藥品不良反應(yīng)簡介

藥品不良反應(yīng)簡介

北海國發(fā)醫(yī)藥龐輝遠(yuǎn)

2011.5.10

2/1/20231提綱一、概述二、藥品不良反應(yīng)的基本理論三、我國的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告制度四、在藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)中的藥品不良反應(yīng)事件五、怎樣預(yù)防藥品不良反應(yīng)2/1/20232一、概述

在日常生活中，我們的身體一旦受到疾病的侵?jǐn)_，譬如感冒、腹瀉、發(fā)燒等，小到身體不適，大到身體重大疾患，都必須使用藥品予以調(diào)節(jié)或治療，才能恢復(fù)健康。但是藥品在治療疾病的同時(shí)，也可能會(huì)帶來有害的反應(yīng)，古話就有“是藥三分毒”的說法，我們常常把這類有害的反應(yīng)叫藥品不良反應(yīng)。不良反應(yīng)是藥品的固有屬性，也就是說藥品出現(xiàn)不良反應(yīng)是正?，F(xiàn)象。2/1/20233比方說，常用的抗感冒藥多是由幾種成分加在一起的復(fù)方藥，其中經(jīng)常含有撲熱息痛、阿司匹林、雙氯芬酸、布洛芬、撲爾敏、苯海拉明等，這些藥物本身在不同程度上都能在一部分人身上引起不良反應(yīng)。又如撲熱息痛，曾有人報(bào)告發(fā)生了嚴(yán)重的肝臟損害、大皰性皮疹等，甚至有引起昏迷的；再如感冒通，療效很好，但少數(shù)人特別是兒童服用后出現(xiàn)血尿。

2/1/20234二、

藥品不良反應(yīng)基本理論2/1/20235

（一）藥品不良反應(yīng)(ADR)的定義藥品不良反應(yīng)(ADR)：是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。

2/1/20236對ADR認(rèn)識(shí)的幾個(gè)誤區(qū)：經(jīng)過嚴(yán)格審批的藥品在質(zhì)量檢驗(yàn)合格、正常用法用量的情況下，不需要進(jìn)行ADR監(jiān)測。ADR就是醫(yī)療錯(cuò)誤和醫(yī)療事故；發(fā)生ADR的藥就是假藥、劣藥；發(fā)生ADR的藥品就不能再使用。ADR是個(gè)體差異，與醫(yī)療行為無關(guān)。2/1/20237（二）藥品不良反應(yīng)的分類藥品不良反應(yīng)有幾種不同的分類方法：按藥理作用的關(guān)系:可分為A型、B型、C型按嚴(yán)重程度分級：可分為輕、中、重度三級；按發(fā)生機(jī)制：可分為A(Augmemed)、B(Bugs)、C(Chemical)、D(Delivery)、E(Exit)、F(Familial)、G(Genetoxicity)、H(Hypersensitivity)、U(Unclassified2/1/202381.A型不良反應(yīng)(量變型異常):

（1）定義：是由藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測，常與劑量有關(guān)，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，發(fā)生率高，但死亡率低。副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)和撤藥反應(yīng)等均屬A型不良反應(yīng)。

2/1/20239（2）A型不良反應(yīng)(量變型異常)特點(diǎn)：①常見；②劑量相關(guān)；③時(shí)間關(guān)系較明確；④可重復(fù)性；⑤在上市前?？砂l(fā)現(xiàn)。2/1/202310（3）A型藥品不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制副作用：是指在治療量出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的不適反應(yīng)。毒性作用：由于病人的個(gè)體差異、病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加，在治療量時(shí)造成某種功能或器質(zhì)性損害。后遺效應(yīng)：藥物血藥濃度降至最低有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在。繼發(fā)反應(yīng)：由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱為治療矛盾。2/1/202311（3）A型藥品不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制首劑效應(yīng)：某些藥物在開始應(yīng)用時(shí)，由于機(jī)體對藥物的作用尚未適應(yīng)，而引起較強(qiáng)烈的反應(yīng)。停藥綜合癥：或稱撤藥反應(yīng)。由于藥物較長期應(yīng)用，致使機(jī)體對藥物的作用已經(jīng)適應(yīng)，而一旦停用該藥，就會(huì)使機(jī)體處于不適應(yīng)狀態(tài)，主要的表現(xiàn)是癥狀反跳。藥物依賴性：連續(xù)使用一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物后，用藥者為追求欣快感而要求定期連續(xù)地使用該藥(精神依賴性)，一旦停藥會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的戒段癥狀者稱身體依賴性。2/1/2023122.B型不良反應(yīng)(質(zhì)變型異常)（1）定義：是與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)，一般很難以預(yù)測，常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，但死亡率高。過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)屬于此類。

2/1/202313（2）B型不良反應(yīng)(質(zhì)變型異常)的特點(diǎn)：①罕見；②非預(yù)期的；③較嚴(yán)重；④時(shí)間關(guān)系明確。2/1/202314（3）C型藥品不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制：其發(fā)病機(jī)理：有些與致癌、致畸以及長期用藥后心血管疾患、纖溶系統(tǒng)變化等有關(guān)，有些機(jī)理不清，尚在探討之中。致癌作用：化學(xué)藥物誘發(fā)惡性腫瘤的作用。致突變：指引起遺傳物質(zhì)(DNA)的損傷性變化。致畸作用：指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用。2/1/202315（三）其他定義

1.新的藥品不良反應(yīng)：是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。

2/1/2023162.藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng):

（1）引起死亡；（2）致癌、致畸、致出生缺陷；（3）對生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；（4）對器官功能產(chǎn)生永久損傷；（5）導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長。2/1/202317

3.藥品突發(fā)性群體不良反應(yīng)/事件：指突然發(fā)生的，在同一地區(qū)，同一時(shí)段內(nèi)，使用同一種藥品對健康人群或特定人群進(jìn)行預(yù)防、診斷、治療過程中出現(xiàn)的多人藥品不良反應(yīng)/事件。4.藥品不良事件(ADE)：藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。2/1/2023185.藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測主要是監(jiān)測上市后藥品的不良反應(yīng)情況，是藥品再評價(jià)工作的一部分。監(jiān)測工作的主要內(nèi)容是：（l）收集藥品不良反應(yīng)信息，對藥品不良反應(yīng)的危害情況進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)查，及時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告，提出對有關(guān)藥品如何加強(qiáng)管理的意見、建議；（2）及時(shí)向藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療預(yù)防保健機(jī)構(gòu)和社會(huì)大眾反饋藥品不良反應(yīng)信息，防止藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，保護(hù)人民的用藥安全。2/1/202319三、我國的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告制度

我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的主管部門是食品藥品監(jiān)督管理局，國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，省級食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)本轄區(qū)內(nèi)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作。各級衛(wèi)生行政部門負(fù)責(zé)醫(yī)療預(yù)防保健機(jī)構(gòu)中的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，國家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部負(fù)責(zé)制定藥品不良反應(yīng)監(jiān)測規(guī)章、標(biāo)準(zhǔn)、工作方針、政策和管理制度，并監(jiān)督、組織實(shí)施。

2/1/202320（一）我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的主管部門食品藥品監(jiān)督管理局：是我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的主管部門。國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，省級食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)本轄區(qū)內(nèi)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作。各級衛(wèi)生行政部門：負(fù)責(zé)醫(yī)療預(yù)防保健機(jī)構(gòu)中的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作。國家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部負(fù)責(zé)制定藥品不良反應(yīng)監(jiān)測規(guī)章、標(biāo)準(zhǔn)、工作方針、政策和管理制度，并監(jiān)督、組織實(shí)施。2/1/202321

（二）藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)，醫(yī)療預(yù)防保健機(jī)構(gòu)如何開展藥品不良反應(yīng)報(bào)告工作2/1/202322

藥品經(jīng)營企業(yè)應(yīng)隨時(shí)收集本單位經(jīng)營的藥品發(fā)生的不良反應(yīng)情況，每季度向所在?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機(jī)構(gòu)報(bào)告。代理經(jīng)營進(jìn)口藥品的單位或辦事機(jī)構(gòu)對所代理經(jīng)營的進(jìn)口藥品制劑的不良反應(yīng)，要不間斷地追蹤、監(jiān)測，按規(guī)定報(bào)告。2/1/202323（三）、藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)的建立與目的

為了更好地保障公眾用藥安全，我國藥品監(jiān)督管理部門于2001年建立了藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度，2003年開始正式公開發(fā)布。發(fā)布內(nèi)容主要來源于通過全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)收集的病例報(bào)告中發(fā)現(xiàn)的藥品安全隱患，此外，2007年開始還對國際藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)發(fā)布的警示信息中在中國也具有同樣的安全風(fēng)險(xiǎn)，而且會(huì)影響較廣的一些內(nèi)容也通過信息通報(bào)形式介紹到國內(nèi)。目前信息通報(bào)已經(jīng)發(fā)布37期涉及70多個(gè)警示信息。發(fā)布信息通報(bào)的主要目的為使廣大醫(yī)務(wù)人員、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)和公眾了解該藥品的安全性問題，指導(dǎo)臨床合理用藥，保障公眾用藥安全。2/1/202324四、藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)中的藥品不良反應(yīng)事件2/1/202325（一）雙膦酸鹽藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)

雙膦酸鹽藥物主要用于骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及高鈣血癥等疾病的治療。在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中雙膦酸鹽藥物不良反應(yīng)涉及系統(tǒng)廣泛。其中：

1、全身性損害主要表現(xiàn)為發(fā)熱/高熱、無力/乏力、過敏樣反應(yīng)、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀等；

2、胃腸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、惡心、腹痛、胃腸道反應(yīng)等；

3、肌肉骨骼系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉骨骼痛、骨關(guān)節(jié)痛等。2/1/202326（二）喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)

喹諾酮類藥品為人工合成的抗菌藥，是抗感染藥家族中的重要成員。喹諾酮類藥品品種繁多，目前臨床廣泛使用的為氟喹諾酮類，如左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。此類藥品因抗菌譜廣、療效顯著、使用方便等特點(diǎn)，在抗菌治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。

2/1/2023271.全身性損害

全身性損害為喹諾酮類藥品報(bào)告最多的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為過敏樣反應(yīng)和過敏性休克，其他包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、多汗、乏力、水腫等。其中，過敏性休克主要為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，多數(shù)經(jīng)治療或搶救后治愈，也有少數(shù)患者死亡。

2/1/2023282.神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害

嚴(yán)重病例中，神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為：頭痛、頭暈、震顫、抽搐、椎體外系外反應(yīng)、幻覺等，嚴(yán)重者出現(xiàn)癲癇大發(fā)作、精神分裂樣反應(yīng)、意識(shí)障礙等。在不同喹諾酮類藥品中，蘆氟沙星和氧氟沙星的神經(jīng)/精神系統(tǒng)不良反應(yīng)構(gòu)成比相對較高。喹諾酮類因神經(jīng)系統(tǒng)損害導(dǎo)致患者死亡或出現(xiàn)后遺癥的病例報(bào)告較少。2/1/2023293.皮膚及其附件損害

較為嚴(yán)重的皮膚損害包括：剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性皮疹、光敏性皮炎等。

4、泌尿系統(tǒng)損害

泌尿系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為腎功能損害，包括尿頻、少尿、結(jié)晶尿、尿液混濁、蛋白尿、面部水腫、腎炎，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎功能衰竭。其中，環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、羅氟沙星的血尿報(bào)告較多，帕珠沙星的腎功能衰竭病例所占比例相對較高。2/1/2023305、部分喹諾酮類藥品應(yīng)關(guān)注的安全性問題（1）司帕沙星的光敏反應(yīng)（2）莫西沙星的肝損害（3）帕珠沙星的腎損害2/1/202331（三）、辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)辛伐他汀是治療高膽固醇血癥的有效藥品，但其可能帶來的嚴(yán)重的不良反應(yīng)不容忽視。2009年1月1日至2010年5月31日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫共收到有關(guān)辛伐他汀藥品不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告1447例，不良反應(yīng)表現(xiàn)共計(jì)1868例次。1447份報(bào)告有關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)和代謝損害情況中，肌痛報(bào)告101例次，其次是橫紋肌溶解24例次，關(guān)節(jié)痛22例次。

2/1/202332

2004年1月1日至2010年5月31日期間，國家中心數(shù)據(jù)庫共收到“辛伐他汀”與“胺碘酮”合并使用的病例共5例，其中2例不良反應(yīng)表現(xiàn)為肌酸激酶升高或橫紋肌溶解，3例不良反應(yīng)表現(xiàn)為肝功能異常。2/1/202333（四）奧利司他可能引起嚴(yán)重肝損害的風(fēng)險(xiǎn)

奧利司他是治療肥胖的藥物，上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)了罕見的病例出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害，截至2010年12月31日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)奧利司他的病例報(bào)告120余例，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為便秘、腹痛、腹瀉、頭暈、月經(jīng)紊亂、皮疹等。

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在奧利司他病例報(bào)告中，肝膽系統(tǒng)損害6例，表現(xiàn)為肝功能異常4例，肝區(qū)疼痛1例，藥物性肝炎1例。病例主要來源于制藥企業(yè)的國內(nèi)上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)，有些病例存在合用其他藥品或患者本身存在脂肪肝等混雜因素。2/1/202335（五）羅格列酮的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)羅格列酮為2型糖尿病治療藥。該產(chǎn)品可能導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管不良事件，國外藥品管理部門近期對該品種采取了嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，在美國僅用于那些其他降血糖藥物不能控制病情的2型糖尿病患者及目前正在使用羅格列酮并從中受益的患者。而歐洲藥品管理局認(rèn)為羅格列酮的效益不再大于其風(fēng)險(xiǎn)，羅格列酮將在接下來的幾周內(nèi)撤出歐盟市場。在我國，在權(quán)衡用藥利弊后，羅格列酮可以繼續(xù)用藥。2/1/202336（六）中西藥復(fù)方制劑維C銀翹片的安全性問題

維C銀翹片是由金銀花、連翹、荊芥、淡豆豉、牛蒡子、桔梗、薄荷油、蘆根、淡竹葉、甘草、維生素C、馬來酸氯苯那敏、對乙酰氨基酚13味藥制成的中西藥復(fù)方制劑，具有辛涼解表，清熱解毒的作用。用于流行性感冒引起的發(fā)熱頭痛、咳嗽、口干、咽喉疼痛。2/1/202337

2004年1月1日至2010年4月30日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)維C銀翹片的病例報(bào)告數(shù)共計(jì)1885例，不良反應(yīng)/事件主要累及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及附屬器等。其中維C銀翹片嚴(yán)重病例報(bào)告共計(jì)48例，約占所有報(bào)告的2.55％，無死亡報(bào)告。2/1/202338

所以我們在應(yīng)用該藥的時(shí)候，應(yīng)該嚴(yán)格按說明書用藥，避免超劑量、長期連續(xù)用藥，用藥后應(yīng)密切觀察，出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹、呼吸困難等早期過敏癥狀應(yīng)立即停藥并及時(shí)處理或立即就診；出現(xiàn)食欲不振、尿黃、皮膚黃染等癥狀應(yīng)立即停藥，及時(shí)就診，并監(jiān)測肝功能。2/1/202339（七）異維A酸的嚴(yán)重皮膚損害及其他使用風(fēng)險(xiǎn)異維A酸是維生素A的衍生物，在全球已上市20余年，用于治療痤瘡及角化異常性疾病，包括口服制劑和外用制劑。但是其可能具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)主要累及皮膚及附件，其他不良反應(yīng)還包括：肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)、肌肉痛疼、聽力異常等。嚴(yán)重病例4例，其中3例表現(xiàn)為肝酶升高（超過正常上限10倍），另1例因精神科事件死亡。異維A酸為處方藥，患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，不要超劑量或療程用藥。用藥過程中，注意觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況，尤其是皮膚反應(yīng)和精神狀態(tài)的變化，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并就診。2/1/202340五、怎樣預(yù)防藥品不良反應(yīng)。2/1/202341

藥品不良反應(yīng)的預(yù)防是一個(gè)關(guān)系全社會(huì)的系統(tǒng)工程。首先，政府部門應(yīng)該重視這個(gè)工作，起草有關(guān)法規(guī)，設(shè)立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機(jī)構(gòu)，給以各方面必要的支持，及時(shí)發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息，做好宣傳教育工作；其次，藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療預(yù)防保健機(jī)構(gòu)應(yīng)該設(shè)立相應(yīng)的部門，認(rèn)真地收集、報(bào)告藥品不良反應(yīng)病例；然后，廣播電臺(tái)、電視、報(bào)刊、雜志應(yīng)該經(jīng)常宣傳普及合理用藥、安全用藥的知識(shí)；最后，醫(yī)藥院校應(yīng)該對學(xué)生加強(qiáng)合理用藥、安全用藥的教育，消費(fèi)者也應(yīng)該努力學(xué)習(xí)一些合理用藥、安全用藥的知識(shí)，提高這方面的自我保護(hù)能力。

2/1/202342（一