蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南解讀-副本

中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(CSCO)中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南解讀目錄前言蒽環(huán)類藥物心臟毒性簡介

（特征、機理、診斷、檢測）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和處理小結(jié)前言蒽環(huán)類藥物治療血液淋巴系統(tǒng)腫瘤和實體腫瘤療效確切。蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性——心臟毒性呈進展性與不可逆性，且第1次使用就可能對心臟造成損傷。早期監(jiān)測和提前預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性顯得尤為重要。傳統(tǒng)藥物：蒽環(huán)類藥物紫杉醇環(huán)膦酰胺

5-Fu等靶向藥物：曲妥珠單抗VEGF抑制劑BCR-ABL抑制劑等多種化療藥物具有心毒性Colomb0A,etal.CurrCardiolRep.2013May;15(5):362.doi:10.1007/s11886-013-0362-6柔紅霉素（DNR）去甲氧柔紅霉素（IDA）鹽酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素Meta分析，18項研究納入，共49017例腫瘤患者，使用蒽環(huán)類治療的有22815例，其心臟毒性結(jié)果如下表所示：

中位隨訪9年結(jié)果蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)病率高類別發(fā)病率95%可信區(qū)間臨床心毒性6%3%-9%亞臨床心毒性18%12%-24%研究結(jié)果表明：盡管化療方案不斷改良，心臟毒性發(fā)病率依然高，尤其是亞臨床心毒性，其發(fā)病率是臨床心毒性的3倍，更應(yīng)得到臨床醫(yī)生的關(guān)注。LotrionteM.AmJCardiol.2013112(12):1980-1984.急性淋巴細胞白血病患者使用蒽環(huán)治療5年后心肌變化（尸檢）左圖：心肌纖維化，壞死；右圖：心肌細胞空泡化典型病例蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特征蒽環(huán)類藥物心臟毒性分類慢性蒽環(huán)類藥物心臟毒性急性遲發(fā)性給藥后幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生，主要表現(xiàn)：心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)：心包炎和急性左心衰?；?年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)：左心室功能障礙，最終導(dǎo)致心衰?；熀髷?shù)年發(fā)生，表現(xiàn)：心衰、心肌病及心律失常等。Drugs2005;65:1005-1024.蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量阿霉素（ADM）550mg/m2（放射治療或合并用藥，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2（用過ADM，<800mg/m2）吡喃阿霉素（THP）950mg/m2柔紅霉素（DNR）550mg/m2去甲氧柔紅霉素（IDA）290mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用過ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用過ADM等藥物，<120mg/m2

）ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關(guān)系阿霉素累積劑量心衰發(fā)生率VonHoffDDSwainSM400mg/m23%5%550mg/m27%26%700mg/m218%48%AnnInternMed.1979;91:710-717.Cancer.2003;97:2869-2879.蒽環(huán)類藥物劑量換算表蒽環(huán)類藥物轉(zhuǎn)換系數(shù)5%發(fā)生心臟毒性的蒽環(huán)累積劑量阿霉素表阿霉素柔紅霉素去甲氧柔紅霉素米托蒽醌10.50.522.2450mg/m2900mg/m2935mg/m2225mg/m2200mg/m2SeminOncol.2001;28(4Suppl12):2-7.1）蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)。2）蒽環(huán)類藥物沒有絕對的安全劑量，低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性。——原因：可能是個體差異，患者體內(nèi)代謝蒽環(huán)類藥物相關(guān)基因的差異性導(dǎo)致其對蒽環(huán)的易感性不同。3）蒽環(huán)類藥物對心臟的器質(zhì)性損害從第1次應(yīng)用時就有可能出現(xiàn)。蒽環(huán)類藥物心臟毒性特征Crit.Rev.Oncol/Hematol2005;54:171-196JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.Circulation1997;96:2641-2648.機理復(fù)雜，尚未完全闡明：

ATP、GTP生成↓干擾Ca++轉(zhuǎn)運膜結(jié)構(gòu)改變酶活性改變……自由基→線粒體損傷→蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性，其主要的作用機制是形成含蒽環(huán)類藥物－三價鐵復(fù)合物的自由基蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機理ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.PharmacologicalReports2009;61:154–171.

心臟是人體最大的耗能器官，線粒體是能量的主要來源，心臟的線粒體非常豐富，是產(chǎn)生活性氧簇（ROS）的根源。心臟比其他組織缺乏清除自由基的酶（超氧化物岐化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶），其抗氧化作用較弱。心臟更易受蒽環(huán)類藥物的損傷。PharmacologicalReports2009;61:154–171.蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機理心臟毒性的高危因素有高血壓病史者；原有心血管疾病者；既往接受過蒽環(huán)類藥物治療；既往或目前正進行縱隔放療；年輕或年齡大于65歲患者；非洲或美洲后裔；女性；21-三體綜合征患者；合用其他有心臟毒性的抗腫瘤藥物。Bovelli,D.;Plataniotis,G.;Roila,F.AnnOncol;2010蒽環(huán)類藥物心臟毒性診療概要蒽環(huán)類藥物心臟毒性診斷檢查預(yù)防或減少治療1、不良事件評定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE4.0）(1類）2、心內(nèi)膜心肌活檢評分（EMB）1、超聲心動圖或MUGA：LVEF、FS能預(yù)測心衰，但對早期

的蒽環(huán)亞臨床心臟損傷的檢測并不敏感（1類）2、肌鈣蛋白：特異性較高，能監(jiān)測早期蒽環(huán)心臟毒性（1類）3、腦鈉肽：判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)（2A類）4、心電圖：常規(guī)檢測，特異性較低（2B類）5、心肌酶譜：常規(guī)檢測，特異性較低（2B類）6、心內(nèi)膜心肌活檢：敏感性、特異性較高，但為有創(chuàng)性檢測

（3類）1、右丙亞胺可以有效地預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性（1類）2、限制蒽環(huán)類藥物累積劑量、改變給藥方法或使用脂質(zhì)體蒽

環(huán)類藥物可減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性（1類）1、對癥處理2、心衰應(yīng)常規(guī)聯(lián)用3種藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和β-受體阻滯劑（1類）3、心臟保護劑（3類）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診斷藥物心臟毒性的定義指具有下面的一項或多項：

1）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功

能降低或室間隔運動明顯降低；

2）充血性心衰（CHF）相關(guān)的癥狀；

3）CHF相關(guān)的體征，如第3心音奔馬律、心動過速，或兩者都有；

4）LVEF較基線降低至少5%至絕對值＜55%，伴隨CHF的癥狀或體征；或LVEF降低至少10%至絕對值＜55%，未伴有癥狀或體征。

JClinOncol.2002;20:1215–1221.診斷可通過臨床癥狀結(jié)合心電圖、超聲心動圖等檢查進行診斷?，F(xiàn)在國外多數(shù)臨床診療和評價都是根據(jù)紐約心臟協(xié)會（NYHA）關(guān)于心臟狀態(tài)的分類評估或不良事件評定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE4.0）進行心臟毒性分級的評定。JClinOncol1996;14:3112-3120.AnnalsofOncology2006;17:614–622.NYHA心功能分級美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級：Ⅰ級：體力活動不受限，日?；顒硬灰疬^度的乏力、呼吸困難或心悸，即心功能代償期。Ⅱ級：體力活動輕度受限。休息時無癥狀，日?；顒蛹纯梢鸱α?、心

悸、呼吸困難或心絞痛，亦稱Ⅰ度或輕度心衰。Ⅲ級：體力活動明顯受限，休息時無癥狀，輕于日常的活動即可引起上

述癥狀，亦稱Ⅱ度或中度心衰。Ⅳ級：不能從事任何體力活動，休息時亦有充血性心衰或心絞痛癥狀，

任何體力活動后加重，亦稱Ⅲ度或重度心衰。心臟/心血管病癥分級不良事件12345心力衰竭無癥狀，實驗室（如B型鈉尿肽）或心臟影像學(xué)檢查異常輕度至中度活動或勞累時產(chǎn)生癥狀靜止或最低程度活動或勞累時嚴(yán)重癥狀；需要介入治療危及生命的后果；需要緊急介入治療（如持續(xù)靜脈治療或機械血液動力學(xué)支持治療）死亡左心室收縮功能異常--由于射血分?jǐn)?shù)下降引發(fā)癥狀，對治療有反應(yīng)由射血分?jǐn)?shù)下降導(dǎo)致的難治性或控制效果差的心力衰竭；需要左室輔助裝置，注射血管加壓藥輔助或心臟移植治療死亡心悸輕度癥狀；無需介入需要介入治療---心肌肌鈣蛋白I升高根據(jù)廠商的定義，水平高于正常上限低于心肌梗死時的水平-根據(jù)廠商的定義，水平與心肌梗死時一致--心肌肌鈣蛋白T升高根據(jù)廠商的定義，水平高于正常上限低于心肌梗死時的水平-根據(jù)廠商的定義，水平與心肌梗死時一致--射血分?jǐn)?shù)下降-靜止時射血分?jǐn)?shù)50-40%；比基線下降10-19%靜止時射血分?jǐn)?shù)39-20%；比基線下降＞20%靜止時射血分?jǐn)?shù)＜20%-心電圖QT間期校正間隔時間延長QTc450-480msQTc481-500ms至少兩個單獨的心電圖中QTc≥501msQTc≥501ms或較基線改變＞60ms，尖端扭轉(zhuǎn)性或多態(tài)性室性心動過速或嚴(yán)重心律失常征兆/癥狀-心臟不良事件評定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE4.0）心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）是公認(rèn)的評估蒽環(huán)類

藥物心臟毒性最敏感、最特異的方法。蒽環(huán)心臟毒性病理學(xué)改變：光鏡：心肌水腫，細胞消失，間質(zhì)纖維化，(局限－廣泛）心肌細胞肌漿網(wǎng)擴張。電鏡：心肌纖維束缺失，Z線斷裂，纖維溶解，

線粒體腫脹空泡變，肌漿網(wǎng)水腫斷裂,

心肌細胞空泡化。心肌病病理組織學(xué)評分標(biāo)準(zhǔn)（EMB分級）

記分評分標(biāo)準(zhǔn)0正常范圍15%細胞有早期組織學(xué)改變，早期心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化1.55-15%細胞顯著心肌纖維消失和/或胞質(zhì)空泡化216-25%細胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化2.526-35%細胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化3>35%細胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化：收縮纖維完全消失，細胞器消失，細胞核變性Pediatr.BloodCancer.2005;44:630-637.蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測蒽環(huán)類藥物心臟毒性監(jiān)測方法方法優(yōu)點缺點超聲心動圖顯示心臟形態(tài)和功能；病人不需接觸電離輻射；對監(jiān)測心臟收縮舒張功能更敏感LVEF檢測費時，操作重復(fù)性差；對早期臨床前心臟病變不敏感；FS和LVEF受前后負(fù)荷影響放射性核素心室顯像術(shù)（MUGA）很好地評估射血分?jǐn)?shù)；可評估局部室壁的運動和舒張功能侵入性——病人接觸輻射，影響其重復(fù)性；低空間分辨率；不能顯示瓣膜功能；負(fù)荷超聲心動圖可檢測出靜息狀態(tài)下掩藏的心臟異常非常規(guī)應(yīng)用生化標(biāo)記物肌鈣蛋白是監(jiān)測心肌損傷的高特異性和敏感性的標(biāo)記物；是潛在的有效的篩查工具關(guān)于臨床價值的數(shù)據(jù)比較有限磁共振成像（MRI）評估心肌功能與損傷的有價值的工具價格因素限制其應(yīng)用CT圖像質(zhì)量與MRI相似高輻射劑量，應(yīng)用受限心內(nèi)膜心肌活檢提供心臟毒性的組織學(xué)證據(jù)有創(chuàng)傷；需專家操作并解釋結(jié)果；只能檢測小樣本的心肌組織；在中國不適合進行AnnalsofOncology2009;20:816–827.生化標(biāo)志物定義——心肌損傷后，由于心肌細胞膜的通透性改變，而從心肌細胞內(nèi)流出，并進入血液中被檢測出的大分子物質(zhì)。理想的生化標(biāo)志物特異性強：在心肌細胞中濃度高，在其它組織中濃度低敏感性高：在心肌損傷后能快速釋放入血窗口期長：在多日內(nèi)保持異常簡單快捷：檢測方法成熟、檢測所需時間短1）cTn(心肌肌鈣蛋白)T/I：應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者cTn的水平顯著增高，且與心臟舒張功能不全相關(guān)。在出現(xiàn)明顯的LVEF變化前即可早期監(jiān)測到。Circulation1997;96:2641-2648.JClinOncol.2001;19:2746–2753.生化標(biāo)記物2）BNP(腦鈉肽)：

濃度與心衰程度相關(guān)，研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間BNP的升高與左室功能的損害相關(guān)。

血生化標(biāo)記物作為抗腫瘤治療中的定期監(jiān)測評估，可鑒別心臟毒性的發(fā)生危險：TnI：化療結(jié)束時、結(jié)束后12、24、36、72h和1個月；BNP：化療結(jié)束時、結(jié)束后72h[Ⅲ，C]。AnnalsofOncology2010;21(5):v277–v282化療藥物心臟毒性和放療相關(guān)心臟疾?。篍SMO臨床實踐指南左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和縮短軸分?jǐn)?shù)（FS）

常用的監(jiān)測方法，區(qū)分危險人群，預(yù)防心衰。LVEF常低估心臟損傷，LVEF正常者也可有亞臨床的心功能損傷。LVEF對早期的亞臨床心臟疾病的檢測并不敏感。AmJClinPathol2008;130:688-695蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和處理預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性——右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性減少蒽環(huán)心臟毒性

（1）限制蒽環(huán)類藥物累積劑量（2）改變給藥方法（3）使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物保護心肌的策略蒽環(huán)和蒽烯二酮類似物（如EPI，IDA）聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD）天然抗氧化劑（GSH,VC+VE，輔酶Q10）每周低劑量及延長持續(xù)滴注時間鈣離子拮抗劑（如維拉帕米）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利）右丙亞胺——可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性右丙亞胺——

有效的蒽環(huán)心臟毒性保護劑1995年，唯一被美國FDA批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護劑。1999年、2002年、2008年多次進入《美國腫瘤化療及放療保護劑臨床操作指南》。2007年，美國FDA特批DZR為蒽環(huán)藥物外滲時的搶救劑。2010-2013年，進入《老年腫瘤NCCN指南》2010-2012年，進入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》2012年，進入中國白血病診療指南自由基

線粒體蒽環(huán)類藥物游離態(tài)Fe3+

Fe3+蒽環(huán)心臟損害及右丙亞胺保護作用機制右丙亞胺水解反應(yīng)水解反應(yīng)右丙亞胺（DZR)降低蒽環(huán)心臟不良事件右丙亞胺對轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受蒽環(huán)化療的保護作用的多中心隨機對照Ⅲ期研究AnnalsofOncology2006;17:614-622右丙亞胺不影響蒽環(huán)類療效右丙亞胺提高蒽環(huán)累積劑量，降低心衰發(fā)生率本研究CHF發(fā)生率僅為1.57%（5個病人）【既往研究：CHF發(fā)生率——單純化療：8-24%】AmJCardiovascDrug2008;8:257-263

回顧分析了1993至2003年的318名乳腺癌患者Cardioprotectiveinterventionsforcancerpatientsreceivinganthracyclines.

Meta-analysis8個心臟保護藥物的隨機對照研究:N-acetylcysteine(1study;54pts),phenetylamines(2studies;100pts),coenzymeQ10(1study;20pts),vitaminE＋C＋N-acetylcysteine

(1study;14pts)L-Carnitine(1study;40pts)Carvedilol(1study;50pts)Amifostine(1study;28pts)Dexrazoxane(10studies;1619pts).

Firstsevenmentionedcardioprotectiveagents：Noneoftheindividualstudiesshowedacardioprotectiveeffect.CochraneDatabaseSystRev.2011;6:3917META分析發(fā)現(xiàn)，除右丙亞胺，其他心臟保護藥物對蒽環(huán)所致心臟毒性都無明顯的保護作用。右丙亞胺（DZR）使用方法及注意事項使用時間第1次使用蒽環(huán)類藥物前聯(lián)合應(yīng)用DZR，可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性。使用劑量DZR與蒽環(huán)類藥物的劑量