從支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)看抗血小板藥物等效性評(píng)價(jià)

從支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)看抗血小板藥物等效性評(píng)價(jià)第一頁，共二十六頁，2022年，8月28日主要內(nèi)容有效抗血小板治療降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)從支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)看抗血小板藥物等效性治療等效性差異產(chǎn)生的原因第二頁，共二十六頁，2022年，8月28日PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高ABCD24小時(shí)發(fā)生率：0.6%數(shù)天~數(shù)周發(fā)生率：6.4%≤12個(gè)月發(fā)生率：6~15%>1年發(fā)生率：~20%急性支架內(nèi)血栓形成亞急性支架內(nèi)血栓形成支架再狹窄/晚期支架內(nèi)血栓形成因動(dòng)脈血栓疾病進(jìn)展導(dǎo)致再發(fā)缺血事件1.

CutlipDE,etal.Circulation.2007;115(17):2344-2351.2.

BhattDL.JInvasiveCardiol.2003;15SupplB:3B-9B.第三頁，共二十六頁，2022年，8月28日遲發(fā)支架內(nèi)血栓是ACS患者支架置入術(shù)后的

主要遠(yuǎn)期不良結(jié)局該回顧性研究觀察了1994~2000年期間4503例純金屬支架（BMS）置入后患者LST的累計(jì)發(fā)生率，經(jīng)統(tǒng)計(jì)LST累計(jì)發(fā)生率為30d,0.5%；1年,0.8%；10年，2.0%。DoyleB,

et

al.

Circulation.2007,

116(21):2391–2398.第四頁，共二十六頁，2022年，8月28日PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)血栓的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高總體支架內(nèi)血栓9個(gè)月隨訪時(shí)的死亡率為45%急性和亞急性支架內(nèi)血栓，有69%發(fā)生非致死性心肌梗死，30天隨訪的死亡率24%

IakovouI,etal.JAMA.2005;293(17):2126-2130.前瞻性觀察隊(duì)列研究，旨在評(píng)估DES置入后支架內(nèi)血栓的發(fā)生率、預(yù)測(cè)因子和支架血栓形成的臨床結(jié)果。納入2229例DES置入患者，所有患者接受阿司匹林基礎(chǔ)上氯吡格雷或噻氯匹啶預(yù)處理，支架置入后所有患者繼續(xù)阿司匹林治療和氯吡格雷或噻氯匹啶治療3-6個(gè)月。主要觀察終點(diǎn)為30天亞急性血栓，30天后遲發(fā)性血栓和累積支架血栓風(fēng)險(xiǎn)。第五頁，共二十六頁，2022年，8月28日支架表面內(nèi)皮化不完全是支架內(nèi)血栓主要病理基礎(chǔ)藥物涂層支架（DES）內(nèi)皮化延遲，完全內(nèi)皮化需要1-2年支架置入術(shù)引起持續(xù)的纖維蛋白沉積也促進(jìn)支架內(nèi)血栓形成1.黃德嘉.西部醫(yī)學(xué),2008,20(1):1-6.2.GakuNakazawa,et

al.Circulation,2008,9,1138-1145.A,a:近端，C,c遠(yuǎn)端，均無血栓形成，B血栓形成LAD:leftanteriordescendingartery,左前降支；Thr:thrombus血栓第六頁，共二十六頁，2022年，8月28日臨床研究證實(shí):提前終止抗血小板治療是支架內(nèi)血栓最主要的預(yù)示因素支架內(nèi)血栓(ST)獨(dú)立預(yù)示因子HR95%CIP全部ST提前中斷抗血小板治療19.215.63-65.51<0.001急性MI直接支架置入12.241.67-89.710.014總支架長度1.021.001-1.040.037急性/亞急性STAMI直接支架置入74.225.89-864.450.001總支架長度1.041.01-1.080.048晚期ST提前中斷抗血小板治療24.797.51-81.84<0.001腎衰8.401.81-39.090.007ParkDW,etal.AmJCardiol.2006;98(3):352-6.ST：支架內(nèi)血栓SES：西羅莫司洗脫支架PES：紫杉醇涂層支架一項(xiàng)韓國研究納入1911位患者，包括1545名置入SES（2045例病變）的患者及366名置入PES（563例病變）的患者，隨訪19.4個(gè)月。研究的主要目的是確定DES置入后，支架內(nèi)血栓發(fā)病率及危險(xiǎn)因素。研究結(jié)果顯示：提前終止抗血小板治療是ST，特別是晚期ST最主要的預(yù)示因素第七頁，共二十六頁，2022年，8月28日Meta分析顯示：

雙聯(lián)抗血小板(DAPT)治療降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)DAPT降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，并且延長療程支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)更低安全性分析提示長期DAPT增加大出血風(fēng)險(xiǎn)OR1.62(95%CI1.26-2.09)NavareseEP,et

al.BMJ.2015,16;350:h1618.該薈萃分析共納入10篇RCTs，涉及32287例雙聯(lián)抗血小板治療的行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)伴藥物洗脫支架的患者，將短期（<12個(gè)月）或長期（>12個(gè)月）雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）與標(biāo)準(zhǔn)12個(gè)月DAPT進(jìn)行比較。時(shí)間從。比較了心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、大出血和全因死亡等。第八頁，共二十六頁，2022年，8月28日DAPT研究：

PCI術(shù)后雙抗治療30個(gè)月獲益顯著MACCE：主要嚴(yán)重心腦血管事件登記后時(shí)間（月）DAPT12個(gè)月DAPT30個(gè)月5.9%4.3%HR0.71,95%CI(0.59,0.85)P<0.001累積風(fēng)險(xiǎn)（%）29%MauriL,etal.NEJM.2014;371(23):2155-2166.累積風(fēng)險(xiǎn)（%）登記后時(shí)間（月）DAPT12個(gè)月DAPT30個(gè)月HR0.29,95%CI(0.17,0.48)P<0.0010.4%71%1.4%DAPT30個(gè)月較12個(gè)月顯著降低支架內(nèi)血栓達(dá)71%DAPT30個(gè)月較12個(gè)月進(jìn)一步減少主要心腦血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)29%中重度出血為30個(gè)月組1.8%vs.12個(gè)月組1.4%，P=0.26這項(xiàng)臨床研究納入9961名冠狀動(dòng)脈支架術(shù)過程中置入藥物洗脫支架的患者，噻吩吡啶類藥物和阿司匹林治療12個(gè)月后，患者被隨機(jī)分為繼續(xù)服用噻吩吡啶類藥物或安慰劑18個(gè)月，所有患者繼續(xù)服用阿司匹林。主要療效終點(diǎn)是12~30個(gè)月發(fā)生支架內(nèi)血栓形成和主要心腦血管不良事件。主要安全終點(diǎn)為中度或重度出血。第九頁，共二十六頁，2022年，8月28日BASKET-LATE研究:

患者停用雙聯(lián)抗血小板，支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)上升PfistererM,etal.JAmCollCardiol,2006,48(12):2584-2591.PCI術(shù)后6個(gè)月無事件的患者停用氯吡格雷后，支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)上升，尤其DES組第7-18個(gè)月的支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率較BMS組增加2~3倍BASKET-LATE研究納入746名冠狀動(dòng)脈支架術(shù)過程中置入DES或BMS支架的患者(1133個(gè)支架)，隨訪1年，旨在觀察停用氯吡格雷對(duì)兩種支架患者遲發(fā)臨床事件和支架內(nèi)血栓的影響。主要療效終點(diǎn)是心源性死亡/心梗。血管造影證實(shí)支架內(nèi)血栓發(fā)生率(%)血栓相關(guān)的臨床事件n=2n=12第十頁，共二十六頁，2022年，8月28日目前指南推薦接受PCI治療的ACS患者需接受雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月AmsterdamEA,etal.JACC.2014;64(24):e139-228WindeckerS,etal.EurHeartJ.2014;35(37):2541–2619中華心血管病雜志2015;43(5):380-393對(duì)于接受PCI治療的NSTE-ACS患者，以及接受直接PCI治療的STE-ACS患者均應(yīng)給予阿司匹林75-100mg/天+P2Y12受體抑制劑（如氯吡格雷75mg/天）雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月以上，除非有禁忌征如出血風(fēng)險(xiǎn)過高2014ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南2015中國STEMI診斷和治療指南STEMI直接PCI（特別是置入DES）患者，應(yīng)給予P2Y12受體抑制劑至少12個(gè)月2014ACC/AHANSTE-ACS指南置入BMS或DES的NSTE-ACS患者需在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)用P2Y12受體抑制劑治療至少12個(gè)月第十一頁，共二十六頁，2022年，8月28日主要內(nèi)容有效抗血小板治療降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)從支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)看抗血小板藥物等效性治療等效性差異產(chǎn)生的原因第十二頁，共二十六頁，2022年，8月28日從降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)的療效來看

抗血小板藥物仿制品與原研藥物并不等效PCI后30天支架血栓發(fā)生率仿制藥組原研氯吡格雷組美國一項(xiàng)前瞻性心臟介入登記研究，比較了（80天）期間1054例PCI患者應(yīng)用氯吡格雷仿制藥(晶型Ⅰ-單斜晶型)與3年歷史對(duì)照（）期間14432例PCI患者應(yīng)用原研氯吡格雷(晶型II-正交晶型)后30內(nèi)急性、亞急性支架血栓發(fā)生情況。PCI患者應(yīng)用仿制藥后共4例發(fā)生明確的30天內(nèi)急性、亞急性支架內(nèi)血栓（0.38%），3年歷史對(duì)照組應(yīng)用原研氯吡格雷后則發(fā)生共17例30天內(nèi)急性、亞急性支架內(nèi)血栓（0.12%）。KovacicJC,etal.JCardiovascPharmacolTher.2014;19(2):201-8.2.2倍相比原研氯吡格雷，PCI患者使用氯吡格雷仿制藥30天內(nèi)急性、亞急性ST風(fēng)險(xiǎn)增高2.2倍N=14432N=1054P=0.05仿制藥30天內(nèi)急性、亞急性ST風(fēng)險(xiǎn)增高第十三頁，共二十六頁，2022年，8月28日藥物等效性的相關(guān)定義*WHO：多來源（仿制）藥品：建立可互換性注冊(cè)要求的指導(dǎo)原則藥學(xué)等效性(Pharmaceuticalequivalence)活性成分相同劑型相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相同或可比較生物等效性(Pharmaceuticalequivalence)藥劑學(xué)等效性或藥物替代性峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)（Tmax）、總暴露量（藥時(shí)曲線下面積，AUC）相似治療等效性(Therapeuticequivalence)活性成分相同臨床上安全性和有效性相同第十四頁，共二十六頁，2022年，8月28日然而，臨床最關(guān)心的是:

治療與安全等效性藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)臨床比較試驗(yàn)體外試驗(yàn)藥學(xué)等效性（PE）生物等效性（BE）治療等效性（TE）大規(guī)模臨床藥效及安全性試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)IV期療效及安全性試驗(yàn)PMS（上市后調(diào)查研究）2013年《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案》2015年《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(征求意見稿)》第十五頁，共二十六頁，2022年，8月28日目前仿制藥準(zhǔn)入門檻較低

僅評(píng)估生物利用度和生物等效性仿制藥上市準(zhǔn)入門檻較低我國仿制藥年受理量過高，且漲幅過大，僅2012年就受理了件仿制藥申請(qǐng)，相比2009年漲幅高達(dá)84.3%仿制藥審評(píng)申請(qǐng)無需付費(fèi),缺乏前置性評(píng)估篩查程序生物等效性評(píng)定，對(duì)于受試者例數(shù)要求較低“受試者例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，對(duì)于目前的統(tǒng)計(jì)方法，18-24例可滿足大多數(shù)藥物對(duì)樣本量的要求”丁錦希，等.中美仿制藥上市準(zhǔn)入制度比較研究.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2014;45(2):190-198CFDA.仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則.第十六頁，共二十六頁，2022年，8月28日從藥代動(dòng)力學(xué)的角度上看，

仿制藥和原研藥的相似度很高2009年發(fā)表的一篇對(duì)于FDA于1996-2007年間批準(zhǔn)的原研藥和仿制藥生物等效性的回顧性研究顯示：原研藥與仿制藥在藥代動(dòng)力學(xué)上的區(qū)別平均為約4%98%的生物等效性試驗(yàn)中，仿制藥的AUC與原研藥的區(qū)別小于10%

DavitBM,etal.TheAnnalsofpharmacotherapy,2009,43(10):1583-1597.第十七頁，共二十六頁，2022年，8月28日氯吡格雷仿制藥

抑制ACS患者血小板功能弱于原研氯吡格雷一項(xiàng)回顧性分析報(bào)道，納入1579名ACS患者(765例STEMI,814例NSTE-ACS),比較2011年10月到2012年3月間接受氯吡格雷仿制藥與前一年同期(2010年10月到2011年3月)接受原研氯吡格雷患者的血小板高反應(yīng)性(HPR)的發(fā)生率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷仿制藥組患者ADP介導(dǎo)的血小板高反應(yīng)性發(fā)生率顯著高于原研藥組。ADP誘導(dǎo)血小板反應(yīng)高反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn):LTA法>70%(10umol/LADP)。LTA，光學(xué)透射比濁法RossellaMarcucci,et

al.JACC.2013,61(5):594-597.原研氯吡格雷氯吡格雷仿制藥ADP介導(dǎo)的血小板高反應(yīng)(HPR)發(fā)生率第十八頁，共二十六頁，2022年，8月28日學(xué)術(shù)界對(duì)仿制藥治療等效性的意見盡管沒有足夠證據(jù)證明仿制藥與原研藥是不等效的，醫(yī)學(xué)界仍然對(duì)使用仿制藥替代原研藥提出了警告

KesselheimAS,etal.JAMA,2008,300(21):2514-2526.一項(xiàng)系統(tǒng)性review，匯集比較仿制藥與原研藥應(yīng)用于心血管疾病的臨床證據(jù)，并評(píng)估本領(lǐng)域?qū)＜覍?duì)此的看法。納入1984－2008年間47項(xiàng)相關(guān)研究，均與心血管藥物相關(guān)。另外43項(xiàng)專家述評(píng)中，有23項(xiàng)(53%)對(duì)仿制藥表達(dá)負(fù)面的觀點(diǎn)。第十九頁，共二十六頁，2022年，8月28日臨床醫(yī)生對(duì)仿制藥的治療等效性仍有疑問主要反對(duì)原因包括：使用仿制藥替換原研藥會(huì)讓患者覺得困惑，特別是對(duì)年紀(jì)大的患者擔(dān)心仿制藥生物利用度、副作用等根據(jù)Tilyard等對(duì)新西蘭醫(yī)生的調(diào)研，200（52%）名醫(yī)生反對(duì)使用仿制藥替代原研藥2011年美國的一項(xiàng)研究顯示：23%的受訪醫(yī)生對(duì)仿制藥的療效有負(fù)面看法，將近50%的受訪醫(yī)生對(duì)仿制藥的質(zhì)量有負(fù)面看法1.

Messenger,A.(1995)‘Substitutionbitterpilltoswallowforsome’,AustralianDoctor,4thJune,p.16.2.

TilyardMW,et

al.TheNewZealandMedicalJournal,1990,103(893):318.3.

ShrankWH,etal.2011,45(1):31-38.澳大利亞1995年對(duì)醫(yī)生用仿制藥替換原研藥的意見調(diào)查39%31%30%第二十頁，共二十六頁，2022年，8月28日國家食品藥品監(jiān)管局(CFDA)加強(qiáng)關(guān)注

仿制藥物的療效一致性2013年2月16日，CFDA發(fā)布《仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案》2015年11月18日，CFDA發(fā)布《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(征求意見稿)》第二十一頁，共二十六頁，2022年，8月28日追本溯源，真正的臨床等效需要大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和真實(shí)世界使用情況的進(jìn)一步驗(yàn)證試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠科學(xué)和嚴(yán)謹(jǐn)缺乏大型設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)?zāi)壳胺轮破费C醫(yī)學(xué)證據(jù)存在不足第二十二頁，共二十六頁，2022年，8月28日主要內(nèi)容有效抗血小板治療降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)從支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)看抗血小板藥物等效性治療等效性差異產(chǎn)生的原因第二十三頁，共二十六頁，2022年，8月28日不同化學(xué)結(jié)構(gòu)，可能導(dǎo)致抗血小板藥物仿制品與原研藥物治療等效存在差異原研氯吡格雷獨(dú)有專利晶型Ⅱ-正交晶型，更穩(wěn)定波立維?(氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物)專利號(hào)ZL99807458.6KoradiaV,etal.