研一考試文件-病理學(xué)課件dr.crums幻燈中文

女性生殖道的癌前病變：

從宮頸到輸卵管溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科陳國榮發(fā)病機(jī)制1.HPV-相關(guān)腫瘤：?jiǎn)慰寺∵x擇和不典型增生在HPV感染時(shí)同步發(fā)生克隆性選擇和不典型增生先后發(fā)生并伴有基因突變導(dǎo)致惡性的克隆性選擇先于形態(tài)學(xué)不典型增生癌前病變的三個(gè)模型宮頸HPV癌性轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜pTEN突變輸卵管－卵巢P53+BRCA宮頸移行區(qū)鱗柱交界區(qū)的狹窄環(huán)周區(qū)是HPV相關(guān)宮頸腫瘤的始發(fā)部位宮頸口外移行區(qū)T-Zone宮頸內(nèi)管外側(cè) 內(nèi)膜

貯備細(xì)胞p63宮頸移行區(qū)Nl CIN1CIN2CIN3 LSIL HSIL HSILRisk1%5%12%20%HPV1610%45%68%鱗狀上皮內(nèi)病變“較容易診斷的”LSILs外生性濕疣扁平濕疣(CIN1)外生性濕疣(CINI)外生性結(jié)構(gòu)副基底層擴(kuò)展輕度基底層不典型保持極向病毒性細(xì)胞改變核分裂指數(shù)低低危型ＨＰＶ扁平濕疣

(CINI)扁平結(jié)構(gòu)常常由“中度”或高危HPV引起“較容易診斷的”HSILs經(jīng)典的CIN2-CIN3凹空細(xì)胞性HSIL角化性HSIL凹空細(xì)胞性HSIL

(CIN2)顯著的不典型增生伴明顯的凹空細(xì)胞副基底層細(xì)胞核增大,變形,極向消失,染色過深或異常核分裂CINIII全層不典型增生不成熟角化性HSIL顯著的表層角化不全伴明顯的不典型增生,核大小不均和染色過深副基底層細(xì)胞不典型可能不明顯

“化生性”SILs不成熟化生的LSILs伴低危HPV(不成熟濕疣)半成熟化生的SILs(嗜酸性不典型增生)不成熟化生的SILs(HSIL)原位腺癌的復(fù)層變型(SMILEs)HPV的細(xì)胞趨向和損傷移行區(qū)宮頸外口未分化鱗狀柱狀鱗狀

HPV16/18

HPV6

HPV16

HPV6HPV16/18

HSIL 不成熟化生的 SMILEACIS LSILACISLSILHSIL不成熟濕疣

(乳頭狀不成熟化生)纖細(xì)的乳頭被覆不成熟化生的上皮核分裂指數(shù)低規(guī)則的核間距，伴核仁Ki-67指數(shù)低或中低危HPV不成熟濕疣(LSIL)乳頭微小的不典型不成熟濕疣(LSIL)嗜酸性不典型增生(CIN1-2)Zhengetal,2004不成熟“化生性”HSIL(CIN3)SMILE(復(fù)層的AIS)復(fù)層的宮頸管腺細(xì)胞內(nèi)涵意義不成熟濕疣–良性,但需除外共存的HSIL嗜酸性不典型增生–CIN1-2化生性高級(jí)別(病變)–CIN3SMILE–原位腺癌正常LSILHSIL宮頸腫瘤的分子診斷HPV核酸檢測(cè)以評(píng)估危險(xiǎn)性代表HPV的宿主生物標(biāo)記細(xì)胞周期和HPVcyclins和其它生物標(biāo)記萎縮+HSILMiB1 p16MiB1 p16HSIL(immaturemetphenotype)MiB1 p16ReactiveProspectiveRiskof≥CIN3(1)Follow-uptime(years)

123456789

10

11Cumulativeincidencerate(%)05101520HPV16+HPV18+HC2+HRHPV-PortlandKhanetal.,JNCI疫苗時(shí)代最重要的HPV型別將被中和篩選和治療的規(guī)則將更保守?HPV檢測(cè)與其它指標(biāo)的作用.宮頸鱗狀上皮浸潤前病變的分級(jí)系統(tǒng)和處理1960s1970-80s1990s輕 中重原位癌濕疣/CIN1 CIN2CIN3

LSIL HSIL HSIL隨訪 錐切/子宮切除冷凍療法激光/錐切隨訪LEEP未來?

LSIL(-)HPV16 灰區(qū)

HSIL+HPV16隨訪LEEPHPV感染HSILACIS鱗癌腺癌子宮內(nèi)膜癌每年30,000病例,10,000死亡巴氏涂片難以診斷子宮內(nèi)膜被覆上皮為靶向持續(xù)的雌激素刺激異常出血癌前病變(子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)腫瘤，EndometrialintraepithelialneoplasiaorEIN)無排卵癌前惡性雌激素變異→克隆性侵襲性癌EIN良性良性，癌前，和惡性病變的圖例表面修復(fù)修復(fù)“規(guī)律的不規(guī)則”G.L.MutterG.L.MutterEIN

結(jié)構(gòu)

腺體面積>間質(zhì)面積(VPS<55%)

細(xì)胞學(xué)結(jié)構(gòu)擁擠灶的細(xì)胞學(xué)與背景不同.

大小>1mm最大徑超過1mm.

除外類似具有重疊指標(biāo)的良性病變除外癌如有迷路樣腺體，實(shí)性區(qū)，或明顯篩狀考慮癌

EIN(不典型增生)EIN明顯的細(xì)胞學(xué)對(duì)照EIN變型(腺內(nèi)復(fù)雜性)VolumePercentageStromaEIN,腺體面積>間質(zhì)面積0102030405060708090100Baak,Mutter,andJanssen2000-2002CancerNoCancern=297MonoclonalPolyclonaln=940500100015002000復(fù)合增生伴不典型增生復(fù)合增生單純?cè)錾鶺HO增生診斷0500100015002000無癌癌

結(jié)果隨訪時(shí)間,天良性，無EINEINEINDxHechtetal,2005由WHO標(biāo)準(zhǔn)診斷的子宮內(nèi)膜“增生”和EIN標(biāo)準(zhǔn)主觀診斷的97例病例的臨床結(jié)果隨訪時(shí)間,天PTEN和子宮內(nèi)膜癌又稱作MMAC-1或TEP-1通過Akt-依賴通路作用抑制細(xì)胞分裂EIN中突變率高(60%)不是診斷標(biāo)記,但有助于確定EINEIN增生G.L.MutterPTENG.L.Mutter增殖期 EINEIN的鑒別診斷增殖期和分泌期子宮內(nèi)膜的擁擠的人工假象息肉中腺體輕度擁擠因克隆差異導(dǎo)致的混合形態(tài)息肉克隆差異的混合形態(tài)克隆差異的混合形態(tài)克隆差異的混合形態(tài)分泌性EIN分泌性EINPTEN表達(dá)缺失先于腫瘤

(潛伏的癌前病變)增殖期 EIN 無排卵G.L.Mutter子宮內(nèi)膜的癌前病變pTEN缺失是癌前病變的常用標(biāo)記(EIN)pTEN突變可先于EIN發(fā)生

(潛伏的癌前病變)突變?cè)诔扇俗訉m內(nèi)膜常見嗎?是的持續(xù)的雌激素刺激選擇pTEN并發(fā)生突變G.L.Mutter潛伏癌前病變的處理Orboetal(CancerResearch2006)比較在應(yīng)用孕激素包被的IUD之前和之后，潛伏病變的發(fā)生率(pTEN缺失腺體)與未治療的婦女作對(duì)照，這種治療減少了持續(xù)潛伏癌前病變的發(fā)生率，從62%減少到5％小結(jié)EIN的診斷基于可重復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)存在潛伏的癌前病變，是可以預(yù)防的漿液性癌的癌前病變?nèi)栽谘芯恐新殉舶┑陌l(fā)病機(jī)制每年25,000病例/12,000死亡因其深部位難以早期發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)上推測(cè)發(fā)生于卵巢皮質(zhì)上皮性囊腫表面間皮/卵巢上皮的直接轉(zhuǎn)化從輸卵管傳送過來從子宮傳送過來(子宮內(nèi)膜異位)皮質(zhì)包涵囊腫卵巢癌發(fā)病機(jī)制一些腫瘤發(fā)源于包涵囊腫,如子宮內(nèi)膜樣癌(從子宮內(nèi)膜異位)或粘液性囊腺癌.最易致死的癌(漿液性癌)的起源還不清楚.高度惡性的漿液性癌BRCA作為早期卵巢癌的模型近50%具有BRCA突變(BRCA+)的婦女發(fā)生卵巢表面上皮癌借助行預(yù)防性輸卵管-卵巢切除術(shù)的婦女，評(píng)估她們的輸卵管和卵巢，并且檢測(cè)早期的腫瘤Colgan2001,Leeper2002,Powell2005,Finch2005,Cass2005,Medeiros2006

BRCA+婦女中早期漿液性癌的分布

作者

病例數(shù)

腫瘤(%)

輸卵管的

(%腫瘤)Leeper’02305(17)3(60)Powell’05 677(10) 4(57)Finch’061597(4) 6(86)BWH’05-071407(5)7(100)SEE-FIM大體取材方法輸卵管傘端的細(xì)致檢查和廣泛取材(Sectioningandextensivelyexaminingthefimbriatedend)基于傘端獨(dú)特而易發(fā)生輸卵管腫瘤的假說Medeirosetal2006p53漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌(STIC)在5%的行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)的BRCA+婦女中，檢測(cè)到常見的早期漿液性癌BRCA+婦女的發(fā)病機(jī)制85+%的癌早期檢測(cè)于BRCA+婦女，始發(fā)于遠(yuǎn)端輸卵管.輸卵管遠(yuǎn)端是所有輸卵管癌的好發(fā)部位,無論BRCA+與否Medeirosetal2006,Cassetal2005,Finchetal2006“卵巢”漿液性癌真的源于輸卵管遠(yuǎn)端嗎?發(fā)現(xiàn)與事實(shí)~70個(gè)連續(xù)的漿液性癌其中有一半診斷為卵巢或腹膜癌的腫瘤伴有輸卵管傘端的早期癌(STIC).相同的p53突變?cè)?0例的輸卵管和卵巢/腹膜腫瘤中同時(shí)檢出Kindelbergeretal2007,Carlsonetal,submitted卵巢漿液性癌和漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌(STIC)“卵巢”癌共同存在的卵巢漿液性癌和漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌(STIC)檢測(cè)出相同的p53突變輸卵管上皮內(nèi)癌與“原發(fā)性腹膜漿液性癌”

有關(guān)卵巢漿液性癌發(fā)生的兩個(gè)通路BRCA+婦女的盆腔癌SymptomaticvsAsymptomatic

Piek’03 Medeiros’06K’berger’07Carlson(unpub)盆腔漿液性癌的癌前病變應(yīng)較常見應(yīng)與癌在同一部位應(yīng)發(fā)生于相同的細(xì)胞類型應(yīng)表現(xiàn)至少一些（但非所有）的惡性的生物學(xué)屬性應(yīng)與癌共有一些相同的危險(xiǎn)因素應(yīng)能見到與惡性區(qū)移行p53標(biāo)簽(潛伏的癌前病變)STIC BenignMucosaH&E p53 H&E p53免疫定位的p53蛋白(突變相關(guān))可見于早期漿液性癌和良性輸卵管粘膜(p53標(biāo)記)“p53標(biāo)簽”強(qiáng)p53核染色在非腫瘤性輸卵管粘膜Leeetal2006P53標(biāo)簽輸卵管“p53標(biāo)簽”是盆腔漿液性癌的癌前病變?cè)谶@個(gè)模型中，推測(cè)的癌前病變(p53標(biāo)簽)有以下幾點(diǎn)與漿液性癌相同:累及分泌細(xì)胞(BCL-2+,HMFG2+)主要位于輸卵管遠(yuǎn)端(傘端)顯示DNA損傷證據(jù)(γ-H2AX)通過LCM和直接測(cè)序常見p53突變有移行病變的證據(jù)(TILTs)可見與STIC移行.與卵巢癌有相似的流行病學(xué)情況Lee,Miron,etal2007分泌細(xì)胞P53標(biāo)簽TILTSTIC浸潤排卵腹膜癌氧化應(yīng)激啟動(dòng)DNA損傷P53突變啟動(dòng)(BRCA+)生長失控復(fù)層脫落?輸卵管卵巢漿液性(表面)癌輸卵管傘的漿液性癌序列H&Ep53MiB1H&Ep53MiB1H&EMiB1克隆性P53突變克隆性P53突變+擴(kuò)張克隆性P53突變+擴(kuò)張+增生克隆性P53突變+擴(kuò)張+增生+極向消失+脫落潛伏性癌前病變(p53標(biāo)簽)上皮內(nèi)癌StepI StepII StepIIIJarboeetal,2007(IntJGynecolPatholinpress)過渡的病變BRCA+婦女約5%的BRCA+突變陽性婦女在她們的預(yù)防性切除的標(biāo)本中有癌多數(shù)在輸卵管遠(yuǎn)端.多數(shù)是非浸潤的(STIC)檢查卵巢表面是非常重要的應(yīng)與正常粘膜區(qū)別.STIC譜系一般指標(biāo)極向消失，破碎，脫落核增大，核仁細(xì)胞單相，纖毛消失P53+(80-90%)高M(jìn)IB1指數(shù)變型非復(fù)層退變性輸卵管(STIC)STICTIC TICTIC

正常TIC以前治療過乳腺癌的病人的STICSTIC的觀察者重復(fù)性12個(gè)觀察者=0.333病理住院醫(yī)師=0.253有經(jīng)驗(yàn)的婦產(chǎn)科病理學(xué)家=0.453與其他病理學(xué)家討論和確認(rèn)診斷是非常有幫助的Carlsonetal2008良性輸卵管上皮不均勻的,正常的核形態(tài)漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌同相的，異常的核形態(tài)診斷困難的病變正在轉(zhuǎn)化中的輸卵管上皮內(nèi)病變(Tubalintraepitheliallesionsintransition，TILT).仍保持假復(fù)層上皮纖毛細(xì)胞和分泌細(xì)胞混合存在中度MIB1免疫反應(yīng)性應(yīng)由多個(gè)病理學(xué)家觀察，除外STIC報(bào)告應(yīng)明確告知病變是或不是STIC診斷轉(zhuǎn)化過程的證據(jù)轉(zhuǎn)化過程中的輸卵管上皮內(nèi)病變(TILT)P53 MiB1P53標(biāo)簽(上)移行為TIC(下)TILT,顯示聚集