達芙通在復發(fā)性流產(chǎn)中的應用

會計學1達芙通在復發(fā)性流產(chǎn)中的應用2主要內容復發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因孕酮對復發(fā)性流產(chǎn)的作用孕酮的種類和適合治療復發(fā)性流產(chǎn)的孕酮黃體酮和地屈孕酮的比較地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的機制地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的安全性及可靠性地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的使用方法

第1頁/共47頁3妊娠是一種同種移植第2頁/共47頁4復發(fā)性流產(chǎn)

（recurrentspontaneousabortion，RSA)復發(fā)性流產(chǎn)：2次及2次以上連續(xù)的自發(fā)性流產(chǎn)大約5%的育齡夫妻會經(jīng)歷復發(fā)性流產(chǎn)復發(fā)性流產(chǎn)的風險隨母親年齡及先前流產(chǎn)次數(shù)的增加而升高第3頁/共47頁5復發(fā)性流產(chǎn)的病因免疫因素：藥物遺傳因素：產(chǎn)前遺傳學咨詢和診斷內分泌因素：藥物解剖因素：手術感染因素：藥物其它因素：其他第4頁/共47頁6主要內容復發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因孕酮對復發(fā)性流產(chǎn)的作用孕酮的種類和適合治療復發(fā)性流產(chǎn)的孕酮黃體酮和地屈孕酮的比較地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的機制地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的安全性及可靠性地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的使用方法第5頁/共47頁7孕激素對妊娠重要性的作用環(huán)節(jié)子宮內膜為植入而做準備（分泌的變化）子宮內膜蛻膜化子宮平滑肌弛緩調節(jié)細胞免疫從Th1細胞向Th2細胞轉換合成孕酮誘導阻斷因子(PIBF)第6頁/共47頁8主要內容復發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因孕酮對復發(fā)性流產(chǎn)的作用孕酮的種類和適合治療復發(fā)性流產(chǎn)的孕酮黃體酮和地屈孕酮的比較地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的機制地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的安全性及可靠性地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的使用方法第7頁/共47頁9SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16.天然孕激素

人工合成孕激素

結構與孕酮或睪酮相關孕激素的分類17-羥基孕酮

19-去甲睪酮

醋酸甲羥孕酮(MPA)

醋酸甲地孕酮醋酸環(huán)丙氯地孕酮

甾烷

甲基炔諾酮諾孕酯孕二烯酮

19-去甲孕酮

曲美孕酮

雌烷炔諾酮

=

醋酸炔諾酮

(NETA)烯丙雌醇

孕酮逆轉孕酮

地屈孕酮孕激素第8頁/共47頁10孕激素各不相同+有效–無效

±不確定/模棱兩可equivocal*標準劑量性質地屈孕酮孕酮睪酮和19去甲睪酮衍生物孕酮衍生物抑制排卵–*+++雌激素的–±+–雄激素的––++胎兒男性化––++子宮組織松弛++–±腎上腺萎縮––++發(fā)熱–+++凝血––++血脂––+–第9頁/共47頁11主要內容復發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因孕酮對復發(fā)性流產(chǎn)的作用孕酮的種類和適合治療復發(fā)性流產(chǎn)的孕酮黃體酮和地屈孕酮的比較地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的機制地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的安全性及可靠性地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的使用方法第10頁/共47頁12地屈孕酮和黃體酮比較OCH3HCH3COCH3OHCH3COCH3CH3地屈孕酮黃體酮SchindleretalMaturitas46,Suppl.1,87,2003第11頁/共47頁13

地屈孕酮和黃體酮比較口服黃體酮僅在微?；蟛拍鼙簧锢脧纳剿幓虼蠖怪刑崛∈硎氃磉霸S體酮

紫外線照射地屈孕酮口服低劑量生效地屈孕酮第12頁/共47頁14地屈孕酮和黃體酮比較黃體酮針劑：最有效的給藥方式，血液濃度穩(wěn)定；價格便宜。注射局部過敏、局部硬結、嚴重者發(fā)生感染、需要每日注射。黃體酮軟膠囊：口服使用方便。肝臟的“首過效應”，生物利用率僅10%，必須大量的服用，副作用較大，耐受性較差；作用不穩(wěn)定，種植率和妊娠率均低。黃體酮陰道栓劑：微?；苿┛沙霈F(xiàn)陰道排液現(xiàn)象或脫出，發(fā)生率10.5%。有出血者、陰道炎、宮頸炎不能用。陰道用藥可能直接刺激子宮內膜產(chǎn)生類胰島素生長因子結合蛋白-1（IGFBP-1），該因子可使胚胎著床延遲。

第13頁/共47頁15地屈孕酮和黃體酮比較地屈孕酮：口服低劑量生效；吸收快且完全,生物利用度高；單純的孕激素作用（沒有雌激素、雄激素和鹽皮質激素的活性，不會生成有雌激素或雄激素活性的代謝物）；對肝臟無影響；不導致嗜睡；服用方便，患者依從性好。第14頁/共47頁16主要內容復發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因孕酮對復發(fā)性流產(chǎn)的作用孕酮的種類和適合治療復發(fā)性流產(chǎn)的孕酮黃體酮和地屈孕酮的比較地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的機制地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的安全性及可靠性地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的使用方法第15頁/共47頁17地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的機制補充黃體功能不足鎮(zhèn)靜子宮平滑肌，使子宮平滑肌松弛促發(fā)PIBF誘導的保護性免疫調節(jié)機制促進內皮細胞NO合成，增加子宮&胎兒-胎盤血流第16頁/共47頁18

地屈孕酮能誘導封閉因子(PIBF)的產(chǎn)生

PIBF是胚胎存活的關鍵

PIBF，ProgesteroneInducedBlockingFactor

第17頁/共47頁19

PIBF的生物學作用

誘導生成封閉抗體

支持Th2應答為主(妊娠-保護性)

降低NK細胞活性PIBF是胚胎存活的關鍵第18頁/共47頁20妊娠期淋巴細胞表面P-受體Szekeres-BarthóJ.IntImmunopharm2001;1:1037.dNK激活dNKPR+PPPPPIBF+(34kDa蛋白質)滋養(yǎng)層蛻膜細胞第19頁/共47頁21孕酮PIBFTh2正常妊娠孕酮誘導的封閉因子（PIBF）是聯(lián)系

內分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的橋梁孕酮PIBFTh1流產(chǎn)Ru486孕酮PIBF+PIBF抗體Th1流產(chǎn)J:Szekeres-BarthoJIntImmunopharm2001;1:1037.第20頁/共47頁22地屈孕酮對PIBF的誘導作用PIBF陽性細胞(%)地屈孕酮濃度μg/ml01020304050601.5361225501000J:Szekeres-BarthoJ.GynEndo2001;15(S5):43.第21頁/共47頁23地屈孕酮阻斷小鼠應激誘發(fā)的流產(chǎn)ArckP.22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology,2002.吸收(%)12.544.125.418.75.801020304050對照組應激組應激組15mg/kg

達芙通?應激組50mg/kg

達芙通?應激組200mg/kg

達芙通?**p<0,05*第22頁/共47頁24血漿PIBF(ng/ml)對照組應激組應激/地屈孕酮組204060*地屈孕酮上調應激誘導流產(chǎn)模型的PIBF水平第23頁/共47頁25%封閉抗體對照組應激組應激/地屈孕酮組204060**地屈孕酮上調應激誘導流產(chǎn)模型封閉抗體水平第24頁/共47頁260369對照組應激組應激/地屈孕酮組%TNF-α

細胞*******7.59.510.5妊娠天數(shù)**0246%IL-4

細胞*****

****地屈孕酮降調應激誘導的Th1

升調Th2細胞因子水平

7.59.510.5妊娠天數(shù)第25頁/共47頁27地屈孕酮對Th1細胞因子水平的影響Datapresentedatthe9thWorldCongressofGyn.Endocrinol.,HongKong,2001.PHAPHA+黃體酮PHA+地屈孕酮地屈孕酮

濃度.:1=1.5μg/ml2=15μg/ml3=150μg/ml12312350000400003000020000100000IFN(pg/ml)第26頁/共47頁28地屈孕酮對Th2細胞因子水平的影響IL-6(pg/ml)Datapresentedatthe9thWorldCongressofGyn.Endocrinol.,HongKong,2001.地屈孕酮

濃度.:1=1.5μg/ml2=15μg/ml3=150μg/ml020000400006000080000100000123123分裂素分裂素+黃體酮分裂素+地屈孕酮第27頁/共47頁29地屈孕酮對一氧化氮合成的影響促進內皮細胞NO合成，增加子宮&胎兒-胎盤血流

第28頁/共47頁30一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO是一種“內皮細胞衍生舒張因子”(EDRF)作用舒張母親-胎盤循環(huán)血管增加子宮&胎兒-胎盤血流使子宮在分娩前處于靜止狀態(tài)MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NO維持胎兒-胎盤低血管阻力狀態(tài)第29頁/共47頁31地屈孕酮對NO合成的影響Simoncini等的研究.評價地屈孕酮及雙脫氫地屈孕酮(DHD)對人內皮細胞NO合成的影響20α雙脫氫地屈孕酮是地屈孕酮的活性代謝產(chǎn)物DHD,促進人內皮細胞NO合成.SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42第30頁/共47頁32主要內容復發(fā)性流產(chǎn)的定義及病因孕酮對復發(fā)性流產(chǎn)的作用孕酮的種類和適合治療復發(fā)性流產(chǎn)的孕酮黃體酮和地屈孕酮的比較地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的機制地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的使用方法第31頁/共47頁33地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性約旦一項研究方法：前瞻性的隨機、對照研究孕婦(＜35歲)：與同一配偶有過至少3次連續(xù)發(fā)生的流產(chǎn)史僅納入不明原因的復發(fā)性流產(chǎn)婦女

El-Zibdeh2005第32頁/共47頁34地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性治療：納入婦女被隨機分為:–口服地屈孕酮

10mgb.i.d.–肌肉注射的人絨毛膜促性腺激素(hCG)

5000IU每4天–除支持護理外無其他的治療根據(jù)一周內就診的日期數(shù)進行隨機分組一旦確認妊娠，就盡早開始治療并持續(xù)至妊娠第12周所有的婦女都接受標準的支持護理：復合維生素和建議臥床休息El-Zibdeh2005第33頁/共47頁35地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性治療：180名婦女:–82名接受地屈孕酮治療–50名接受人絨毛膜促性腺激素(hCG)治療–48名未接受除支持護理以外的治療(對照組)大多數(shù)婦女(＞90%)接受了7或8周的治療El-Zibdeh2005第34頁/共47頁36El-Zibdeh2005人口學特征地屈孕酮（n=82）人絨毛膜促性腺激素（n=50）未治療的對照組（n=48）年齡變化范圍（n）20-24歲18131025-29歲30182330-34歲341915先前的流產(chǎn)次數(shù)（n）34328284301614≥5966平均值地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性人口學特征第35頁/共47頁37地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性13.4%11/8218.0%9/5029.2%14/48第36頁/共47頁38El-Zibdeh2005地屈孕酮（n=71）hCG人絨毛膜促性腺激素（n=41）未治療的對照組（n=34）P值子癇前癥5(7%)2(4.8%)2(5.8%)NS宮內發(fā)育遲緩3(4.2%)2(4.8%)3(8.8%)NS產(chǎn)前出血4(5.6%)4(9.7%)3(8.8%)NS早產(chǎn)5(7.0%)4(9.7%)3(8.8%)NS先天性異常2(2.8%)1(2.4%)1(2.9%)NSt檢驗地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性

產(chǎn)科并發(fā)癥第37頁/共47頁39El-Zibdeh2005地屈孕酮（n=71）hCG人絨毛膜促性腺激素（n=41）未治療的對照組（n=34）P值胎兒窘迫3(4.2%)2(4.8%)2(5.8%)NS剖腹產(chǎn)10(14%)7(17%)6(15%)NS產(chǎn)后出血2(2.8%)1(2.4%)1(2.9%)NS圍產(chǎn)期死亡2(2.8%)2(4.8%)1(2.9%)NSt檢驗地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性分娩特征第38頁/共47頁40地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性結論：地屈孕酮降低有復發(fā)性流產(chǎn)史的婦女自發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率地屈孕酮耐受性良好，并對分娩或妊娠結局沒有不良影響El-Zibdeh2005第39頁/共47頁41地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性自1977年以來報道的孕期使用地屈孕酮發(fā)生先天缺陷的數(shù)據(jù)回顧分析（Queisser-LuftA）方法：通過隨訪孕期使用地屈孕酮的母親，系統(tǒng)性的收集關于先天缺陷的數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)收集的時間段:1977-2005年數(shù)據(jù)來源:–醫(yī)務人員的報告，自愿報告系統(tǒng)的報告–臨床研究–通過Medline?,Embase?andReactions?進行搜索，根據(jù)制藥質量體系（ICH）臨床安全數(shù)據(jù)管理指南:E2A（速報制度的定義和標準）和E2C（已上市藥品的周期性安全數(shù)據(jù)更新報告）進行處理第40頁/共47頁42地屈孕酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的可靠性及安全性1977年以來報道的孕期使用地屈孕酮發(fā)生先天缺陷的數(shù)據(jù)回顧分析（Queisser-LuftA）藥物接觸記錄1977-2005年間大約38,000,000名用地屈孕酮治療的婦女超過10,000,000名孕婦使用，胎兒在子宮內有地屈孕酮接觸史