藥理學(xué) 第19章 鎮(zhèn)痛藥

第十九章鎮(zhèn)痛藥

疼痛是多種原因（疾病、傷害刺激）所致的常見癥狀，使患者感受痛苦，影響病人情緒，尤其是劇痛，還可引起生理功能紊亂，甚至休克，適當(dāng)選用鎮(zhèn)痛是必要的。疼痛部位與性質(zhì)是疾病診斷的重要依據(jù)，因此，對(duì)診斷未明的疼痛不宜過早用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。

鎮(zhèn)痛藥——消除或減輕疼痛的藥物，鎮(zhèn)痛時(shí)病人意識(shí)清醒，其他感覺不受影響。鎮(zhèn)痛藥按其作用特點(diǎn)和機(jī)制分為強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥和解熱鎮(zhèn)痛藥兩大類。主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、緩解疼痛的作用較強(qiáng)，用于劇痛的藥物，在鎮(zhèn)痛時(shí)，意識(shí)清醒，其它感覺不受影響，但能成癮，稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥,屬本章敘述范圍。作用部位不在中樞，緩解疼痛作用較弱，多用于鈍痛（如頭痛、牙痛等），同時(shí)具有解熱、抗炎作用——解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥，屬第下章內(nèi)容。

嗎啡（morphine）屬阿片生物堿類，從罌粟科植物未成熟果實(shí)（漿汁）阿片中提出的生物堿。公元16世紀(jì)已被廣泛用于鎮(zhèn)痛、止咳、止瀉；1806年，德國學(xué)者分離提取，并命名為嗎啡。阿片受體激動(dòng)藥[作用機(jī)理]

激動(dòng)中樞阿片受體有關(guān)。70年代證實(shí)中樞存在阿片受體，后隨研究的深入發(fā)現(xiàn)不同腦區(qū)存在阿片受體不同亞型（μ、κ、δ等），其效應(yīng)不同。

鎮(zhèn)痛部位：脊髓膠質(zhì)區(qū)，丘腦內(nèi)側(cè)第三腦室、第四腦室導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片受體與鎮(zhèn)痛有關(guān)。我國學(xué)者鄒剛教授60年首次證實(shí)第三腦室鎮(zhèn)痛部位。

鎮(zhèn)痛作用機(jī)理：嗎啡（阿片類藥物）通過與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，激動(dòng)阿片受體，摸擬內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)作用而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。[藥理作用]一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)1．鎮(zhèn)痛

強(qiáng)大，對(duì)各種疼痛有效，特別對(duì)慢性鈍痛效果好.與全身麻醉藥鎮(zhèn)痛不同，即在鎮(zhèn)痛的同時(shí)，意識(shí)清楚，聽覺、視覺及觸覺等不受影響。2．鎮(zhèn)靜（欣快感）在鎮(zhèn)痛的同時(shí)，兼有鎮(zhèn)靜和欣快作用，主要是病人情緒上的改變，由此消除病人對(duì)疼痛的焦慮和恐懼，并在外界環(huán)境安靜情況下誘導(dǎo)入睡。這種欣快感也是導(dǎo)致成癮的重要原因。3．鎮(zhèn)咳抑制咳嗽中樞，鎮(zhèn)咳強(qiáng)大（由于成癮，少用）4．抑制呼吸

治療量即可抑制呼吸中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低，降低呼吸中樞對(duì)血液CO2敏感性。5．催吐作用腦干極后區(qū)。6．縮瞳中毒時(shí)瞳孔針尖樣大小，與中腦蓋前核有關(guān)。二、平滑肌興奮作用胃腸道平滑肌張力增加：使腸道推進(jìn)性蠕動(dòng)減弱；抑制消化液分泌，導(dǎo)致便秘。支氣管平滑肌張力增加：哮喘禁用。括約肌張力增加：膽絞痛、腎絞痛選用嗎啡+阿托品。膀胱括約肌張力增加：導(dǎo)致排尿困難。三、心血管系統(tǒng)

嗎啡可引起組胺釋放和抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞，擴(kuò)張血管（小A、小V），使血壓下降，四肢溫暖。擴(kuò)張腦血管，使顱內(nèi)壓增高。四、免疫系統(tǒng)

嗎啡對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫功能有抑制作用。這一作用在停藥戒斷癥狀期最為明顯。

[臨床應(yīng)用]1．鎮(zhèn)痛

適用劇痛，包括嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、槍傷及晚期癌腫疼痛。2．心源性哮喘

由于左心衰突發(fā)性急性肺水腫而引起呼吸困難;綜合治療包括：強(qiáng)心苷、氨茶堿、利尿及吸氧外，靜注嗎啡可產(chǎn)生良好效果。機(jī)理：①擴(kuò)張外周血管，減輕心臟負(fù)荷，促進(jìn)肺水腫液吸收。 ②鎮(zhèn)靜（欣快），消除緊張、焦慮、恐懼情緒。 ③降低呼吸中樞對(duì)CO2敏感性，使呼吸由淺快變深慢。

對(duì)心源性哮喘伴休克昏迷和嚴(yán)重肺功能不全者禁用；支氣管哮喘禁用。

[不良反應(yīng)]

1．成癮一旦停用嗎啡，戒斷癥狀產(chǎn)生（流涕、哈欠、驚厥、BP↑、大小便失禁等）。嚴(yán)格管理，合理應(yīng)用，適當(dāng)脫癮治療。2．呼吸抑制老人、兒童、呼吸系統(tǒng)疾患病人禁用。3．惡心、嘔吐、便秘可待因（Codeine)作用與嗎啡相似，但強(qiáng)度較弱。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1／10左右。鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1／4左右。用于中等程度的疼痛和劇烈干咳。

哌替啶（pethidne；度冷丁dolantin）人工合成鎮(zhèn)痛藥，作用與不良反應(yīng)與嗎啡相似，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1/10，不良反應(yīng)較嗎啡輕。藥理作用：1.鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜。（鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1／7－1／10）2.沒有便秘，也無止瀉作用。3.對(duì)妊娠末期子宮不對(duì)抗催產(chǎn)素作用，不延長產(chǎn)程。4.可引起體位性低血壓，顱內(nèi)壓升高。

臨床應(yīng)用：①鎮(zhèn)痛。替代嗎啡用于各種劇痛（創(chuàng)傷、術(shù)后、癌癥）、絞痛（與解痙藥合用）、分娩痛（產(chǎn)前２～４ｈ不用）②心源性哮喘和肺水腫③麻醉前給藥：鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)麻醉④人工冬眠（與氯丙嗪、異丙嗪合用）美沙酮（methadone）與嗎啡比較，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度相當(dāng)，持續(xù)時(shí)間較長，鎮(zhèn)靜作用較弱，耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕。口服美沙酮后再注射嗎啡不能引起原有的欣快感，亦不出現(xiàn)戒斷癥狀，因而使嗎啡等的成癮性減弱，適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛。還可用于嗎啡、海洛因等成癮的脫毒治療。芬太尼（fentanyl）：強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥（嗎啡80－100倍），用于各種劇痛。用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉，或與氟哌利多合用產(chǎn)生神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛。阿法羅定（安那度）：短效鎮(zhèn)痛藥，用于小手術(shù)。二氫埃托啡（dihydroetorphine）：強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，是嗎啡的500～1000倍。臨床用于哌替啶、嗎啡等無效的慢性頑固性疼痛和晚期癌癥疼痛。

延胡素乙素及羅通定（rotundine）從中藥延胡索提取有效成分，鎮(zhèn)痛作用比解熱鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)，但比度冷丁弱。具有催眠作用，不會(huì)成癮?？捎糜诎┩?、頭痛、牙痛及肝膽系統(tǒng)所致鈍痛。對(duì)各型阿片受體都有競(jìng)爭(zhēng)性阻斷作用：μ>κ>δ臨床應(yīng)用：治療阿片類藥物中毒：解救呼吸抑制和中樞抑制診斷吸毒成癮：可誘發(fā)戒斷癥狀試用于酒精中毒、休克的治療、腦脊髓損傷等實(shí)驗(yàn)研究工具藥同類藥：納曲酮阿片受體阻斷藥—納洛酮（Naloxone）

癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法世界衛(wèi)生組織提出2000年在全世界范圍內(nèi)“使癌癥病人不痛”的目標(biāo)，我國衛(wèi)生部1991年4月下達(dá)了關(guān)于我國開展“癌癥病人三級(jí)止痛階梯治療”工作的指示。癌痛治療三階梯方法就是對(duì)癌痛的性質(zhì)和原因作出正確的評(píng)估后，根據(jù)癌癥病人疼痛