先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓

先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓第一頁，共三十一頁，2022年，8月28日肺和心臟

——唇齒相依，血脈相連第二頁，共三十一頁，2022年，8月28日肺動(dòng)脈高壓的概念診斷標(biāo)準(zhǔn)：海平面，右心導(dǎo)管檢測(cè)靜息狀態(tài)下，mPAP＞20mmHg，或者，運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，mPAP＞

30mmHgPAWP＜15mmHgPH的實(shí)質(zhì)是肺血管阻力(PVR)的增加肺動(dòng)脈壓力只是表現(xiàn)形式，PAP=PVR×CO患者的癥狀和預(yù)后取決于PVR對(duì)右心功能和心排量的影響第三頁，共三十一頁，2022年，8月28日肺動(dòng)脈高壓新的分類(2008)

——對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入第四頁，共三十一頁，2022年，8月28日先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制臨床分級(jí)診斷治療進(jìn)展外科治療藥物治療介入治療基因治療第五頁，共三十一頁，2022年，8月28日發(fā)病機(jī)制左向右分流型先心病，右心輸出量增加→肺動(dòng)脈被動(dòng)擴(kuò)張→神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制→肺動(dòng)脈被動(dòng)收縮→肺動(dòng)脈壓力升高→→→動(dòng)力性肺高壓肺血流增加→彈性蛋白酶活性增高→平滑肌細(xì)胞肥厚、結(jié)構(gòu)組織蛋白合成增加→肺血管重建→→→阻力性肺高壓血管內(nèi)皮細(xì)胞增生及功能失調(diào)——肺血管重建、動(dòng)力性向阻力性轉(zhuǎn)變的重要機(jī)制第六頁，共三十一頁，2022年，8月28日血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)原因：血流切應(yīng)力作用骨形態(tài)蛋白受體(BMPR)基因的變異導(dǎo)致肺泡BMPR基因表達(dá)的密度減少、編碼TGF受體的ALK-1基因的多形性和Ang-1的變異物結(jié)果：內(nèi)皮細(xì)胞增生，NO和前列環(huán)素↓，內(nèi)皮素-1(ET-1)、血栓烷、VEGF等↑→血管平滑肌增生、肥厚，血管收縮P-選擇素、血栓調(diào)節(jié)素和vWF↑→凝血活性↑→肺動(dòng)脈內(nèi)大量微血栓形成第七頁，共三十一頁，2022年，8月28日第八頁，共三十一頁，2022年，8月28日肺動(dòng)脈高壓對(duì)機(jī)體的影響右向左分流，出現(xiàn)嚴(yán)重缺氧和紫紺右心衰竭肺水腫左心功能損害：尚有爭(zhēng)議，有作者認(rèn)為缺氧和代謝性酸中毒會(huì)降低左室心肌的收縮和舒張功能第九頁，共三十一頁，2022年，8月28日臨床分級(jí)mPAP：21～30mmHg輕度；31～50mmHg中度；﹥50mmHg重度PAP/ABP：﹤0.45輕度；0.45～0.75中度；﹥0.75重度PVR：﹤7woodunit輕度；7～10woodunit中度；﹥10woodunit重度第十頁，共三十一頁，2022年，8月28日診斷策略病史、查體、CXR、EKG重視UCG對(duì)右心系統(tǒng)的診斷價(jià)值：右心形態(tài)和功能；定量測(cè)定肺動(dòng)脈壓力右心導(dǎo)管的應(yīng)用：準(zhǔn)確測(cè)定肺動(dòng)脈壓力ACCP指南建議，所有患者均應(yīng)行右心導(dǎo)管檢查明確診斷、病情嚴(yán)重程度評(píng)估及決定手術(shù)指征第十一頁，共三十一頁，2022年，8月28日治療——基礎(chǔ)與進(jìn)展外科治療：心內(nèi)畸形矯治術(shù)：治療先心病合并肺動(dòng)脈高壓最重要、有效的手段單向活瓣補(bǔ)片法：先心病合并重度肺高壓，可降低圍術(shù)期病死率，但遠(yuǎn)期效果及生存率尚存在爭(zhēng)議肺移植或心肺聯(lián)合移植：終末期先心病第十二頁，共三十一頁，2022年，8月28日心內(nèi)畸形矯治術(shù)：手術(shù)指征仍存在爭(zhēng)議：集中在逐漸放寬的手術(shù)指征能否改善合并中重度肺高壓患者的預(yù)后及生存期一般原則：無靜息紫紺；CXR：肺血多，心影不??；UCG：左向右分流的流速、心動(dòng)周期中所占時(shí)相、估測(cè)的分流量等均不低于右向左分流；右心導(dǎo)管：全肺阻力/體循環(huán)阻力﹤75%股動(dòng)脈血?dú)夥治觯篜aO2不小于60mmHg，SaO2不小于90%；對(duì)于經(jīng)吸氧、擴(kuò)血管藥物等治療后能達(dá)到上述水平者仍可考慮手術(shù)嬰幼兒可放寬（10woodunit），成人應(yīng)收緊（7woodunit）第十三頁，共三十一頁，2022年，8月28日圍術(shù)期處理：術(shù)前準(zhǔn)備改善心功能，糾正體內(nèi)水與鈉的潴留：強(qiáng)心；利尿；擴(kuò)血管（硝普鈉）改善肺功能：每日定期吸氧，2～3L/min，每日3～4次，每次30～60min術(shù)前呼吸鍛煉術(shù)前預(yù)防性使用抗生素及霧化吸入，預(yù)防肺部感染有報(bào)道術(shù)前給予特異性降低肺動(dòng)脈壓力的藥物：NO、iloprost（萬他維）、sildenafil（萬艾可）加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，糾正負(fù)氮平衡第十四頁，共三十一頁，2022年，8月28日術(shù)中處理盡量減輕體外循環(huán)造成的全身炎癥反應(yīng)引起的肺損傷和肺血管的收縮盡量縮短阻斷時(shí)間和轉(zhuǎn)流時(shí)間，實(shí)行有效的左心減壓采用中度血液稀釋方法，Hct維持在17～20%采用膜式氧合器和微栓過濾器，防止微栓對(duì)肺血管的損害體外過程中使用肺保護(hù)藥物，如糖皮質(zhì)激素和烏司他丁等體外結(jié)束前行超濾，是膠滲壓達(dá)到正常水平，減輕心肺負(fù)擔(dān)，清除部分炎性介質(zhì)第十五頁，共三十一頁，2022年，8月28日體外循環(huán)脫機(jī)困難的處理“右心綜合征”(rightheartsyndrome)：高右房壓、高肺血管阻力、高肺動(dòng)脈壓；低血壓、低心排量、低左房壓處理原則：盡量維持心臟良好灌注的前提下，設(shè)法降低肺循環(huán)阻力方法：超劑量升壓藥物+iNO+肺動(dòng)脈輸注藥物付腎劑量可達(dá)0.2～0.4g·kg-1·min-1，或正腎3g·kg-1·min-1可經(jīng)左房輸注（D’Ambra等報(bào)道）肺動(dòng)脈給藥：硝普鈉或大劑量PGE1（80～150g·kg-1·min-1

）若藥物無效時(shí)，可考慮右室轉(zhuǎn)流或ECMO第十六頁，共三十一頁，2022年，8月28日術(shù)后監(jiān)測(cè)與處理常規(guī)放置Swan-Ganz導(dǎo)管，連續(xù)監(jiān)測(cè)體、肺動(dòng)脈壓力循環(huán)支持增強(qiáng)心肌收縮力調(diào)整心臟負(fù)荷調(diào)整心律和心率降低肺動(dòng)脈壓力藥物的應(yīng)用：早期、持續(xù)、足程、個(gè)體化及時(shí)糾正內(nèi)環(huán)境紊亂：特別是代謝性酸中毒加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持第十七頁，共三十一頁，2022年，8月28日術(shù)后監(jiān)測(cè)與處理呼吸支持：是術(shù)后早期處理的關(guān)鍵保持充分鎮(zhèn)靜：芬太尼是首選，對(duì)循環(huán)影響小，且可以減輕肺血管對(duì)吸痰的反應(yīng)性，0.1～1g·kg-1·min-1保證充分氧供：但吸入氧濃度盡可能低于60%，PEEP2～

4cmH2O，若有肺水腫、灌注肺，可加至8～10cmH2O保持適度過度通氣：關(guān)鍵不是PaCO2，而是pH值，使pH維持在7.50～7.60加強(qiáng)呼吸道管理：吸痰應(yīng)在充分鎮(zhèn)靜、充分還氧的前提下進(jìn)行嚴(yán)格掌握停止輔助呼吸的指征：合并重度肺高壓者術(shù)后可能需要足夠長(zhǎng)的呼吸輔助時(shí)間，必要時(shí)行氣管切開第十八頁，共三十一頁，2022年，8月28日肺動(dòng)脈高壓危象及處理危象的發(fā)生：死亡率高達(dá)50%以上，是術(shù)后早期死亡的主要原因缺氧、酸中毒、應(yīng)激反應(yīng)及各種對(duì)氣管和支氣管的機(jī)械刺激均可引起肺血管劇烈痙攣收縮肺循環(huán)血流明顯減少，隨之發(fā)生右心衰竭；回到左心的氧合血驟減，引起低心排，組織供血供氧不足處理：重在預(yù)防搶救關(guān)鍵在于及時(shí)發(fā)現(xiàn)及時(shí)搶救，呼吸支持（保證氧供+過度通氣）+加深鎮(zhèn)靜（芬太尼+肌松劑）+iNO+藥物（萬他維吸入+經(jīng)S-G導(dǎo)管肺動(dòng)脈內(nèi)輸注硝普鈉或大劑量PGE1

）第十九頁，共三十一頁，2022年，8月28日藥物治療的基礎(chǔ)PulmonaryCirculation：三個(gè)重要的路徑第二十頁，共三十一頁，2022年，8月28日藥物治療進(jìn)展iNO前列環(huán)素類藥物：epoprostenol（依前列醇）、treprostinil（曲前列環(huán)素）、beraprost（貝前列環(huán)素，德納）、iloprost（伊洛前列素，萬他維）磷酸二酯酶-5抑制劑：sildenafil（西地那非，萬艾可）內(nèi)皮素受體拮抗劑：bosentan（波生坦）其他：硝酸甘油、硝普鈉、CCB、前列腺素E等藥物的聯(lián)合應(yīng)用第二十一頁，共三十一頁，2022年，8月28日iNONO是內(nèi)源性血管擴(kuò)張物質(zhì)，激活鳥苷酸環(huán)化酶→cGMP↑→擴(kuò)張血管平滑肌外源性NO吸入可作用于肺血管局部，特異性擴(kuò)張肺小動(dòng)脈平滑??；并且NO可被迅速代謝，對(duì)體循環(huán)的影響較小iNO突然停藥可引起肺動(dòng)脈壓力反彈，引起肺高壓危象，因此在停藥時(shí)必須分階段緩慢減少吸入濃度，直至安全停藥其他不良反應(yīng)：代謝產(chǎn)物NO2的回收、高鐵血紅蛋白血癥、細(xì)胞毒性作用第二十二頁，共三十一頁，2022年，8月28日iNO的濃度目前推薦治療濃度為10～40ppm，吸入更高濃度的NO并不能獲得更好的降低肺動(dòng)脈壓力的效果Miller等：吸入不同劑量的NO（分別2、10及20ppm）均能明顯降低先心病患兒術(shù)后PVR，并且這種效應(yīng)與吸入濃度關(guān)系不大，這為較低濃度NO治療PAH提供了依據(jù)也有一些研究發(fā)現(xiàn)吸入NO后肺動(dòng)脈壓力無變化，考慮吸入NO僅對(duì)部分患者敏感，建議在使用較高濃度NO也未能取得理想效果的情況下，選擇換用或加用其他藥物第二十三頁，共三十一頁，2022年，8月28日前列環(huán)素類藥物前列環(huán)素（PGI2）是膜磷脂釋放的花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生PGI2通過刺激cAMP的生成引起肺血管平滑肌舒張并抑制平滑肌的生長(zhǎng)，同時(shí)有強(qiáng)大的抗血小板聚集作用PGI2可以促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO；而NO促使PGI2生成增加PGI2經(jīng)靜脈注射后有血漿清除率高（93ml·kg-1·min-1）、分布容積?。?57ml／kg）、血漿半衰期短（2.7min）的特點(diǎn)第二十四頁，共三十一頁，2022年，8月28日epoprostenol：依前列醇FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療PAH的前列環(huán)素類藥物一項(xiàng)RCT：納入81例NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的PAH患者，隨機(jī)分為常規(guī)治療組40例和epoprostenol治療組41例。12周后6MWD治療組增加47m，而常規(guī)組減少64m(P<0.003)；mPAP治療組降低8%，常規(guī)組增加3%；PVR兩組分別降低2l%和增加9%(P<0.001)。常規(guī)組有8人在試驗(yàn)期間死亡，而治療組無1例死亡有研究顯示epoprostenol對(duì)先心病合并PAH有效epoprostenol在循環(huán)中的半衰期約3～5min，需要靜脈持續(xù)給藥一般從小劑量開始（1～2ng·kg-1·min-1），隨后根據(jù)藥物的不良反應(yīng)和患者的耐受逐漸上調(diào)劑量。大數(shù)患者的穩(wěn)態(tài)劑量在20～40ng·kg-1·min-1之間，但個(gè)體之間存在差異第二十五頁，共三十一頁，2022年，8月28日beraprost：貝前列環(huán)素，德納beraprost是具有口服活性的前列環(huán)素類似物，空腹口服后能被快速吸收，30min后藥物濃度達(dá)峰值，單純口服給藥半衰期為35～40min一項(xiàng)為期12周的RCT：納入130例各種原因引起心功能為Ⅱ或Ⅲ級(jí)的PAH患者，包括先天性肺動(dòng)脈高壓、結(jié)締組織病、先天性左向右分流、門靜脈高壓、HIV感染者。l2周后beraprost組患者（80ug，4次／d）6MWD平均增加25m，Borg呼吸困難指數(shù)也有改善，所有口服beraprost的患者均無明顯血流動(dòng)力學(xué)改變第二十六頁，共三十一頁，2022年，8月28日iloprost：伊洛前列素，萬他維iloprost化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可以通過口服、靜脈、吸入來治療肺動(dòng)脈高壓吸入性iloprost（萬他維）可通過呼吸道霧化吸入，直接作用于肺血管局部，與靜脈應(yīng)用相比有較高的肺血管選擇性Ivy等：22例PAH患兒（其中10例為先心病合并PAH）短期吸入iloprost后，mPAP由(66±13)mmHg降至(57±19)mmHg，PVRI由(21±14)wood·m-2降至(17±15)wood·m-2。另外，Ivy等在該研究中觀察到長(zhǎng)期吸入iloprost可改善先心病合并PAH患者血流動(dòng)力學(xué)以及心功能和活動(dòng)耐量Iloprost的缺點(diǎn)是作用時(shí)間短，每天需吸入6～9次。大多數(shù)患者的劑量是每次吸入5ug，每天6次（共30ug）第二十七頁，共三十一頁，2022年，8月28日PDE-5抑制劑磷酸二酯酶-5（PDE-5）是在陰莖海綿狀體以及肺血管、氣管、內(nèi)臟平滑肌和血小板內(nèi)分布廣泛的PDE同工酶PDE-5抑制劑sildenafil（西地那非，萬艾可）通過抑制PDE-5，增加cGMP濃度，擴(kuò)張肺血管目前口服sildenafil主要作為行心內(nèi)畸形矯治術(shù)后仍存在PAH患者在停用iNO等藥物后的繼續(xù)治療，以避免肺動(dòng)脈壓力反彈FDA已經(jīng)批準(zhǔn)sildenafil用于臨床治療PAH（SUPER-1試驗(yàn)正在進(jìn)行中）；我國尚未批準(zhǔn)該適應(yīng)癥第二十八頁，共三十一頁，2022年，8月28日sildenafil的臨床證據(jù)Nemoto等：1例5m的完全性房室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)后PAH的患兒，在加用sildenafil治療后，肺動(dòng)脈壓力有明顯的下降，未發(fā)生副作用，并安全停用iNO和硝酸甘油Johnson等：在使用sildenafil后可平穩(wěn)停用epoprostenol，并保持了較好的臨床改善，未發(fā)生與改變用藥相關(guān)的不良后果Lim等：3例巨大房間隔缺損引起的重度PAH成人患者口服sildenafil后，2例患者肺動(dòng)脈壓力下降，其中1例患者在治療8個(gè)月后肺血管阻力指數(shù)(PVRI)由7.58wood·m-2降至3.8wood·m-2，并準(zhǔn)備接受手術(shù)治療Ghofrani等：iloprost應(yīng)用效果不佳的患者，長(zhǎng)期應(yīng)用sildenafil可以提高運(yùn)動(dòng)耐力和改善肺血流動(dòng)力學(xué)第二十九頁，共三十一頁，2022年，8月28日內(nèi)皮素受體拮抗劑bosentan（波