論“體外溶出行為一致對于體內(nèi)生物利用度一致的重要性”(上海藥檢所 謝沐風)

謝沐風上海市食品藥品檢驗所xiemufeng@論“體外溶出行為的一致對于體內(nèi)生物利用度一致的重要性”謝謝您的配合——

■請大家將手機調(diào)至振動檔！

■請勿在下面交頭接耳！【聲明】本幻燈片內(nèi)容以學術(shù)交流為目的，僅代表個人認知與觀點，絕不代表任何官方與本單位觀點，旨在拋磚引玉、集思廣益。本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長史的融合★

1990年~1998年

本科（5年）+碩士研究生

★

1998年~至今在上海市藥品檢驗所工作至今

經(jīng)歷了“1998年~2002年強仿期”和“2002~2006仿制藥瘋狂期”

在2003年赴日本進修前，對國內(nèi)仿制藥研發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對很多技術(shù)問題找不到科學合理的答案。

帶著太多的疑問踏上了征途……★

2003年8月~2004年2月單位公派赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國家藥品檢驗所）進修，主要收獲如下：

(1)通過翻閱該國仿制藥與創(chuàng)新藥申報資料，并在老師指導下，掌握了技術(shù)審評要點與審評“門檻”，知曉了我國仿制藥審評中存在的一些技術(shù)缺失……

如對口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求

★

連續(xù)3批、每批10萬片。

★

在有針對性的溶出度試驗條件下、批

批樣品多條溶出曲線均與原研品一致

★

今后市場抽查只抽“多條溶出曲線”(2)掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評價指標與檢測方法，即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以檢驗出來。關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測法/檢測指標能否“一針見血、切中要害”。

此處的質(zhì)量系指：藥品內(nèi)在的技術(shù)層面質(zhì)量，如不同來源的同一藥品間內(nèi)在品質(zhì)是否有差異？絕非低層次的、道德層面的“非法添加”等?！?/p>

片劑/硬膠囊

：多條溶出曲線/釋放曲線、崩解時限（如需要）、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、硬度/脆碎度。

★

注射用粉末：

(1)表面層次指標：有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清度、水分、pH值、無菌、熱原/內(nèi)毒素和不溶性微粒等。

(2)深層次指標：粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流變學特性等→復溶/溶解時間列舉各劑型關(guān)鍵性評價指標(3)系統(tǒng)學習《ICHQ系列指導原則》

該系列《指導原則》是本行業(yè)的精髓與核心，可謂“武林秘籍”和“葵花寶典”，如能融會貫通、舉一反三，定可成為業(yè)內(nèi)研發(fā)高手！

(4)其時恰逢該國《藥品品質(zhì)再評價工程》如火如荼開展，導師是該項工程負責人，使得本人全面系統(tǒng)學習了全部實施細節(jié)與技術(shù)要素。

日本采用“體外多條溶出曲線對已上市口服固體制劑進行了與原研制劑一致性的再評價工作”（這幾年該國也開始開展注射劑的仿制藥質(zhì)量一致性評價工作：主要是比較“雜質(zhì)譜”）?；貒笏龅闹饕ぷ鳎阂?、撰寫了多篇藥品質(zhì)量評價文章（主要為溶出度

文章），在國內(nèi)率先提出“采用體外多條溶出

曲線進行口服固體制劑研發(fā)與品質(zhì)評價”的

理念和觀點。

二、于2009年和2013年分別在丁香園開辦了“溶出度專欄”和“雜質(zhì)專欄”

；其上各有10多萬字的文章，迄今為止已成為國內(nèi)做仿制藥研發(fā)的

《必讀手冊》，均是回國后的大量實踐所得。三、2009年5月，擔任國家局市場監(jiān)督辦公室顧問，

在“全國評價性抽驗工作”中全面引入了體外多條溶出曲線這一檢測手段，收到顯著效果。

四、2010年，為國家藥品審評中心翻譯了《日本

橙皮書——

近700個品種的溶出曲線數(shù)據(jù)庫》。

五、2012年6月起，作為專家組成員參與到國家仿

制藥一致性評價工作中。負責撰寫《如何測得

原研品多條特征溶出曲線指導原則》和《如何比

較仿制制劑與原研制劑體外溶出曲線指導原則》

以及各品種具體測定法。工作17年，十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內(nèi)幕……<今日闡述論點>針對口服固體制劑：★當仿制制劑體外溶出行為具有與原研制劑一致性時★對于兩者體內(nèi)生物利用度一致性★對于兩者臨床療效一致性本人給出的概率：至少90%（很多同仁懷疑這個數(shù)值？覺得夸張~）★

原料藥不是藥、只有制劑才是藥在發(fā)達國家原料藥和輔料均以DMF文件管理，與藥品的注冊制相比天壤之別，其實就是化工品。★仿制藥研發(fā)的重點就是制劑開發(fā)，只有將仿制藥做好，才能夯實好整個行業(yè)的制劑基礎(chǔ)。★全球現(xiàn)狀

發(fā)達國家早已不做原料藥、僅做制劑了。首先闡述幾個概念：★如何冷靜看待我國如火如荼的創(chuàng)新藥研發(fā)

在下認為：“沒學會走就想跑”嚴重違反客觀規(guī)律。不要好高騖遠、甚至癡心妄想地“炮制”出一個“重磅炸彈創(chuàng)新藥”去獲取高額利潤！

要腳踏實地、要壯士斷腕……★印度仿制制劑的巨大成功給我們的啟迪與反思

一個繞不開的“對手”與“話題”……

據(jù)悉：印度藥企很少做創(chuàng)新藥。無藥可用時、可以練瑜伽；咱中國人可以練氣功！呵呵~~制藥行業(yè)是一個極為特殊的行業(yè)，“特殊”之一在于完全受國家掌控，受“國家指揮棒引導”，企業(yè)的自主性很低。而“國家指揮棒”的專業(yè)性與客觀性太重要了，國家應扮演“監(jiān)、幫、促”角色。如指揮錯誤，整個行業(yè)就會誤入歧途、甚至南轅北轍。制藥行業(yè)的發(fā)展完全受

國家層面的專業(yè)性與決策性來引導“部分仿制藥質(zhì)量與國際先進水平存在較大差距”，由于官方未能找出并給出哪些品種是“害群之馬”，導致臨床醫(yī)生和患者對整體國產(chǎn)仿制藥產(chǎn)生不信任，也自然引申至“國產(chǎn)創(chuàng)新藥”。這種局面已持續(xù)很久，使得整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈問題重重（主要是藥品招標環(huán)節(jié)）。首要任務：先將“處于產(chǎn)業(yè)鏈上游的國家藥監(jiān)局批準上市的仿制藥質(zhì)量提升至原研藥品質(zhì)相當”，否則依舊是積重難返、只能誤打誤撞、盲人摸象。我國仿制藥質(zhì)量現(xiàn)狀與臨床表現(xiàn)制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)在哪里？兩者為什么會有差異?兩者血藥濃度為什么不一致?仿制藥研發(fā)的瓶頸在哪里？懂研發(fā)才能會評價！療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同制劑的優(yōu)劣核心關(guān)鍵：工業(yè)制劑學的成敗決定一切！對固體制劑的關(guān)注點與著眼點：★

療效才是硬道理——即對于各種患者的生物利用度★

★生物利用度與體外溶出度試驗息息相關(guān)，故溶出是口服固體制劑的靈魂與核心所在！

！客觀看待雜質(zhì)、看待安全性！溶出度試驗占據(jù)口服固體制劑90%含金量☆

這里所指的溶出度/釋放度是指：在多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定，絕非一個介質(zhì)、一個時間點、一個限度的測定。

☆該測定已成為“剖析”和“肢解”口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種抽絲剝繭、循序漸進的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”。消化道Tablet頭部到達作用部位心臟崩解溶液溶出進入血液循環(huán)在美國FDA1997年頒布的《口服速釋制劑體外溶出度試驗指導原則》中有如下描述：

藥物進入血液循環(huán)有以下三因素決定：1)主成分從藥片中釋放出來（決定性）2)

主成分在生理環(huán)境下的釋放與溶解（決定性）3)

主成分在胃腸道的滲透性（非決定性）由于體外溶出度試驗可很大程度上模擬第1和2因素，故該試驗可預測藥物在體內(nèi)的吸收行為。日本在其《口服固體制劑生物等效性試驗指導原則》中也明確指出：

1）進行仿制制劑與原研制劑體外多介質(zhì)中溶出行為的比較，可以很大程度上防止兩者在各種患者體內(nèi)生物利用度不等效。

2）所以，該指導原則中用了近2/3篇幅詳盡闡述“如何比較體外溶出行為、如何判定兩者溶出曲線一致”的內(nèi)容。目前國際上流行的觀點是：只有當建立起體內(nèi)外相關(guān)性的溶出度試驗才有意義而日本人20年前就不這樣認為了，導師傳授如下：這僅是理論上存在；極難建立，因為人體環(huán)境千差萬別；原研制劑最多也僅是針對健康成年人建立起相關(guān)性。對于仿制藥研發(fā)而言，與其花費大量精力去建立，莫不如直接從“原研制劑所具有的、規(guī)律性的體外特征溶出行為”入手……原研制劑所具有的多條特征溶出曲線★

是該品種的“指紋圖譜”?！?/p>

是原研制劑的“一根筋”！將其提煉出來、仿制制劑研發(fā)便可做到“知己知彼、百戰(zhàn)不殆”、并具事半功倍效果！通過體外溶出行為的一致性，才能使仿制制劑品質(zhì)無限趨近于原研制劑。那么，原研制劑所具有的什么樣的溶出曲線是(1)有區(qū)分力、(2)有體內(nèi)外相關(guān)性呢？為此，根據(jù)最具制劑難度的五大類藥物，在此給出直截了當?shù)那€形態(tài)，這些曲線都是在總結(jié)歸納、演繹推理了大量已上市的原研制劑和本人接觸實踐了大量仿制藥研發(fā)案例所得與體會。

pH1.0介質(zhì)釋放太快（沒有區(qū)分力）

pH6.8介質(zhì)釋放太快（沒有區(qū)分力）

pH3.0介質(zhì)、45-60min達到85%以上（最合適）

pH4.5介質(zhì)、90-120min達到85%以上（較合適）(1)pH值依賴性藥物制劑（50rpm）如一條曲線也未能在45~120min達到85%，則可適當放寬試驗條件（以原研制劑樣品批內(nèi)/批間精密度為準，加入低濃度表面活性劑或加大轉(zhuǎn)速）直至達到上述要求、且該曲線無突釋和拐點。此時，各介質(zhì)中均應加入表面活性劑進行比較。(2)難溶性藥物制劑（50rpm）(3)緩控釋制劑■歐美與我國允許“殊途同歸”

則當緩控釋仿制制劑的制劑機理與原研制劑不同時、無需強求體外釋放行為一致。此時，只能通過大量的動物實驗或人體預BE實驗來驗證仿制制劑處方與工藝的合理性，但研發(fā)耗資將很大！(3)緩控釋制劑■日本要求仿制制劑的制劑機理必須與原研制劑一致。如強求“殊途同歸”，則不允許做生物等效性試驗，必須進行臨床試驗予以驗證。

如此，仿制藥企業(yè)承擔不起、只能去做制劑機理與原研制劑一致的仿制藥。pH1.2(槳板法/50rpm)、測試2h(3)緩控釋制劑：前提/制劑機理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實例（★共9個條件均需一致★）pH5.0(槳板法/50rpm)、測試4hpH7.5(槳板法/50rpm)、測試22h(3)緩控釋制劑：前提/制劑機理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實例水(槳板法/50rpm)、測試5hpH7.5+1.0%吐溫-80(槳板法/50rpm)、測試12h(3)緩控釋制劑：前提/制劑機理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實例pH7.5(槳板法/100rpm)、測試12h(3)緩控釋制劑：前提/制劑機理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實例pH7.5(槳板法/200rpm)、測試6hpH7.5(籃法/100rpm)、測試14h(3)緩控釋制劑：前提/制劑機理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實例pH7.5(籃法/200rpm)、測試12h☆為防止劑量傾瀉（dose-dumping）現(xiàn)象發(fā)生

<日本>

在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加100或200

轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加pH6.0溶出介質(zhì)稀釋5倍后的比對研究。

<美國>

在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加5%、20%和

40%有機溶劑溶出介質(zhì)測定比對。

→觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣“收放自如”?。?！

<我國>

已上市緩控釋制劑易發(fā)生“劑量傾瀉現(xiàn)象”。體外溶出曲線比對的附加要求(Ⅱ)、彌補BE試驗不足某一原研制劑

添加不同有機溶劑時的溶出曲線某一仿制制劑

添加不同有機溶劑時的溶出曲線紅色為原研制劑；藍色為仿制制劑

應同緩控釋制劑：在各轉(zhuǎn)速下/各介質(zhì)中均應進行比較（還要附加“劑量傾瀉試驗”和“添加消化酶試驗”），且均應與原研制劑溶出行為一致，以最大限度地保障臨床用藥有效性和安全性。溶出度工作量雖然較大，但值得且應該！(4)治療窗狹窄藥物制劑酸性介質(zhì)（1.0或1.2）(100rpm)(5)腸溶制劑pH6.8介質(zhì)(50rpm)

請注意：延遲釋放！

pH6.0介質(zhì)(50rpm)pH6.0介質(zhì)(100rpm)

請注意：延遲釋放！

請注意：延遲釋放！（5）

腸溶制劑（5）

腸溶制劑混合介質(zhì)：酸性介質(zhì)（1.0或1.2）+6.8介質(zhì)(50rpm)

仿制制劑溶出行為也必須與原研制劑一致，否則退審！(1)

體外藥學一致（主要指多條溶出曲線一致）

(2)體內(nèi)生物利用度一致（即BE試驗成功）

(3)臨床療效一致（獲得廣大醫(yī)生和患者的普遍認可）體外藥學一致臨床療效一致體內(nèi)BA一致仿制藥質(zhì)量評價的層次性●體內(nèi)外相關(guān)性理解(Ⅰ)：

體外一致→體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗成功率高！

何謂“體外一致”？（已回答：是在有針對性的溶出度試驗條件下的一致）

●如何提高BE試驗成功率？

不可能試驗一個處方、進行一次生物等效性試驗！第一層理解：生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研制劑生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝仿制制劑相同相同不同90%企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)的必由之路→“殊途同歸”

體外溶出行為不一致→體內(nèi)多數(shù)不一致、BE試驗成功率低。（排除緩控釋制劑釋放機理不同的情形）品質(zhì)評價時：可作出“兩者有差別、臨床療效有差別”的結(jié)論（關(guān)鍵的應用之處）

！第二層理解：100轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具體實例：兩吲哚美辛膠囊溶出度與生物利用度的相關(guān)性不相關(guān)相關(guān)在身體機能虛弱者體內(nèi)pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正?；颊哳A測體內(nèi)血藥濃度實測體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性A藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年輕人老年人

體內(nèi)一致、即BE試驗成功→并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當。

越來越多的文獻報道，通過BE試驗的部分仿制藥臨床療效依然與原研藥有顯著性差距。

因為目前均采用年輕力壯的男性作為受試者、是人體最佳狀態(tài)、其體內(nèi)環(huán)境與中老年人有較大差異，而原研制劑是經(jīng)臨床大量患者驗證的。第三層理解：02461000246中年婦女0.6A藥廠產(chǎn)品

B藥廠產(chǎn)品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年輕小伙不同制劑的溶出度試驗曲線與不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系——引申至轉(zhuǎn)速比較溶出度試驗不同患者體內(nèi)生物利用度槳板法、50轉(zhuǎn)槳板法、75轉(zhuǎn)槳板法、100轉(zhuǎn)彼此間就不相關(guān)了！人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍

消化道各器官變化范圍胃

pH1.2-7.6

表面張力

(dyne/cm2)35-50

胃液體積

(ml)5-200十二指腸

pH3.1-6.7

收縮壓

(mmHg)<3-30小腸

pH5.2-6.0膽汁酸(mM)0-17

液體流速

(ml/min)0-2胃酸隨年齡變化統(tǒng)計表（日本學者2001年發(fā)表的統(tǒng)計數(shù)據(jù)）02040608010203040506070年齡胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999

除非該實驗采用各年齡段、男女各半進行，但不現(xiàn)實、仿制藥企業(yè)在經(jīng)濟上也承受不起！日本早在1998年便已意識到，故制訂了“兩手都要抓、兩手都要硬”的技術(shù)要求——針對仿制制劑研發(fā)與品質(zhì)評價，嚴格要求體外溶出行為的一致性，故該國是全世界仿制藥審評最為嚴格的國家！所以說：(1)現(xiàn)今的BE試驗根本不是“金標準”只有通過該手段，才能盡可能地增加仿制制劑在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者、以及所有患者體內(nèi)生物利用度與原研制劑一致概率；也只有通過這一手段才能彌補“BE試驗的局限與不足”！所以，該要求絕非“過度”、而是合情合理、科學客觀。對溶出度試驗嚴格要求的意義因為采用小伙子做實驗，是最低要求，故本人才敢給出該數(shù)值?！皩嵺`是檢驗真理的唯一標準”、勿再紙上談兵！不信：請您做BE試驗前，將體外溶出度比較數(shù)據(jù)發(fā)給我，我來幫您預測（引申至“一致性評價”）所以說：(2)BE試驗成功概率至少90%使用該藥品的患者是特定人群嗎?溶出度試驗是普通受試者是胃酸缺乏的普通受試者否體內(nèi)研究針對性受試者、即患者否是

在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎?否在中性介質(zhì)條件下溶出曲線一致嗎？使用該藥品的患者是特定人群嗎?溶出度試驗是普通受試者是胃酸缺乏的普通受試者否體內(nèi)研究針對性受試者、即患者否是

在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎?否在3.0~6.8介質(zhì)中溶出曲線一致嗎？★2014年2月，媒體報道：FDA低調(diào)開展仿制藥一致性評價。（請注意：是低調(diào)哦~）★

2014年4月4日國家藥審中心網(wǎng)站→電子刊物：《FDA以藥動學為終點評價指標的仿制藥生物等效性研究指導原則（草案）介紹》，明確了今后BE試驗受試者應采用(1)各年齡段(2)男女各半原則。

這將對仿制藥企業(yè)帶來極大的震撼與挑戰(zhàn)！美國FDA針對BE試驗的“與時俱進”體內(nèi)不一致、即BE試驗失敗→則肯定會在體外某個溶出度條件下兩者呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度與程度了（已有愈來愈多的案例證明）第四層理解：只有通過體外溶出度試驗充分、多層次、多角度，多方面的比對研究，才能使仿制藥企業(yè)深入研究制劑工藝與處方，從而使得仿制制劑內(nèi)在品質(zhì)無限趨近原研制劑。該法簡便易行、科學合理、便于重現(xiàn)、難以造假！結(jié)論：提升口服固體仿制制劑質(zhì)量手段

——現(xiàn)階段唯有采用體外多條溶出曲線對我國已上市藥品的質(zhì)量評價我國：市場抽驗合格率“居高不下”，因為目前質(zhì)

量標準擬定得太寬泛。出發(fā)點是為了讓既

有產(chǎn)品合格，導致“想不合格都難”！上市

品抽查僅按質(zhì)量標準測試“三個一”。

日本：市場抽查多條溶出曲線，這如“緊箍咒”，

迫使制劑企業(yè)極大程度地對制劑生產(chǎn)的各

個要素精準控制，充分貫徹QbD理念，確

保批批樣品品質(zhì)均一穩(wěn)定！卡馬西平片（0.2g規(guī)格）的四條溶出曲線完美制劑的完美表達！槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和45分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過55%和不得少于70%中國藥典（2015年版）：槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、70％限度尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15％的吐溫-80），60分鐘，限度均為80%中國藥典（2015年版）：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分鐘，75%限度★標準就是生產(chǎn)力★在目前國內(nèi)制藥行業(yè)現(xiàn)狀下，唯有制訂出高標準、嚴要求的質(zhì)量標準和科學嚴謹?shù)脑u價體系（依據(jù)原研制劑溶出特性來制訂），才能撬動企業(yè)進行深入細致的研發(fā)與良好規(guī)范的生產(chǎn)；因為只有當產(chǎn)品按要求檢驗不合格時，企業(yè)才知曉差距在何處、努力的方向在何處!●

背景

按目前質(zhì)量標準檢驗幾乎皆合格，而臨床療效卻與原研制劑有差異。

●

目的力爭通過“探索性研究”，找到我國已上市的仿制藥在體外某些檢測指標上與原研藥的差距，從而為臨床療效差距提供佐證?。ū救素撠熤笇珖帣z所開展“采用體外多條溶出曲線剖析口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”工作。經(jīng)過7年實踐，成果喜人；學以致用、深感欣悅?。﹪宜幤吩u價性抽驗工作（2008年起）國家藥監(jiān)總局網(wǎng)站“十二五規(guī)劃解讀”★

摘錄如下：因此，仿制藥與原研藥相比，質(zhì)量存在一定的差距。對此情況，國家食品藥品監(jiān)督管理局開展了上市藥品的質(zhì)量評價性驗證工作。結(jié)果顯示，仿制藥總體質(zhì)量有保證，但部分產(chǎn)品與原研藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標上，這兩項指標是反映藥品等效的重要指標。（這可謂是進行了7年評價性抽驗的最大收獲?。?/p>

2014年中國藥品質(zhì)量安全年會

（暨2013年國家藥品評價性抽驗經(jīng)驗交流會）★主會場報告：化學藥品質(zhì)量共性問題分析

摘錄：近年來各藥檢所在評價性抽驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)國產(chǎn)固體制劑的溶出曲線與參比制劑/參比曲線存在較大差異，如何合理有效地解釋、評價溶出曲線已經(jīng)成為評價固體口服制劑有效性的瓶頸?！?/p>

本人的專業(yè)解讀并非所有仿制藥，主要是那些有制劑難度的五大類產(chǎn)品，國內(nèi)已上市仿制藥體外多條溶出曲線與原研品一致的可謂“鳳毛麟角”，很多相差甚遠、甚至慘不忍睹！★難溶性藥物制劑★緩控釋制劑★腸溶制劑★pH值依賴型制劑★治療窗狹窄藥物制劑2009年國家評價性抽驗結(jié)果啟示原研品3個批號

——完美制劑的完美表達！2009年國家評價性抽驗結(jié)果啟示國內(nèi)知名的5家企業(yè)產(chǎn)品多條溶出曲線2009年國家評價性抽驗結(jié)果啟示國內(nèi)另6家知名企業(yè)產(chǎn)品（引申至印度仿制藥）發(fā)達國家向非發(fā)達國家“發(fā)射的3枚煙霧彈”●一枚是有關(guān)物質(zhì)：目的是將我們引入歧途?！窳硪幻妒侨艹龆龋和w光養(yǎng)晦、瞞天過海。在此條件下去研制仿制制劑，對于中老年患者就極有可能是“安全無效、吃了白吃”的藥物！●潛在雜質(zhì)/基因毒性雜質(zhì)：我們研究時一定要把握好“度”，不要陷入疑神疑鬼、無窮無盡境地中！本行業(yè)的“四高性”（高利潤、高附加值、高科技、高端制造業(yè)）決定了：★全世界都公開的就一定不是高科技，看不著的才是高科技。★所以，很多品種的各國藥典、進口質(zhì)量標準等收載的檢測法要么是“煙霧彈（有關(guān)物質(zhì)）”、要么就是“韜光養(yǎng)晦、瞞天過海（溶出度試驗）”★因此，我們決不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自大，一定要獲取數(shù)批原研制劑樣品，隨后深度剖析與解讀其關(guān)鍵指標，如此才能科學合理地指導自我仿制藥的研發(fā)與品質(zhì)評價。第一枚“煙霧彈”：溶出度

既有公開的質(zhì)量標準很多均采用高轉(zhuǎn)速或高濃度表面活性劑或高溶解性介質(zhì)等沒有區(qū)分力的溶出度試驗條件★

國外公開的質(zhì)量標準檢測原研制劑樣品發(fā)現(xiàn)：很多都是15~20min、85%以上，沒有區(qū)分力。第一枚“煙霧彈”：溶出度如英國藥典：雜質(zhì)羅列了很多、且還有對照品發(fā)售；而收載的制劑卻很少，甚至有些難溶性口服固體制劑竟然沒有溶出度試驗，緩控釋制劑更是一個品種也沒有釋放度試驗！難道英國人缺心眼、呵呵~~

請記住：老外不是“二傻子”！第一枚“煙霧彈”：溶出度再如：ICH迄今都沒有專門針對溶出度試驗的指導原則，而雜質(zhì)研究卻有多個指導原則，因為他們早已不再生產(chǎn)原料藥，給非發(fā)達國家套上了技術(shù)枷鎖！

歐美總是鼓吹：體外溶出度不重要、體內(nèi)BE試驗才最重要！除非建立起體內(nèi)外相關(guān)性。而真實情況呢~★

FDA的CDER部門屬下的仿制藥審評辦公室（OGD）于2006年推出了2個《原料藥+制劑》仿制藥申報模板，極賦參考價值。網(wǎng)址：/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm，網(wǎng)頁的●ModelQualityOverallSummaries○foranextendedreleasecapsule(PDF-235KB)○foranimmediatereleasetablet(PDF-314KB)

里面的溶出度試驗推翻了美國藥典條件！不信您去看看~典型的pH值依賴性藥物：美國藥典采用沒有區(qū)分力的快速釋放介質(zhì)1.2，我公司改為4.5！★

FDA的CDER部門于2012年下半年推出的《“質(zhì)量源于設(shè)計”理念應用于仿制藥申報》2個模板。北京大學藥物信息與工程研究中心組織翻譯，購買網(wǎng)址：

/zh-cn/page/1362044792

FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫采用2.0%SDS，經(jīng)剖析原研制劑，20min已達95%，沒有區(qū)分力，改為1.0%SDS，使45min達90%，最為理想！第二枚“煙霧彈”：雜質(zhì)※

舉例：鹽酸普拉克索片進口質(zhì)量標準（規(guī)格0.125~0.25mg）

：梯度洗脫、3個波長、12個代號雜質(zhì)（且分別有校正因子、相對保留時間、限度等）。經(jīng)檢測數(shù)批原研制劑樣品，幾乎全是未檢出，真能忽悠人！無獨有偶

2015-08-14，在中國藥促會發(fā)布的《對關(guān)于加快解決藥品注冊申請積壓問題若干政策的研究意見》中有這樣一段闡述：4、有些原研藥公司為增加仿制難度，往往在質(zhì)量標準上設(shè)置陷阱，例如提高雜質(zhì)含量標準或增加與產(chǎn)品質(zhì)量控制無關(guān)的其它雜質(zhì)項目等；……。建議對此類原研藥的仿制品種制定相應規(guī)定，并允許對原研藥標準進行修正?！鯣MP的實施與藥品品質(zhì)間關(guān)系

★投入巨資后藥品品質(zhì)依舊差強人意。其中緣由何在？

請允許本人作個比喻：“做藥好比做饅頭”、“GMP好比廚房和制作饅頭的工藝”。我國的現(xiàn)狀是：“用五星級廚房生產(chǎn)出死面疙瘩，但死面疙瘩也是有一定工序的，我們嚴格執(zhí)行”；應是“用三星級廚房生產(chǎn)出五星級饅頭”。

因此可以說：我國的GMP與藥品品質(zhì)沒有必然聯(lián)系，只有認知到這一點，我們才能理性客觀地知曉努力的方向與奮斗的目標，才能將有限的人力、物力和財力用在實處!從“全局產(chǎn)業(yè)鏈”的高度分析……★充分把握好“多條特征溶出曲線”這一評價手段、這一評判標準，可最終起到“牽一發(fā)而動全身”、“四兩撥千斤”的妙用；因為它是撬動這個“地球（本行業(yè)）”的杠桿！★結(jié)論二、我國仿制藥為何做不好？★循序漸進闡述我國仿制藥的“癥結(jié)”何在1.

仿制藥申報數(shù)量要求

發(fā)達國家：連續(xù)三批、每批至少10萬片。

（體現(xiàn)了工藝穩(wěn)定性和工業(yè)藥劑學，同時對研發(fā)資金提出要求）

我國CDE：對批量要求較為模糊、至今未公示出明確概念，導致很多研發(fā)單位1~3萬片就申報了，甚至更少。第一階段——臨床前研發(fā)與審核2.多條溶出曲線的要求

發(fā)達國家：批批樣品多條溶出曲線均需與原研制劑一致、且是在有區(qū)分力的條件下。（日本早在1998年便提出該要求，這極大地刺激和推動了仿制企業(yè)對制劑工藝和處方的深入研發(fā)）。

我國CDE：2011年4月才明確有此要求現(xiàn)狀：申報材料中幾乎沒有不好的。

（深度剖析其原因……）(1)抄襲既有質(zhì)量標準（六類仿制藥）由于既有標準很多均采用高轉(zhuǎn)速或高濃度表面活性劑或高溶解性介質(zhì)等沒有區(qū)分力的溶出度試驗條件，使得仿制制劑開發(fā)難度大大減低，質(zhì)量也就難以匹敵原研制劑。引申對既有質(zhì)量標準的“剖析”：★國內(nèi)標準為了讓既有產(chǎn)品合格而擬定?！?/p>

國外標準很多都是“煙霧彈”——15min、85%以上，沒有區(qū)分力。蓋因該試驗太重要；不會評價就不知仿制制劑研發(fā)的深度與程度！(2)剖析原研制劑的結(jié)果“五花八門（三類仿制藥）”最終成為：走形式的“剖析”、走形式的“比較”……(3)由于藥檢所不復核多條溶出曲線只有天曉得是否真的一致！申報材料都是“報喜不報憂”。你懂的，呵呵~~▲“斗膽”向SFDA和CDE建議：國家設(shè)立專項基金5萬/個×2000個=1億元建立《原研制劑多條溶出曲線數(shù)據(jù)庫》和《原研制劑雜質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫》并公布，隨后企業(yè)仿制時和國家市場抽查時用之。(2)藥檢所抽查申報產(chǎn)品的多條溶出曲線真實性

此舉將極大地縮減申報數(shù)量！因為這是“技術(shù)活兒”……(3)藥品上市后市場抽查檢驗“多條溶出曲線”，此舉將極大促使制劑企業(yè)深入研究與控制工藝?！镅驖u進闡述我國仿制藥的“癥結(jié)”何在

沒有失敗的，其原因，你懂的……2015年7月22日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站發(fā)布了“關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）”，真是“一石激起千層浪”??！第三階段——人體生物等效性(BE)試驗★循序漸進闡述我國仿制藥的“癥結(jié)”何在發(fā)達國家：10倍以內(nèi)放大，采用多條溶出曲線評估，應與原研制劑一致或與臨床試驗用樣品一致（針對創(chuàng)新藥）。

超出10倍，重新進行BE試驗！

我國CDE要求：按質(zhì)量標準中溶出度試驗“三個一：1個介質(zhì)、1個時間點、1個限度”即可，這導致質(zhì)量發(fā)生偏移時企業(yè)根本不知曉！第四階段——工業(yè)放大★循序漸進闡述我國仿制藥的“癥結(jié)”何在(1)部分產(chǎn)品臨床表現(xiàn)差強人意，引申至：醫(yī)生和患者對國產(chǎn)仿制藥產(chǎn)生質(zhì)疑！(2)從而導致招標時的無奈之舉——一品雙規(guī)(3)

原研藥占據(jù)大部分高端市場，甚至已至……(4)

出口至國際高端市場的國產(chǎn)制劑寥寥無幾(5)國家財政缺口越來越大……(6)

我國早已成為“原料藥的巨人、制劑的矮子！”，把污染和霧霾都留給了我們自己！第五階段——上市銷售、進入臨床★循序漸進闡述我國仿制藥的“癥結(jié)”何在第六階段—對已上市藥品的質(zhì)量評價我國：市場抽驗合格率“居高不下”，因為目前質(zhì)量標準擬定得太寬泛。出發(fā)點是為了讓既有產(chǎn)品合格，導致“想不合格都難”！上市品抽查僅按質(zhì)量標準測試“三個一”。

日本：市場抽查“多條溶出曲線”，這如“緊箍咒”，迫使制劑企業(yè)極大程度地對制劑生產(chǎn)的各個要素精準控制，充分貫徹QbD理念，確保批批樣品品質(zhì)均一穩(wěn)定！三、針對日益積壓仿制藥審評，為國家藥品審評中心（CDE）出謀劃策、隔山對話……如何解決大量申報嚴重積壓問題

現(xiàn)在的這些舉措能行嗎？增加審評員人數(shù)短期可以，長期來看值得商榷：因企業(yè)可以報得更多！行業(yè)熱錢太多了！立卷審查現(xiàn)今早已“路人皆知”

，猜測一年后就會流于形式，因其中關(guān)鍵性指標仍未能把握住和體現(xiàn)出，也就起不到任何“閘門”作用！成立分中心

只能呵呵了~~如何解決大量申報嚴重積壓問題

現(xiàn)在的這些舉措能行嗎？4.

提高收費標準如同GMP，毫無用處。5.

購買“第三方服務”且不論專業(yè)水平，就是打擦邊球和暗度陳倉很快就會成為業(yè)內(nèi)又一潛規(guī)則。6.借調(diào)外省人員幫忙審評“隔靴搔癢”之舉、非長久之計；再加上這些外調(diào)人員的專業(yè)水平也值得商榷。7.其他國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告（2015年第140號）（2015年7月31日發(fā)布）★我為藥審中心獻一計★■先做個比喻某效益極佳的單位向社會公開招聘，應聘者趨之若鶩、爭先恐后。該公司張貼的招聘廣告有兩種：★男性、年齡、（然后就沒了）！★男性、年齡、身高、政治面貌、裸眼視力、學歷、工作經(jīng)歷、……、等等。應聘者數(shù)量將迥然不同，單位人事部門與領(lǐng)導的面試工作量也就天壤之別了！★我為藥審中心獻一計★1.CDE應明確“各劑型研發(fā)技術(shù)要求”，予以公布。2.CDE啟動某品種審評后，在審閱最初的3-5家申報材料后，應即刻在網(wǎng)站上公布出“該品種的研發(fā)技術(shù)要求”，使得其后研發(fā)單位有的放矢研究，達不到的無需來申報……3.總之，唯有通過一針見血、切中要害的技術(shù)要求才能迫使企業(yè)進行深入研發(fā)，從而起到延緩申報時間、減少申報數(shù)量的效果！

★

口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求★

(1)

連續(xù)三批、每批10萬片。

（這一條就可使多少不具備大生產(chǎn)設(shè)備的研發(fā)機構(gòu)望洋興嘆、可以使多少財力不足的研發(fā)機構(gòu)折戟沉沙）

(2)

批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致

（核心是：藥檢所要復核，否則又是呵呵~~）

(3)

今后市場抽查要抽“多條溶出曲線”★

剖析原研制劑多條溶出曲線的結(jié)果“五花八門、千奇百怪”最終成為：走形式的“剖析”、走形式的“比較”……★

由于藥檢所不復核多條溶出曲線只有天曉得是否真的一致！申報材料都是“報喜不報憂”。你懂的……▲“斗膽”向SFDA和CDE建議：國家設(shè)立專項基金5萬/個×2000個=1億元建立《原研制劑多條溶出曲線數(shù)據(jù)庫》和《原研制劑雜質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫》并公布，隨后企業(yè)仿制時和國家市場抽查時用之。(2)藥檢所抽查申報產(chǎn)品的多條溶出曲線真實性

此舉將極大地縮減申報數(shù)量！因為“溶出是技術(shù)活兒、制劑低手是做不出來的”……(3)藥品上市后市場抽查檢驗“多條溶出曲線”，此舉將極大促使制劑企業(yè)深入研究與控制工藝。四、“勿以雜質(zhì)論英雄”

——客觀解讀雜質(zhì)對于臨床意義和如何開展科學理性的雜質(zhì)研究與控制（針對CDE這幾年對雜質(zhì)的苛求）第4部分：萬眾矚目的雜質(zhì)研究！本人并非想標新立異、嘩眾取寵，只是具備了獨立思考與理性思維。與眾人交流如下，供參考……★

法國人樂了，因為中國人到法國旅游，基本不看名勝古

跡，一味購買奢侈品，讓法國人賺得盆滿缽滿；★英國人樂了，因中國藥品研發(fā)人員爭前恐后去該國藥典

會購買雜質(zhì)對照品，雖價格遠高黃金，但仍樂此不疲；★美國人也樂了，因為中國藥品研發(fā)人員為研究雜質(zhì)，花

費幾十萬、甚至數(shù)百萬去購買一臺美國造分析儀器，讓

他們移花接木地發(fā)大財~★而國人仍在苦悶中：為什么拿出愚公移山的精神與雜質(zhì)

死磕，結(jié)果研制出來的部分仿制藥對于部分患者的臨床

療效還是與原研藥有差距，無法獲得醫(yī)生與患者認可？有這樣一個段子——從宏觀講述雜質(zhì)對于臨床的意義●口服固體制劑僅是“錦上添花”：若主成分尚未吸收，遑論那0.5%雜質(zhì)；解決主要矛盾后再來研究雜質(zhì)。所以“雜質(zhì)不是高科技，生物利用度才是高科技”、●至于外用制劑、滴眼劑、氣霧劑等，雜質(zhì)更是無足輕重！從宏觀講述雜質(zhì)對于臨床的意義●靜脈滴注注射劑不良反應與雜質(zhì)根本無關(guān)（有點兒“顛覆”，呵呵~~）世界衛(wèi)生組織N年前就已提出“能吃藥不打針，能打針不輸液”的用藥原則，蓋因“是藥三分毒”，藥物（系指主成分）是把“雙刃劍”，即有七分優(yōu)點、三分缺點，其毒性遠大于那0.5%雜質(zhì)……2012年本人看到媒體報道：

挪威人埃瑪·格里森在《中國日報》撰文，

講述自己在中國的經(jīng)歷：我生病了，被人帶到醫(yī)院以便打點滴。打點滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點滴；而在中國，得個感冒都要打點滴，還不止1瓶液體，而是5瓶以上。MyGod!部分媒體報道（詳見所附資料……）1、過度醫(yī)療探因：患者熱衷輸液醫(yī)院搞創(chuàng)收（來自2014年01月09日17:29央視新聞）2、靜脈點滴大國之殤：高利潤與高風險（來自21世紀經(jīng)濟報道2013-09-06）

從而導致在我國靜脈滴注給藥方式臨床使用量是發(fā)達國家的約10倍，這就使得不良反應發(fā)生的小概率事件變成了“大概率”！★絕非那0.5%雜質(zhì)所為★主成分毒性遠大于0.5%雜質(zhì)★此種給藥方式必然導致不良反應的發(fā)生，即出現(xiàn)不良反應很正常，這是科學客觀的；如沒有、就是偽科學！★減少不良反應的發(fā)生，唯有通過減少不必要的此種給藥方式，絕非是減少雜質(zhì)量、死扣雜質(zhì)、甚至是一網(wǎng)打盡雜質(zhì)！結(jié)論：靜脈滴注給藥方式不良反應原因★已基本呈現(xiàn)“神魂顛倒、誤入歧途”之狀態(tài)，甚至“上天入地、走火入魔”的窘境！★具體試驗時，已陷“刻舟求劍、緣木求魚”的學術(shù)思維窠臼，落入極度疑神疑鬼、謹小慎微的研發(fā)思維桎梏。想為行業(yè)發(fā)展正本清源、想為眾人工作撥云見日（于2013年12月15日在丁香園-分析技術(shù)版開辦了“雜質(zhì)研究專欄”）

遺憾的是：目前國內(nèi)雜質(zhì)研究現(xiàn)狀(1)想必還是相當一部分同仁未能洞察本行業(yè)作為高科技行業(yè)的核心之處，以為雜質(zhì)是高科技！以為“強破壞試驗”是高科技！本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因——(2)未能從制藥產(chǎn)業(yè)鏈全局和高度理解專業(yè)問題：藥化→藥分→工業(yè)藥劑學→藥分→生物藥劑學→藥理/藥物代謝→對廣大患者的臨床有效性（這才是重點、也是終點）。僅片面強調(diào)其中某一環(huán)節(jié)的技術(shù)要素，如此就會造成以偏概全的專業(yè)思維，最終“用大炮打蚊子”，并將“技術(shù)做成了藝術(shù)”！本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因——(3)在總結(jié)2006~2007年注射劑藥害事件時，國家層面的某些專家認為是雜質(zhì)所為，從此于2008年拉開了“扣雜質(zhì)”的大幕！本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因——對看起來與藥物有關(guān)的較常見不良事件，以下因素與這些事件關(guān)系較為密切：★劑量★劑量（mg/kg或mg/m2）★

給藥方案★療程；★

總劑量★

其他基礎(chǔ)特征，如腎功能狀態(tài)★人口統(tǒng)計學特征，例如，年齡，性別，種族；★伴隨用藥★

藥物濃度（如提供了數(shù)據(jù)）（基本與主成分和個人體質(zhì)差異相關(guān)，與雜質(zhì)無關(guān)!

★

“勿以雜質(zhì)論英雄”

★）導致藥物不良反應發(fā)生的因素——摘自ICH通用技術(shù)文件M4E(R1)：療效（模塊2-臨床回顧和臨床概述；模塊5-臨床研究報告）★開展合理用藥主題宣傳教育活動十分重要、十分緊迫。★藥品是一把雙刃劍，藥物用得合理，可以防治疾??；反之，不但不能治病，還會影響身體健康。輕則可能增加病人痛苦、提高醫(yī)療費用，重則可能使病人致殘甚至死亡?！锿瑫r，公布了《用藥十大原則》，其中第二條為：用藥要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不輸液的原則。2013年12月10日，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會在舉行的例行新聞發(fā)布會上說到：令人欣慰的是——2013年5月，國家藥典委員會網(wǎng)站發(fā)布了“國家藥品標準工作研討會議紀要”。其中明確提出：藥品質(zhì)量標準的關(guān)鍵在于臨床，標準的提高不是一味追求某個單一雜質(zhì)控制；過去我們忽略了臨床藥學評價，今后要加強質(zhì)量標準的提高與臨床用藥的有機結(jié)合。標準的制/修訂還應考慮社會和經(jīng)濟因素，應科學合理、不宜過度追求高指標，科學的標準不一定都是高精尖的，還應當從藥物經(jīng)濟學角度予以客觀考慮……。這是官方首次旗幟鮮明地闡述出雜質(zhì)研究的適度性，不禁令人拍手叫好，因許多有識之士早已翹首以盼、望眼欲穿。我們已經(jīng)走得太遠，以至于忘記了為什么而出發(fā)。

——黎巴嫩著名詩人紀伯倫（1883～1931）工作感悟無

獨

有

偶：歷經(jīng)2年多籌備、萬眾期待的美國FDA藥品審評與研究中心(CDER)屬下的藥品質(zhì)量辦公室(OPQ)于2014年10月正式成立，該部門領(lǐng)導、華裔科學家余煊強博士也曾多次撰文指出：新部門成立后的主要變革點就是“方向上改變，即過去的質(zhì)量標準是和數(shù)據(jù)連在一起，而不是和病人連在一起。今后，質(zhì)量高不高，不是看標準高不高，而是看對病人的效果”更令人欣慰的是……1、2014年3月，中國醫(yī)科大學航空總醫(yī)院在北京各大醫(yī)院中率先取消了普通門診輸液，劍指過度輸液現(xiàn)象。2、2014年8月，安徽省衛(wèi)計委下發(fā)了《關(guān)于加強醫(yī)療機構(gòu)靜脈輸液管理的通知》文件。指出：充分認識加強靜脈輸液管理的重要意義、嚴格掌握靜脈輸液使用指征、盡可能減少不必要靜脈輸液、定期開展靜脈輸液處方點評、進一步加強靜脈輸液管理監(jiān)督檢查、廣泛開展科學規(guī)范進行靜脈輸液的宣傳。3、為大醫(yī)院取消門診輸液叫好！（《中國醫(yī)藥報》2014年7月25日報道）雖說不良反應與雜質(zhì)基本無關(guān)，但也絕非是不研究，客觀理性地遵循ICH設(shè)定的“三限”予以控制即可！★報告限：小于該限的雜質(zhì)峰無需積分（0.05%）★鑒定限：籠統(tǒng)法（如歸一化法或主成分自身對照法）測定結(jié)果小于該限的雜質(zhì)不會給臨床帶來安全性問題★質(zhì)控限：準確法（如雜質(zhì)對照品法或主成分+校正因子法）測定結(jié)果小于該限的雜質(zhì)也不會給臨床帶來安全性問題一、雜質(zhì)譜研究思路●采用逆向工程法：

1、原研制劑雜質(zhì)譜（這是起點，來指導仿制藥的開發(fā)）→

2、仿制原料藥雜質(zhì)譜→

3、仿制制劑雜質(zhì)譜。

●切記與原研原料藥雜質(zhì)譜無關(guān)！

所以，絕無必要研究國外藥典原料藥項下的所有雜質(zhì)。二、色譜條件如何確立●略敬請您詳閱本人文章：丁香園→藥物分析版→雜質(zhì)研究專欄：

雜質(zhì)研究“第1~3彈”文章（共5萬多字）研發(fā)時勿苛求完美！

“完美的科學”就是偽科學、這是哲學！●

請不要對潛在雜質(zhì)疑神疑鬼、患得患失。從規(guī)?；a(chǎn)的三批樣品測定結(jié)果入手分析雜質(zhì)來源即可。若“正向分析——一網(wǎng)打盡所有潛在/可能雜質(zhì)”，就會陷入永無止境的境地中?！襁€有我們應充分認知：任何檢測法都不是萬能的，即便有“漏檢雜質(zhì)”，這些雜質(zhì)含量也幾乎均在制劑鑒定限以下，不會給臨床帶來任何安全性問題；倘若較大，通過驗證，再著手亦不遲，如何驗證是否存在超過制劑鑒定限的漏檢雜質(zhì)●

對于包裹于主成分峰的雜質(zhì)，一般可通過二極管陣列檢測器（DAD）探明；●對于“逸出”于所建色譜條件以外的雜質(zhì)，可在其后檢測中或通過至少兩法測定主成分含量、觀測結(jié)果是否“殊途同歸”的辦法予以探明；●對于含量不斷增加的雜質(zhì)，自會在穩(wěn)定性考核試驗中“主成分含量下降量與總雜質(zhì)增加量間相輔相成性”上體現(xiàn)出來，此時再著手亦不遲。