SAHA臨床設(shè)計研究者手冊

可編輯 專業(yè)學(xué)問共享專業(yè)學(xué)問共享爭論者手冊序言SAHA(Zolinza?MerckT(CTCL)2023106FDAZolinza?。SAHA〔HDACinhibito，可非特異性結(jié)合組蛋白去乙酰酶(HDAC1,HDAC2,HDAC3,HDAC6)以促使乙?；M蛋白增加，的抗腫瘤機(jī)制目前尚未完全明白?！苍囆小车挠嘘P(guān)規(guī)定屬化學(xué)藥品第3.1類。SAHA料，同時供給了藥物使用信息和留意事項以供臨床爭論者參考。SAHA(Zolinza?)爭論簡述SAHA化學(xué)名為N-羥基-N’-苯基-辛二酰胺，分子式C

HNO264.32。構(gòu)造式見以以下圖：

142023OHON OHNHOSAHA為白色到灰白色粉末，極微溶于水(0.1mg/ml)，微溶于乙醇、異丙醇丙酮，略溶于0.1NNaOH、0.1NHCl、0.1N磷酸鈉鹽緩沖鹽溶液(pH7)，易溶于二甲基亞砜(DMSO)，不溶于二氯甲烷(ProductMonographPrZOLINZA? SAHA中心不易吸潮差示掃描熱量介于161.7℃至163.9℃，其飽和水溶液pH6.6，測得pKa=9.2，正辛醇和水中安排系數(shù)為9.6。表觀安排系數(shù)為1.7×10-6cm/sec，一樣測試系統(tǒng)下普萘洛爾(高滲)和阿替洛爾(低滲)表觀安排系數(shù)分別為1.6×10-5cm/sec和1.9×10-7cm/sec，說明SAHA為中等滲透性藥物。SAHA(FULLPRESCRIBINGINFORMATION)。100mg15-30°C臨床前爭論藥理學(xué)爭論2.55μMSAHA3CTCLMJ、Hut78HH9%24%、40%56%、61%75%。人結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌裸鼠模型中SAHAHCT116HCT116SAHA100mg/kg/day2349%，SAHA150mg/kg/day21CWR22SAHA25，5050mg/kg，100mg/kg205MDA231SAHA25mg/kg/day2334%。在一般動物藥理學(xué)爭論中，雄性大鼠灌胃賜予SAHA20，50或150mg/kg，150mg/kg100μM300μMSAHA，階越電壓和斜坡電壓兩種條8%7300μMSAHAHERGSAHA30，90240mg/kg，未見收縮壓、舒50150mg/kg，未見高劑量組呼吸功能特別。毒理學(xué)爭論急性毒性試驗25SAHA10mg/kg；72mg/kg120小時狀況下致死。屢次給藥毒性試驗2650mg/kg/day150mg/kg/day劑量下可見顯著、劑量依靠特點(diǎn)的攝食量削減及體重增長減緩。各劑量組均有消滅白細(xì)胞(主要為淋巴細(xì)胞)削減、球蛋白水平下降及網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)上升狀況?？梢娝幬镆鹦叵?生殖毒性試驗生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗中雌性大鼠未見死亡及藥物引起的相關(guān)體征、交配時間、交配指數(shù)、生殖力指數(shù)、生育指數(shù)特別，各劑量組均可見妊娠雌鼠黃體數(shù)上升，50150mg/kg/day兩組可見著床前喪失百分比顯著增高，150mg/kg/day15mg/kg/day，基于藥物引起著床數(shù)和成15mg/kg/day，雌性大鼠生育力無毒性作用劑量≥150mg/kg/day；雄性大鼠試驗期間150mg/kg/day組有四只死亡，可見粘液性排出物、呼吸音特別和/或?qū)τ|摸過度敏感，未見胸腹、附睪特別，150mg/kg/day組可見體重增長減緩，其余兩給藥組未見體重及攝食特別，各組未見藥物引起的交配指數(shù)、生殖力指數(shù)、生育指數(shù)、著床數(shù)、活胎/妊娠雌鼠、著床前喪失、著床后喪失、附睪精子數(shù)、附睪精子質(zhì)量、精子活力百分比特別，數(shù)據(jù)說明對雄性大鼠生育力無毒150mg/kg/day，50mg/kg/day。綜上所述，SAHA150mg/kg/day對雌性、雄性大鼠交配和生育力氣無影響。胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中未見大鼠死亡，未見生理體征、攝食量、胚胎/胎仔存活率、子代性別比例、胎盤形態(tài)學(xué)、外觀及內(nèi)臟 /頭部形態(tài)學(xué)特別，50mg/kg/day劑量組可見活胎體重增加明顯減緩，胎仔骨骼特別發(fā)生率上升(骨但具發(fā)育毒性，判定最大無毒性反響劑量為15mg/kg/day；家兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中未見藥物引起的動物死亡，未見生理體征、體重、攝食量、胎盤形態(tài)胎體重增加減緩，150mg/kg/day劑量組各有一只消滅腦膜腦膨出和全身水腫現(xiàn)輸尿管缺失(n=2150mg/kg/day)，膽囊畸形(n=520mg/kg/dayn=950mg/kg/day；n=8，150mg/kg/day)，高劑量組內(nèi)臟特別發(fā)生率高于比照組，150mg/kg/day13劑量組也消滅膽囊畸形這一發(fā)育毒性表征，本試驗未能確定無毒性反響劑量。致突變試驗承受鼠傷寒沙門氏菌TA97a、TA98、TA100、TA1535、TA1537、TA1538、埃WP2uvrASAHA48TA100(TA97a(不含代謝活化系統(tǒng))為致突變陽性。藥物代謝動力學(xué)爭論藥物代謝動力學(xué)動物試驗SAHA2mg/kg20mg/kg，SAHA血清去除率高，分別為129.5和54.7ml/min/kg，大鼠穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為0.6L/kg，1211%，1.8%，[14C]SAHA，96內(nèi)收集尿液、糞便樣品，顯示給藥后代謝物主要由尿液排出(67.5%-90.5%)。在5%，在犬尿液中則未見原型藥物。藥物在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)及藥效動力學(xué)資料SAHA(HSA)α(AAG)]的結(jié)171.3%，高于試驗動物兔、犬、大鼠白。已有臨床資料藥物代謝動力學(xué)在一項開放、非隨機(jī)Ⅰ期臨床試驗中通過不同給藥方案確定了SAHA400mg/day200mg/20(Day1)SAHA2309至全身，靜脈輸注400mgSAHA(V)150±51L，大于全身總水量(42L)，Z400mgSAHA(V/F)平均534±346L。(體外蛋白結(jié)合試驗也證Zα1-16%；SAHA輸注400mgSAHA后總血漿去除率(CL)和消退半衰期(t)分別為150±24L/h和1/2(Q=90L/h)，SAHAHAUCinf

Cmax

值隨劑量增加呈SAHA(200400mg)口服或靜脈42.5±16%。4.2SAHA(Zolinza?)的有效性安全性證據(jù)是針對兩項Ⅱ期臨床爭論獲得的(ProductMonographPrZOLINZA?SAHAcapsules100mg)。兩次試驗中107例患者(年齡介于37~83歲)，其中86例連續(xù)服用本品400mg/day。結(jié)果顯示97.5，17(19.8%)248(9.3%)1SAHA(69%)(52%),疲乏(52%)，(51%)，(41%),(28%),血小板削減(26%)，食欲減退(24%)，體重下降(21%)，脫發(fā)(20%)等。3或4級藥物不良大事包括疲乏(52%)和肺動脈栓塞(5%)。血液試驗室特別包括血小板削減癥(26%)(14%)?；瘜W(xué)試驗室特別包括肌酐增加(16%)，血清葡萄糖上升(69%)(51%)(BhupinderS.Mannetal,2023)。86400mg括貧血、血管神經(jīng)性水腫、虛弱、胸痛、死亡、深部靜脈血栓形成、缺血性中風(fēng)、嗜睡、肺栓塞和皮膚病損；血清肌酸酐上升、食欲減退、低血鉀癥、白細(xì)胞削減、惡心、嗜中性白細(xì)胞削減、血小板削減和嘔吐。患者在服藥期2L86400mg350mg69.0%血清葡萄糖上升35；4.7%覺察高血糖(4/86)；47.1%發(fā)生血清肌酐瞬間上升(41/87)；51.4%。不良大事是否與服用400mg時嚴(yán)峻血小板削減、貧血和疲乏的消滅液學(xué)特別(如血小板削減、貧血)和味覺特別(如味覺障礙、口干)。最常見嚴(yán)峻4.7%(4/86)2.3%(2/