華法林的正確使用及腎病患者使用華法林

華法林的正確使用及腎病患者使用華法林1第一頁，共四十三頁。主要內容一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用2第二頁，共四十三頁。一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用主要內容3第三頁，共四十三頁。4第四頁，共四十三頁。華法林—曾經的“毒藥”5第五頁，共四十三頁。凝血因子ⅡⅦⅨⅩ藥理作用機制活性結合于磷脂表面1.KO-reductase-warfarin敏感2.K-reductase-warfarin相對抵抗對抗維生素K6第六頁，共四十三頁。華法林療效的個體差異大7第七頁，共四十三頁。主要內容一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用8第八頁，共四十三頁。與華法林相互作用的食物和藥物9第九頁，共四十三頁。與華法林相互作用的食物和藥物10第十頁，共四十三頁。華法林的個體差異基因多態(tài)性已經商品化的CYP2C9和VKORC1藥物和食物不是禁忌證需要調整劑量和加強監(jiān)測11第十一頁，共四十三頁。主要內容一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用12第十二頁，共四十三頁。初始劑量13第十三頁，共四十三頁。治療過程中劑量調整應謹慎，頻繁調整劑量會使INR波動。如果INR連續(xù)測得結果位于目標范圍之外再開始調整劑量，一次升高或降低可以不急于改變劑量而尋找原因。華法林劑量調整幅度較小時，可以采用計算每周劑量，比調整每日的劑量更為精確。INR如超過目標范圍，可升高或降低原劑量的5-20%，調整劑量后注意加強監(jiān)測。劑量調整14第十四頁，共四十三頁。主要內容一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用15第十五頁，共四十三頁。抗凝強度的監(jiān)測INR

=[病人PT值（積）/正常PT均值（積）]ISI經過ISI校正后，不同實驗室的結果可比ISI代表當?shù)貙嶒炇夷蠲傅膰H敏感指數(shù)，ISI反應了某一凝血活酶對維生素K依賴蛋白凝血因子降低的反應性。反應越高，ISI越低。16第十六頁，共四十三頁。INR最佳范圍INR

臨床事件抗凝出血↑藥物↓藥物2.0to3.0治療窗17第十七頁，共四十三頁。臨床情況INR檢測頻率在INR達到治療范圍2天內1次/天之后的2周內1次/2天如果INR值持續(xù)穩(wěn)定1次/2周或1次/4周如果需要調節(jié)劑量時仍需重新密切監(jiān)測INR長期接受華法林治療的患者由于飲食變化，合并用藥，治療依從性差或酗酒根據實際情況決定檢測頻率ACCP華法林治療和管理指南華法林的監(jiān)測頻率18第十八頁，共四十三頁。華法林的禁忌證下列情況下暫不宜應用華法林治療：圍手術期（含眼科與口腔科手術）或外傷明顯肝腎功能損害中重度高血壓（血壓≥160/100mmHg）凝血功能障礙伴有出血傾向活動性消化性潰瘍妊娠其他出血性疾病19第十九頁，共四十三頁。如何處理出血？較輕出血:如牙齦出血、皮膚淤點可根據化驗結果減少華法林用量1/4-1/8。明顯出血：如鼻衄、血尿可停用華法林1一2天。嚴重出血：如咯血、嘔血、顱內出血、眼底出血，必須停藥并立即靜注維生素K1，待出血停止后觀察，在選擇時機重新抗凝。危重病例應使用新鮮冰凍血漿或凝血因子濃縮劑，以補充凝血因子。20第二十頁，共四十三頁。INR異常升高的處理建議INR5920減量或停用一次停用1-2次

VK11-2.5mg#VK12-5mg停用VK13-5mg

嚴重出血/嚴重過量

靜脈VK1（10mg）新鮮血漿或濃縮凝血酶原VK1/12小時*出血危險因素：近期出血病史，酗酒，肝腎功能不全，應用阿司匹林或其他非甾體抗炎藥#急診手術或拔牙，快速逆轉21第二十一頁，共四十三頁。華法林基因檢測技術22第二十二頁，共四十三頁。華法林基因檢測技術23項目優(yōu)點：快速調整劑量，減少初次用藥過于頻繁的抽血第二十三頁，共四十三頁。主要內容一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用24第二十四頁，共四十三頁。靜脈血栓栓塞癥（VTE）深靜脈血栓（DVT）肺栓塞（PE）動脈血栓腎病綜合征并發(fā)血栓80%的PE有DVT50%DVT有無癥狀PE第二十五頁，共四十三頁。NS血栓的發(fā)生率薈萃1975～1994年16個研究，NS合并腎靜脈血栓（RVT）為21.4%，肺栓塞為14.0%膜性腎病并發(fā)RVT：30%～45%CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28第二十六頁，共四十三頁。最新研究：膜性腎病VTE發(fā)生率100例MN伴NS，CT血管成像36例（36%）并發(fā)VTE；D-二聚體+：94.4%血栓部位例數(shù)(%)腎靜脈33下腔靜脈19生殖靜脈5髂靜脈2腘靜脈2肺動脈栓塞17李世軍等，CNDT,2012;21:29

平均每例2.2處血栓第二十七頁，共四十三頁。不同病因NS血栓的部位血栓部位MN并發(fā)血栓(n=43)FSGS并發(fā)血栓(n=11)腎靜脈19（44%）0腎動脈01下腔靜脈100股靜脈22腘靜脈22

PE94其它12張慶燕等，CNDT,2010;19:413；張炯，CNDT,2010;19:401第二十八頁，共四十三頁。并發(fā)VTE的常見腎臟病原發(fā)性

膜性腎病（MN）局性節(jié)段腎小球硬化（FSGS）微小病變（MCN）膜增殖性腎炎（MPGN）IgA腎?。↖gAN）繼發(fā)性抗磷酯抗體綜合征狼瘡性腎炎糖尿病腎臟腎臟淀粉樣變溶血尿毒癥綜合征壞死性血管炎第二十九頁，共四十三頁。NS血栓的診斷：提高警惕NS患者均需評估血栓風險和可能性血栓高風險患者：超過8周NS不緩解，尤其原發(fā)病為MN嚴重NS：Alb<20g/L,伴血液濃縮(HB>16g/dl)、纖維蛋白原和血小板升高、高脂血癥NS復發(fā)，尤其復發(fā)初期，并伴有超大量蛋白尿血漿ATIII低下（<20ug/dl）磷脂抗體陽性或有血栓史應常規(guī)監(jiān)測D-二聚體，如升高應作血栓篩查第三十頁，共四十三頁。NS伴以下癥狀應高度考慮血栓：一側腎臟明顯增大，腰痛，血尿，Scr升高（RVT）雙側肢體周徑不對稱（深靜脈血栓）不能解釋的胸悶、胸痛和昏厥、呼吸困難、心動過速、低血壓、休克、咯血等（PE）動脈缺血癥狀D-二聚體升高（>0.5mg/L）第三十一頁，共四十三頁。NS并發(fā)血栓的抗凝治療原則抗凝是VTE最基本的治療，嚴重病例才溶栓疑診VTE，即應給予抗凝首選LMWH（如擬溶栓，應選普通肝素）推薦24h內開始口服華法林監(jiān)測凝血指標，確保抗凝有效足夠療程：至少3-6m，直至NS緩解去除誘因及原發(fā)病的治療內科住院患者VTE預防的中國專家建議AmericanCollegeofChestPhysicianEvidence-basedClinicalPracticeGuideline(8thEd)第三十二頁，共四十三頁。低分子肝素抗凝治療方案那曲肝素(速碧林)86U/Kgbid;或達肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射使用4h,抗Xa因子0.6-1.0IU/ml手術或腎活檢24h后可使用LMWH推薦24h內開始口服華法令第三十三頁，共四十三頁。肝素抗凝方案肝素靜脈注射：80U/Kg,或5000UIV,后續(xù)以18U/Kg/h或1300U/h速度持續(xù)靜脈泵入APTT延長倍第三十四頁，共四十三頁。肝素類藥物的局限性需皮下或靜脈注射給藥肝素誘導的血小板減少癥（HIT）長期應用有導致骨質疏松的風險NS時血ATIII明顯下降時，抗凝療效降低第三十五頁，共四十三頁。華法林使用方案指南推薦起始劑量5mg，但國內一般從3mg開始，視INR值調整劑量治療初始聯(lián)合應用LMWH至少5天，在國際標準化比值(INR)穩(wěn)定并大于2.0后（連續(xù)2天），可停用LMWHCYP2C9和VKORC1的多態(tài)性造成華法林劑量個體差異大可以基因型為依據實現(xiàn)華法林的個體化治療第三十六頁，共四十三頁。華法林治療凝血功能監(jiān)測INR未達標前應每天監(jiān)測INR，連續(xù)2天INR穩(wěn)定在2～3后，每周監(jiān)測2-3次持續(xù)1-2周如果結果穩(wěn)定可再減少監(jiān)測次數(shù)INR值持續(xù)穩(wěn)定，監(jiān)測次數(shù)可減少到1次/4周。如果需要調節(jié)劑量時，仍需重新密切監(jiān)測INR第三十七頁，共四十三頁。一些抗生素增加華法林使用者的嚴重出血事件風險

2014年7月，發(fā)表在《AmJMed》的一項研究證實，同時使用高風險抗生素的華法林使用者，其嚴重出血事件的風險較高。早期進行INR評估能夠降低出血風險。方法：2002年10月1日～2008年9月1日期間有不間斷接受華法林治療30天的情況。應用Cox成比例風險回歸測量了抗生素使用30天內的出血事件的風險，并對人口特征、并發(fā)癥和使用的其他能與華法林產生相互作用的藥物進行了校正。結果：總共22272名患者符合入組標準，其中的14078人使用高風險抗生素，8194人使用低風險抗生素。高風險和低風險抗生素中分別出現(xiàn)了93個和36個出血事件。使用高風險抗生素（風險比HR，1.48；95%CI，1.00～2.19）和阿奇霉素（HR，1.93；95%CI，1.13～3.30）與首要診斷為出血事件風險的增加有關。首要診斷或次要診斷中，TMP/SMX（HR，2.09；95%CI，1.45～3.02）、環(huán)丙沙星（HR，1.87；95%CI，1.42～2.50）、左氧氟沙星（HR，1.77；95%CI，1.22～2.50）、阿奇霉素（HR，1.64；95%CI，1.16～2.33）、克拉霉素（HR，2.40；95%CI，1.16～4.94）與嚴重出血事件相關。國際標準化比值（INR）改變常見；9.7%的接受氟康唑的患者的INR大于6。在合并處方的3～14天內進行INR監(jiān)測的患者的嚴重出血事件風險降低（HR，0.61；95%CI，0.42～0.88）。結論：同時使用高風險抗生素的華法林使用者，其嚴重出血事件的風險較高。早期進行INR評估能夠降低該風險。38第三十八頁，共四十三頁。結論華法林通過抑制凝血因子的活化發(fā)揮抗凝作用小劑量起始，逐漸增加劑量規(guī)律監(jiān)測INR保證抗凝治療有效且安全抗凝治療同時應避免出血并發(fā)癥華法林是血栓栓塞性疾病長期治療的首選新型口服抗凝藥物可以部分替代華法林39第三十九頁，共四十三頁。40警惕華法林易導致腎損害慢性腎臟疾病(CKD)患者具有一個相對較高的血栓栓塞性疾病風險。此外，長期服用華法林患者在往往有多種合并癥，使他們具有患腎臟病的風險。因此，華法林是CKD患者的常用藥物。過度抗凝有明顯的風險，最多見、最嚴重的是出血，出血并發(fā)癥在CKD患者中更常見，CKD患者抗凝發(fā)生出血的幾率通常是普通患者的2倍。在CKD患者中，嚴格遵循華法林狹窄的適應癥更加困難。很明顯，過度抗凝造成的容量性失血可以導致急性腎損傷(AKI)。傳統(tǒng)上認為單獨使用華法林并非是引起的腎損傷的原因。然而，最近一些華法林導致AKI的報道改變了這種觀點，這種現(xiàn)象被稱為“華法林相關腎病”(WRN)。第四十頁，共四十三頁。41美國一項研究顯示，在高?；颊咧校A法林相關腎病(WRN)是使用華法林治療中的常見并發(fā)癥，慢性腎臟病(CKD)可使WRN發(fā)生風險加倍。論文發(fā)表于《國際腎臟》[kidneyInternational,

2011,80(2):181]雜志。

研究納入接受華法林治療的患者15258例，其中凝血酶原國際標準化比率(INR)>3（有研究表明，CKD患者使用華法林是，INR>3與血清肌酐快速升高級CKD快速進展相關)者4006例，檢測患者的血清肌酐水平，以評估華法林是否亦可引起非