對羥基苯甘氨酸14(3)DCC法(2)酸酐法

(1)酰氯法

4、半合成青霉素衍生物的化學(xué)合成方法以PenicillinG為原料，經(jīng)青霉素?；?Penicillinacylase)進(jìn)行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中間體。得到6-