第十七章 肝功能不全 -北京大學(xué)病理生理學(xué)課件

(Hepaticinsufficiency)

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病理生理教研室徐海第十七章肝功能不全肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和枯否細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、腦病肝功能不全

(hepaticinsufficiency)

肝功能衰竭(hepaticfailure)

是指肝功能不全的晚期

階段，臨床主要表現(xiàn)為肝性

腦病與腎功能衰竭(肝腎綜

合征)。肝功能檢查內(nèi)容：肝細(xì)胞損害：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST)）肝臟排泄功能：總膽紅素（Tbil）、直接膽紅素（Dbil）肝臟合成功能：白蛋白（ALB）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）

(Manifestationandpathogenesisofhepaticinsufficiency)

第一節(jié)

肝功能不全的表現(xiàn)及發(fā)生機(jī)制一、物質(zhì)代謝障礙

(Dysfunctionofsubstance

metabolism)

(一)

糖代謝

(Carbohydratemetabolism)低血糖

(hypoglycemia)

肝內(nèi)糖原儲(chǔ)備減少

肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)葡萄

糖-6-磷酸酶破壞

高胰島素血癥

(hyperglycemia)

高血糖(hyperglycemia)

門(mén)-體分流肝細(xì)胞從門(mén)靜脈攝糖血糖濃度(二)蛋白質(zhì)代謝

(Proteinmetabolism)

白蛋白(albumin)減少，

球蛋白(globulin)增加，兩

者比值(A/G)

小于1，提示

有慢性肝實(shí)質(zhì)性損害。低白蛋白血癥

(hypoalbuminemia)(三)脂質(zhì)代謝

(Lipidmetabolism)當(dāng)肝內(nèi)脂類含量超過(guò)肝重的5%

時(shí)，稱為脂肪肝(fattyliver)。5-10%：輕度脂肪肝

10-25%：中度脂肪肝

25-50%：重度脂肪肝脂肪肝(FattyLiver)

二、凝血與纖維蛋白溶解障礙(Dysfunctionofcoagulation

andfibrinolysis)

凝血因子合成減少凝血因子消耗增多抗凝血物質(zhì)增多

原發(fā)性纖維蛋白溶解

血小板量與功能異常三、免疫功能障礙

(Dysfunctionofimmunity)

腸源性內(nèi)毒素血癥

(Intestinalendotoxemia)通過(guò)肝竇的血流量減少枯否細(xì)胞功能受到抑制內(nèi)毒素從結(jié)腸漏出過(guò)多內(nèi)毒素吸收過(guò)多四、生物轉(zhuǎn)化功能障礙

(Dysfunctionofbiotransformation)(一)藥物代謝障礙

(Dysfunctionofdrugmetabolism)酶誘導(dǎo)作用(effectofenzymeinduction)

某些藥物可使肝內(nèi)藥物Ⅰ

相反應(yīng)的藥酶合成增加，從而

對(duì)其它藥物的代謝能力增加，

稱為酶的誘導(dǎo)。

毒性較低的化合物

Ⅱ相反應(yīng)

無(wú)毒的產(chǎn)物×Ⅰ相反應(yīng)

毒性較強(qiáng)的產(chǎn)物

2.酶抑制作用(effectofenzymeinhibition)

某些藥物通過(guò)抑制藥酶，

使另一藥物的代謝延遲，藥

物的作用加強(qiáng)或延長(zhǎng)，稱為

酶的抑制。

各種藥物與酶結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)，與藥酶親和力高的藥物可抑制藥酶對(duì)親和力低藥物的代謝。(二)毒物的解毒障礙(Dysfunctionofnoxioussubstances

detoxification)(三)激素的滅活減弱(Diminishedclearanceofhormone)五、膽汁分泌和排泄障礙(Dysfunctionofexcretion

andsecretionofbile)未結(jié)合膽紅素

(血漿)

(肝臟)攝取、結(jié)合

結(jié)合膽紅素

排泄腸道高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)

黃疸(jaundice)××肝臟疾病肝細(xì)胞性黃疸梗阻性黃疸

是指因肝細(xì)胞受損而發(fā)

生的黃疸，血中結(jié)合膽紅素

(conjugatedbilirubin)濃度

升高。肝細(xì)胞性黃疸梗阻性黃疸肝外梗阻性黃疸肝內(nèi)梗阻性黃疸結(jié)石或腫瘤阻塞或壓迫膽總管肝外梗阻性黃疸肝細(xì)胞功能紊亂和膽小管阻塞肝內(nèi)梗阻性黃疸六、門(mén)脈高壓癥

(Portalhypertension)

是指各種原因引起的門(mén)靜脈壓力超過(guò)正常(1.33～1.59kPa)的臨床綜合征。

門(mén)-體分流(Portal-systemicshunt):門(mén)靜脈高壓→門(mén)靜脈與腹壁、食道、直腸之間的體靜脈的側(cè)支血管開(kāi)放→靜脈曲張（如食道靜脈曲張直腸靜脈曲張）→靜脈破裂出血。七、肝性腹水(Hepaticascites)

腹腔內(nèi)液超過(guò)200ml正常腹腔內(nèi)液50ml腹水AlbuminsynthesisHormoneclearance

PortalhypertensionCapillaryoncoticpressureCapillaryfiltrationPressureAldosteroneAntidiuretichormoneAscitesCirrhosisLymphproduction

第二節(jié)肝性腦病(Hepaticencephalopathy)

是繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的

神經(jīng)精神綜合征。

肝性腦病輕微性格、行為改變睡眠障礙、行為失常

撲翼樣震顫Flappingtremor(asterixis)昏睡、精神錯(cuò)亂肝性昏迷

(hepaticcoma)患者,女性,43歲,已婚。因“行為異常、語(yǔ)亂吵鬧12小時(shí)”于2004年9月27日入院?；颊呷朐呵?日無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)行為異常,不理家人,著裝怪異;言語(yǔ)零亂,吵鬧、哭泣、喊叫。至某市級(jí)醫(yī)院就診,診斷不詳,予安定類藥物口服后無(wú)明顯改善。家族史:其兄有精神分裂癥史。既往史:患者5月前行乳癌根治術(shù),以后化療6次。3周前末次化療后患者曾述惡心、嘔吐、乏力等不適較前幾次明顯嚴(yán)重。生化檢查多項(xiàng)指標(biāo)異常:ALT45u/l(正常值<41u/l,以下括號(hào)內(nèi)為正常值),AST1287u/l(<40u/l),

總膽紅素211.6umol/l(5.1-19umol/l),總蛋白51g/l(66-87g/l),白蛋白33g/l(34-48g/l),血糖0.8mmol/l(3.9-6.1mmol/l),3日后因急性肝功能衰竭搶救無(wú)效死亡。一、病因和分類(Etiologyandclassification)(一)病因(Etiology)嚴(yán)重肝臟疾患肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物門(mén)-體分流毒性產(chǎn)物繞過(guò)肝臟肝性腦病內(nèi)源性肝性腦病外源性肝性腦病(二)分類

(Classification)

由急性嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死

引起，毒性物質(zhì)在通過(guò)肝臟

時(shí)未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán)。內(nèi)源性肝性腦病

多由慢性肝臟疾患引起，

毒性物質(zhì)通過(guò)分流繞過(guò)肝臟，

未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán)。外源性肝性腦病二、發(fā)病機(jī)制

(Mechanism)

氨中毒學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)

γ-氨基丁酸學(xué)說(shuō)(一)氨中毒學(xué)說(shuō)

(Theoryofammoniaintoxication)1.

血氨水平升高的原因(causesofbloodammoniaincreasing)

正常人血氨的來(lái)源與去路氨基酸氧化酶NH3NH4+H+OH-糞

NH3鳥(niǎo)AA循環(huán)尿素尿素腺苷酸NH3(1)氨清除不足

肝受損代謝障礙ATP肝內(nèi)酶系統(tǒng)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)(2)氨的產(chǎn)生過(guò)多

75%的氨來(lái)源于腸道蛋白質(zhì)氨基酸氨氧化酶尿素氨尿素酶腸道產(chǎn)氨增多上消化道出血血液蛋白質(zhì)分解氨產(chǎn)生增加腸粘膜淤血、水腫食物消化、吸收和排空氨的生成增多肝腎綜合征氮質(zhì)血癥胃腸道的尿素產(chǎn)氨增多肌肉產(chǎn)氨增多肌肉收縮加劇

腺苷酸分解產(chǎn)氨增多2.氨對(duì)腦組織的毒性作用(intoxicationeffectofammoniaonbraintissue)

(1)

干擾腦組織的能量代謝

GlucosePyruvateAcetylCoAOxaloacetat

Citrateα-ketoglutatrateSuccinateGlutamateGlutamine①①Reductionofpyruvateoxygenating②②DeminishedNADH③③IncreaseofATPconsuming(2)使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變①興奮性遞質(zhì)乙酰膽堿減少乙酰輔酶A＋膽堿乙酰膽堿②興奮性遞質(zhì)谷氨酸增多高濃度氨星形細(xì)胞攝取谷氨酸腦細(xì)胞外谷氨酸

細(xì)胞外谷氨酸增多可激活突觸后谷氨酸離子型受體，特別是NMDA型受體，NMDA受體介導(dǎo)腦細(xì)胞損傷。

（N-甲基-D-天冬氨酸受體）Glutamate突觸前突觸后Na+Ca2+細(xì)胞內(nèi)Na+增多Na+、K+-ATP酶ATP消耗細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多ATP生成減少線粒體氧化磷酸化③抑制性遞質(zhì)谷氨酰胺增多谷氨酸＋氨谷氨酰胺④抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸增多谷氨酸琥珀酸氨×γ-氨基丁酸(3)

氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用

與K+競(jìng)爭(zhēng)，影響K+在神經(jīng)

細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、

K+-ATP酶的活性(二)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)(Theoryoffalseneurotransmitter)

1.假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生

(synthesisoffalseneurotransmitter)假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生酪胺苯乙胺羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪胺苯乙胺Blood酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺酪胺苯乙胺MAO分解細(xì)菌Falseneurotransmitters

CHOHCH2NH2HOOctopamineCH2CH2NH2HOHODopamineNorepinephrineCHOHCH2NH2HOHOCHOHCH2NH2PhenylethanolamineTrueneurotransmitters

2.假性神經(jīng)遞質(zhì)與肝性腦病(falseneurotransmitterand

hepaticencephalopathy)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與覺(jué)醒外周感受器的神經(jīng)沖動(dòng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)維持大腦皮層興奮假性神經(jīng)遞質(zhì)增多取代正常神經(jīng)遞質(zhì)上行激動(dòng)系統(tǒng)功能失常(三)

血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)(Theoryofplasmaaminoacidimbalance)1.血漿氨基酸失衡的表現(xiàn)

(manifestationofplasma

aminoacidimbalance)血漿芳香族氨基酸(AAA)升高支鏈氨基酸(BCAA)減少肝功能障礙2.血漿氨基酸失衡的發(fā)生機(jī)制

(pathogenesisofplasma

aminoacidimbalance)血漿胰高血糖素血漿胰島素胰高血糖素增強(qiáng)組織蛋白分解代謝芳香族氨基酸釋放入血血漿胰島素增高組織攝取和利用支鏈氨基酸3.

血漿氨基酸失衡與肝性腦病(plasmaaminoacidimbalance

andhepaticencephalopathy)

腦內(nèi)酪氨酸、苯丙氨酸增多酪氨酸多巴多巴胺××羥苯乙醇胺苯丙氨酸苯乙醇胺(四)γ-氨基丁酸學(xué)說(shuō)(Theoryofγ-aminobutyricacid)

大腦皮層淺層和小腦皮層浦氏細(xì)胞層含量較高谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脫羧酶GABAsiteBenzodiazepinessiteBenzodiazepinessiteGABAsiteBenzodiazepinessiteBenzodiazepinessiteGABACl-肝功能衰竭腸源性GABA血中GABA中樞神經(jīng)系統(tǒng)氨、假性神經(jīng)遞質(zhì)、γ-氨基丁酸在引起肝性腦病中有何相互作用？三、肝性腦病的誘發(fā)因素

(Precipitatingfactorsof

hepaticencephalopathy)

(一)胃腸道出血(Gastrointestinalbleeding)曲張的食管下端靜脈破裂血液中蛋白分解氨產(chǎn)生增加(二)

酸堿平衡紊亂

(Acid-basedisturbance)

NH3NH4+H+OH-腎小管上皮細(xì)胞血液管腔NH3H+NH4+酸中毒時(shí)腎小管上皮細(xì)胞血液管腔堿中毒時(shí)OH-NH3(三)

鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥使用不當(dāng)

(Abuseofsedativeandanaesthetics)

藥物蓄積抑制中樞毒性物質(zhì)吸收增多電解質(zhì)丟失(四)腹腔放液

(Removingofascites)腹腔內(nèi)壓(五)感染(Infection)感染組織蛋白分解內(nèi)源性氮負(fù)荷氨產(chǎn)生增多(六)氮質(zhì)血癥和外源性氮負(fù)荷增加

(Azotemiaandexogenous

nitrogenousoverload)

肝性腦病腎功能不全血尿素濃度腸腔內(nèi)尿素四、防治的病理生理基礎(chǔ)(Pathophysiologicalbaseof

preventionandtreatment)

(一)去除誘因

(Eliminatingofprecipitatingfactors)

嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量

防止食道下端靜脈破裂出血

慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑

保持大便通暢(二)降低血氨(Decreasingplasmaammonia)

口服乳果糖控制腸道產(chǎn)氨乳果糖乳酸和醋酸腸道pH氨的吸收腸道血液pHNH3NH3H+＋NH4+經(jīng)腸道排出(三)

促進(jìn)正常神經(jīng)遞質(zhì)功能恢復(fù)

(Promotingrecoveryofnormal

neurotransmitterfunction)左旋多巴中樞神經(jīng)系統(tǒng)血腦屏障正常神經(jīng)遞質(zhì)(四)

氨基酸治療(Treatmentwithaminoacid)

矯正血漿氨基酸失衡第三節(jié)肝腎綜合征(Hepatorenalsyndrome)

是指肝硬化患者在失代償期

所發(fā)生的功能性腎功能衰竭及重

癥肝炎所伴隨的急性腎小管壞死。肝腎綜合征(hepatorenalsyndrome)一、肝腎綜合征的類型(Classificationofhepatorenalsyndrome)(一)

肝性功能性腎衰竭

(Hepaticfunction