解讀中國DILI指南

解讀中國藥物性肝損傷診治指南上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院上海市消化疾病研究所茅益民全球首個關(guān)于DILI的臨床指南頒布涉及DILI的風(fēng)險因素、診斷/鑒別診斷、再激發(fā)、治療等各方面HDS引起的DILICLD中的DILI問題中國首部DILI臨床診治指南頒布2015年10月25日正式發(fā)布，北京主要包括：流行病學(xué)危險因素發(fā)病機制臨床分型和表現(xiàn)實驗室、影像學(xué)和病理檢查診斷、鑒別診斷治療預(yù)后預(yù)防、管理和展望指南適用范圍：固有型和特異質(zhì)型DILI“Agentsthatareabletodamagetheliversofmostrecipientsinavarietyofspeciesusuallyarereferredtoastrue,predictable,orintrinsichepatotoxins.”“Agentsthatdependonunusualsusceptabilityofthehostarenotcalledhepatotoxins,andtheadversereactioniscalledhostidiosyncrasy….”固有型：直接毒性，劑量依賴，可預(yù)測特異質(zhì)型：代謝或過敏特異質(zhì)，不可預(yù)測人群對藥物的反應(yīng)是不同的Nodetectedinjury(‘tolerators’)

-doesnotprecludemicro-adaptivechangesinlivercellsMild(transient&selective)injury(‘a(chǎn)daptors’)

reflectinglivercellchangefollowedbyreturntonormalevenifdrugcontinuedClinicallysignificantinjury(‘susceptibles’)

maybereversiblewhendrugiswithdrawn指南采用GRADE系統(tǒng)證據(jù)的推薦強度分為強推薦和弱推薦證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低不同等級共形成16條推薦意見，除3條推薦意見為“A”級證據(jù)，其余引用證據(jù)的質(zhì)量無一例外均為“B”或“C”級流行病學(xué)

流行病學(xué)國外報道，普通人群：1/10萬-20/10萬我國缺乏普通人群的發(fā)病數(shù)據(jù)，整體情況并不清楚，但不容樂觀我國基于住院患者中的數(shù)據(jù)缺乏系統(tǒng)性不同地域報道引起DILI的最常見藥物上千種藥物報道可引起肝損傷，LiverTox和HepaTox網(wǎng)站可提供相應(yīng)信息中草藥和膳食補充劑引起的DILI不容樂觀危險因素

遺傳背景相關(guān)的危險因素能否用于臨床，尚需大樣本、設(shè)計良好的臨床研究驗證非遺傳背景相關(guān)的危險因素高齡可能是易感因素女性可能對米諾環(huán)素、甲基多巴易感，易于呈AIH的特點有基礎(chǔ)肝病者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。一旦發(fā)生，死亡風(fēng)險更高糖尿病可能是某些藥物引起DILI的易感因素酗酒可增加個體對APAP、甲氨蝶呤、抗結(jié)核藥物等引發(fā)DILI的易感性由于目前并無證據(jù)證明某一個因素是所有DILI的主要風(fēng)險，因此，指南未提出專門的推薦意見診斷/鑒別診斷

肝損傷的生物標(biāo)記：確認肝損傷的存在48-72小時需復(fù)查生化指標(biāo)確認ALT正常值？2015年FDA-DILI研討會主題：

如何評價和分析DILI信息，做出正確診斷RUCAM表（國際共識會議標(biāo)準(zhǔn)）

－RousselUclafCausalityAssessmentMethod

肝損傷是否歸因于藥物？RUCAM表（國際共識會議標(biāo)準(zhǔn)）

－RousselUclafCausalityAssessmentMethod

>8：高度可能；6－8：很可能；3－5：可能；1－2：不大可能；≤0：可除外“可能”的患者是否應(yīng)納入DILI的診斷？如何在有肝病背景的患者中建立DILI的診斷？確定肝損傷是藥物引起：專家意見Structuredexpertopinion21TheDILINcausalityadjudicationprocess**RockeyDC,SeeffLB,RochonJ,FrestonJ,ChalasaniN,Bonacini,M,FontanaRJ,HayashiPH.CausalityAssessmentinDrug-InducedLiverInjuryUsingaStructuredExpertOpinionProcess:ComparisontotheRoussel-UclafCausalityAssessmentMethod.Hepatology,2010;51(6):2117-2126“...TheuseofexpertopiniontoidentifyDILIhaslongbeenregardedasthegoldstandardfordiagnosinghepatotoxicity,especiallywhenreportscomefromwellrecognizedauthoritiesratherthanfromaninexperiencedoccasionalobserver...”“...AllthereviewerswerehepatologistswithexperienceinevaluatingDILI...”Assessmentoptions22ExpertopinionStructuredUnstructuredInstrumentsAlgorithms/ScalesProbabilistic/BayesianMaria&VictorinoRUCAM/CIOMSNaranjoDILINDILI臨床表型：涉及幾乎所有肝損傷類型基于詳細病史、血液生化學(xué)檢查、影像學(xué)檢查和肝組織學(xué)檢查等合理應(yīng)用的排除性診斷，是目前DILI診斷的基本策略需與引起肝臟生化學(xué)異常的其他疾病鑒別對疑似肝細胞型或混合型DILI患者（a）血清學(xué)檢查排除急性病毒性肝炎（A，B，C）和自身免疫性肝炎（b）排除戊型肝炎病毒感染，尤為近期到過流行區(qū)者（c）排除急性巨細胞病毒，急性EB病毒，或急性單純皰疹病毒感染的檢測（d）排除Wilson’s病和Budd-Chiari綜合征的可能性對疑似膽汁淤積型DILI的患者（a）腹部影像學(xué)檢查（超聲或CT掃描等），排除膽道病變（b）排除PBC（c）內(nèi)鏡逆行膽管造影，排除嵌頓型膽總管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎、或胰膽管惡性腫瘤的患者2727藥物誘導(dǎo)的免疫損傷值得關(guān)注OnsetafterprolongedtreatmentSub-acuteorchronicorganinjuryCharacteristicrangeofaffectedorganscandependonthespecificdrugCharacteristicautoantibodyprofilesforcertaindrugs,butmanyoverlapOnsetwithin1-8wksoftreatment;canbeasshortas1-2daysMultipleorganscanbeaffectedMultipletypesofhypersensitivityFever,rash,eosinophiliacommoninsomeformsRe-challengehassignificantrisk

ReactionPathways藥物誘導(dǎo)的自身免疫性損傷

Drug-inducedlupuserythematosus(DILE)

arthralgia,serositis,lymphadenopathy,subacute&chroniccutaneousSLE

RashAutoimmuneHepatitis(AIH)ColitisEndocrinopathies

thyroiditis,adrenalinsufficiency,hypopituitarismDrugs/Biologics&riskfordrug-inducedAIH*CAUSALLINKDRUGS+++TienilicAcid,Oxyphenisatin,Methyldopa,Dihydralazine,Minocycline,Nitrofurantoin,Clometacine,Propylthiouracil,Diclofenac,INH,Infliximab,IFN-a,IFN-b

++Fenofibrate，Statins,Etanercept,Adalimumab,Indomethacin,Meloxicam,Terbenafine,Imatinib,Atomoxetine,Pemoline,Phenprocoumon,Doxycyline,Germander,MorindaCitrifolia*Representative(Incomplete)List;X.Xiao&C.Chang,JAutoimm.2014;RLRubin,Toxicol.20059.2%為DIAIH類似的臨床、組織學(xué)特征停用激素后的反應(yīng)可幫助鑒別兩者NitrofurantoinMinocycline何時進行肝臟活檢臨床和實驗室檢查仍不能確診，尤其AIH仍不能排除時停藥后，生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象停藥1-3個月，生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低懷疑慢性DILI或伴其他CLD時長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤DILI診斷流程DILI臨床分型

基于受損靶細胞分型肝細胞損傷型ALT>3N或R值>=5膽汁淤積型ALP>2N或R值<2混合型R值=2-5肝血管損傷型如：SOS/VOD等R值=ALT最高實測值（首次）/正常上限ALP最高實測值（首次）/正常上限不同藥物可引起相同類型的肝損傷，同種藥物在不同個體中也可能引起不同類型的肝損傷基于病程分型急性DILI慢性DILIDILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)DILI嚴重程度

DILI的嚴重程度關(guān)于診斷、鑒別診斷的推薦意見：1-5治療

治療基本原則及時停用可疑藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委烝LF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植關(guān)于停藥的推薦意見：6-7異甘草酸鎂獲批針對急性DILI的適應(yīng)癥全國30余家醫(yī)院參與的RCT研究超過800余例DILI患者生物樣本的儲存全球首獲DILI適應(yīng)癥的藥物，為DILI的干預(yù)性研究做了有益的探索III期研究設(shè)計采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照設(shè)計。合格受試者按3：1比例隨機分入試驗組和對照組，分別接受試驗藥異甘草酸鎂注射液和對照藥硫普羅寧注射液治療。根據(jù)II期研究結(jié)果，療程為2周。ALT、AST下降中位數(shù)比較IU/L兩組ALT、AST（IU/L)中位數(shù)均有下降，甘美組顯著高于硫普羅寧組，兩組間比較（P<0.0001）FAS（ALT）

試驗組ALT中位數(shù)從治療前140.6(IU/L)下降到治療終點時的42.0(IU/L)，下降中位數(shù)為89.0(IU/L)。

對照組從治療前的142.0(IU/L)下降到治療終點時的79.0(IU/L)，下降中位數(shù)為54.0(IU/L)。FAS（AST）

試驗組AST的中位數(shù)從治療前的100.0(IU/L)下降到治療終點時的26.0(IU/L)，下降中位數(shù)為69.0(IU/L)。

對照組從治療前的108.1(IU/L)下降到治療終點時的40.0(IU/L)，下降中位數(shù)為45.0(IU/L)。主要指標(biāo)保肝藥物需建立更多證據(jù)指導(dǎo)臨床實踐HEPATOLOGY,November2008雙環(huán)醇已啟動針對DILI的RCT研究雙環(huán)醇的初步研究雙環(huán)醇片預(yù)防60歲以上腫瘤患者化療藥物性肝損傷的研究1、發(fā)表于《國際醫(yī)學(xué)研究》對照組預(yù)防組*****注：與對照組相比*P<0.001,**P=0.003臨床研究結(jié)果*雙環(huán)醇顯著降低老年腫瘤患者化療藥物性肝損傷的發(fā)生率及嚴重程度經(jīng)多因素模型調(diào)整患者的年齡、化療周期、性別和既往肝病史等情況后，結(jié)果顯示患者所處的組別是影響DILI發(fā)生的顯著影響因素（P<0.001），預(yù)防性應(yīng)用雙環(huán)醇是肝臟保護的獨立影響因素。對照組發(fā)生DILI的風(fēng)險是預(yù)防組的4.258倍（95%CI）

組別WaldX2PAdjustedOR(95%CI)對照or預(yù)防26.879<0.0014.258(2.462,7.364)年齡0.117NS1.097(0.644,1.869)化療周期2.101NS0.679(0.402,1.146)化療方案1.095NS0.741(0.422,1.3)乙肝0.279NS0.544(0.057,5.214)既往化療0.479NS1.283(0.634,2.598)肝臟轉(zhuǎn)移0.035NS0.932(0.447,1.943)腫瘤分期0.142NS0.887(0.475,1.656)性別0.662NS1.248(0.732,2.13)常數(shù)項18.463<0.001NS,nostatisticallysignificantdifference(P>=0.05).臨床研究結(jié)果研究結(jié)論

預(yù)防性應(yīng)用雙環(huán)醇片（75mg/d）可明顯降低化療藥物導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生率和嚴重程度，從而保證了腫瘤患者化療的安全性和耐受性。2、發(fā)表于《國際結(jié)核和肺部疾病》合并基礎(chǔ)肝病的結(jié)核患者應(yīng)用雙環(huán)醇片預(yù)防抗結(jié)核藥物性肝損傷的療效肝功能異常中度肝損害輕度肝損害重度肝損害肝損傷發(fā)生情況及影響因素分預(yù)防過程中，兩組均未發(fā)生肝衰竭病例試驗組發(fā)生肝損傷10例（8.5%）

對照組發(fā)生肝損傷21例（18.4%）兩組間肝損傷發(fā)生率及嚴重程度有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）P<0.05臨床研究結(jié)果實驗組對照組經(jīng)多因素模型調(diào)整患者的年齡、性別和既往肝病史情況后結(jié)果顯示患者所處的組別是影響DILI發(fā)生的顯著影響因素（P<0.05）試驗組發(fā)生DILI的風(fēng)險為對照組的0.37（95%CI）倍

WaldChi-suqarePAdjustedOR(95%CI)組別5.4160.0200.37(0.16-0.86)年齡≥55or<550.3230.5700.73(0.25-2.13)性別0.6300.4271.48(0.56-3.87)既往肝病史慢性HBV慢性感染NAFLD患者1.9190.1660.53(0.22-1.30)臨床研究結(jié)果DILI發(fā)生情況的生存分析生存分析結(jié)果提示，隨著生存時間的增加，無DILI發(fā)生率曲線呈階梯狀下降試驗組的無事件曲線在對照組之上，且沒有交叉，表明試驗組無DILI發(fā)生率高于對照組，生存時間亦大于對照組。隨著時間的遞增，兩組累計肝損傷發(fā)生率變化的整體趨勢之差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4