新藥藥理學(xué)之新藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)策略

新藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)策略新藥的發(fā)現(xiàn)第一節(jié)新藥的概念和開發(fā)現(xiàn)狀第二節(jié)新藥研究的特點第三節(jié)新藥發(fā)現(xiàn)的途徑第四節(jié)影響新藥發(fā)現(xiàn)的因素第五節(jié)新藥研究與臨床試驗中的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題新藥及其分類藥物——預(yù)防、治療、診斷疾病的各種物質(zhì)藥物的起源——“神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒”古代藥物：植物、動物、礦物→生藥→湯劑、酒劑、散劑、膏劑

→酊劑、醑劑、浸膏18世紀中期，開始用動物實驗對藥物進行毒性測試19世紀后期，化學(xué)工業(yè)發(fā)展，為新藥研究奠定基礎(chǔ)20世紀40-60年代是新藥研究的黃金時代40年代：青霉素、鏈霉素、磺胺50年代：利血平，奮乃靜60年代：維拉帕米、山莨菪堿、胺碘酮60年代后期：β-受體阻滯劑70年代以來：新藥開發(fā)速度減慢新藥研究概況60年代844個70年代665個80年代518個90年代約400個世界新藥研發(fā)（上市）速度2002年29個2003年31個2004年22個2005年30個世界新藥研發(fā)（上市）速度

平均每年上次的新藥不足30個抗感染藥20.78%心血管藥18.83%抗腫瘤藥13.96%神經(jīng)精神藥10.39%世界新藥類別分布50余年來，研發(fā)原料藥物2000種，制劑約5000種新藥類別分布：抗感染藥23.63%

心血管藥11.91%

解熱鎮(zhèn)痛藥10.79%國內(nèi)新藥研究自主研發(fā)能力弱，創(chuàng)新能力低，有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥不足1%新藥基礎(chǔ)研究多為仿制藥物，研發(fā)周期過長，醫(yī)藥企業(yè)支持能力差，研發(fā)經(jīng)費投入不足嚴重制約我國新藥研發(fā)的速度與世界先進水平有較大差距1985衛(wèi)生部制定發(fā)布“新藥審批辦法”1999國家藥監(jiān)局（SDA）分布重新修訂“新藥審批辦法”2002SDA“藥品注冊管理辦法”（試行）科學(xué)、規(guī)范的新藥研究1999：新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品，已生產(chǎn)的藥品改變劑型，改變給藥途徑，增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理2002：新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型，改變給藥途徑的，按照新藥管理新藥分類1、未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑2、未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑3、中藥材的代用品4、未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑5、未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑中藥、天然藥物注冊分類6、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑7、未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑8、改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑9、改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑10、改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑11、已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑中藥、天然藥物注冊分類1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物。（5）新的復(fù)方制劑；2、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。化學(xué)藥品注冊分類3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6、已有國家藥品標準的原料藥或者制劑?；瘜W(xué)藥品注冊分類新藥的發(fā)現(xiàn)第一節(jié)新藥的概念第二節(jié)新藥研究的特點第三節(jié)新藥發(fā)現(xiàn)的途徑第四節(jié)影響新藥發(fā)現(xiàn)的因素第五節(jié)新藥研究與臨床試驗中的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題新藥研究的特點新藥研究屬于高科技領(lǐng)域，體現(xiàn)一個國家基礎(chǔ)研究和前沿學(xué)科發(fā)展水平新藥研究涉及化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)、生物工程學(xué)、計算機等學(xué)科，以及超微量分離分析技術(shù)、細胞培養(yǎng)技術(shù)、基因重組技術(shù)、標準化等技術(shù)新藥研究的特點新藥研究又是一項系統(tǒng)工程，包括新藥設(shè)計、工藝制備、藥理篩選、安全評價、臨床研究、質(zhì)量控制、生產(chǎn)等系列步驟新藥研究具有難度高、周期長、成功率低、投資多、利潤高的特點新藥研究的特點

難度高周期長成功率低投資多利潤高TheLongRoadtoaNewMedicineCandidateMedicineTestedin3-10,000Patients(PhaseIII)Studiesin100-300Patients(PhaseII)Clinical

DataAnalysisNewMedicineRegistrationFullDevelopmentFormulationsDevelopedLargeAmountsofCandidateMedicineSynthesizedExtensiveSafetyStudiesStudiesinHealthyVolunteers(PhaseI)ExploratoryDevelopmentProjectTeamandPlansSynthesisofCompoundsEarlySafetyStudiesCandidateScreeningDiscoveryIdea合成篩選I期臨床試驗II期臨床試驗III期臨床試驗臨床前安全有效性藥物制劑候選化合物初步安全有效性研究申請證書上市設(shè)計

新藥（化合物）的開發(fā)過程產(chǎn)品監(jiān)督臨床試驗（人體）臨床前試驗（動物）合成檢驗與篩選研究階段

產(chǎn)品介紹注冊年12-55-1010-20化合物10，000-30，000化合物1211109876543210Source：PMAⅡ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅰ期1981年新藥研發(fā)投入52億美元單個新藥的成本1億美元1996年新藥研發(fā)投入450億美元單個新藥的成本11.25億美元投資多以高通量篩選為例發(fā)現(xiàn)新藥概率3/100萬-0.03/100萬發(fā)現(xiàn)候選化合物概率1/萬-1/10萬進入Ⅰ期臨床試驗

20%由Ⅰ期進入Ⅱ期33%由Ⅱ期進入Ⅲ期

50%成功率低成功率低的原因

新產(chǎn)品本身的缺陷劑量過高不良反應(yīng)過大市場需求分析欠充分成本超預(yù)計未搞好市場營銷工作競爭者的反擊推銷策略運用不當來自仿制藥的競爭一個一類新藥年銷售額10-40億美元利潤占銷售額的30%以上利潤高新藥的發(fā)現(xiàn)第一節(jié)新藥的概念第二節(jié)新藥研究的特點第三節(jié)新藥發(fā)現(xiàn)的途徑第四節(jié)影響新藥發(fā)現(xiàn)的因素第五節(jié)新藥研究與臨床試驗中的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題一、發(fā)展化合物的活性篩選體系二、擴大先導(dǎo)化合物的來源

1、天然產(chǎn)物為新藥研究提供了豐富的來源

藥物發(fā)現(xiàn)簡史——藥物起源1神農(nóng)嘗百草的傳說

神農(nóng)乃教民播種五谷……嘗百草滋味……當此之時，一日而遇七十毒。《淮南子·

務(wù)修訓(xùn)》

神農(nóng)氏以赭鞭鞭草木，始嘗百草……始有百藥。《史記·

補三皇本紀》藥物發(fā)現(xiàn)簡史——藥物起源2

大約古人一有病，最初只好這樣嘗一點，那樣嘗一點，吃了有毒的就死，吃了不相干的就無效，有的竟吃到了對癥的好起來，于是知道這是對于某些病痛的藥。這樣積累下去，乃有草創(chuàng)的記錄，后來漸成龐大的書，如《本草綱目》就是?！斞浮赌锨槐闭{(diào)集·經(jīng)驗》1、天然產(chǎn)物為新藥研究提供了豐富的來源

古代人：動植物治病現(xiàn)代人：中藥，天然藥物治病中草藥是我國得天獨厚的藥物資源，祖國醫(yī)藥學(xué)的偉大寶庫，2000多年來已形成了獨特、系統(tǒng)的理論和豐富的臨床實踐經(jīng)驗，是尋找新藥的重要來源。用于防治疾病的藥用植物有5000多種，已從中草藥中分離出500多種具藥理活性的成分，開發(fā)出具不同藥理作用的新藥140多種1、天然產(chǎn)物為新藥研究提供了豐富的來源

中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥r－氨基丁酸受體拮抗劑一葉獲堿抗膽堿藥山莨菪堿抗腦缺血藥芹菜甲素抗腫瘤藥紫杉醇、長春花堿、靛玉紅抗癡呆藥黃皮酰胺等1、天然產(chǎn)物為新藥研究提供了豐富的來源對傳統(tǒng)中藥的二次研究為新藥研發(fā)提供了新活性成分，增加了新用途人參、丹參、蛇床子、淫羊藿抗骨質(zhì)疏松的有效成份丹參有效部位群預(yù)防皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)半邊旗抗癌活性成分的研究1、天然產(chǎn)物為新藥研究提供了豐富的來源對傳統(tǒng)中藥復(fù)方的二次開發(fā)是新藥研究的重要途徑復(fù)方丹參片（復(fù)方丹參滴丸）玉屏風(fēng)口服液補中益氣湯黃芩湯新藥評價一般程序Ⅰ期Ⅱ

期

Ⅲ期Ⅳ

期2、篩選與偶然發(fā)現(xiàn)獲得模型化合物以臨床運用的藥物或從天然產(chǎn)物獲得的適于結(jié)構(gòu)改造的先導(dǎo)化合物為對象從受體和酶的藥理活性、構(gòu)效關(guān)系、及定量構(gòu)效關(guān)系、分子特征與三維立體結(jié)構(gòu)等方面分折和推測顯效的基本結(jié)構(gòu)以及三維立體構(gòu)型與構(gòu)象采用計算機運算，模擬可能具有活性的不同結(jié)構(gòu)類型，進一步對母核的改造和取代基的修飾，設(shè)計、合成衍生化合物進行藥效篩選，確定顯效結(jié)構(gòu)和新的先導(dǎo)化合物和目的物3、受體技術(shù)為新藥篩選提供了可靠的方法

受體特性、結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能的研究和闡明，為發(fā)現(xiàn)新藥提供了堅實的理論基礎(chǔ)和可靠的物質(zhì)基礎(chǔ)受體學(xué)說表明，受體被配體占據(jù)而形成絡(luò)合物，是信息傳遞、轉(zhuǎn)導(dǎo)和產(chǎn)生生物效應(yīng)的依據(jù)從受體理論和配體的分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，探索配體與受體相互作用的基團間匹配的規(guī)律，尋找特異性受體拮抗劑和激動劑成為當前新藥研究的熱點γ-氨基丁酸受體阿片受體

阿片受體有三種亞型μ（μ1和μ2）δ（δ1和δ2）Κ(κ1、κ2和κ3)阿片受體均有7個跨膜區(qū)，屬G蛋白偶聯(lián)受體家族

四、分子生物學(xué)對新藥研究的巨大貢獻

近年來生物科學(xué)的迅速進步，分子細胞學(xué)、分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的許多重大發(fā)現(xiàn)及生物技術(shù)，如基因工程、細胞工程、酶工程、微生物技術(shù)等在藥物研究與開發(fā)中的應(yīng)用，為新藥研究提供了新的篩選靶點、新的實驗技術(shù)和新的先導(dǎo)物，產(chǎn)生出許多先前難以獲得的生理活性成分。如激素、酶、細胞因子等。轉(zhuǎn)基因技術(shù)生產(chǎn)人類蛋白該藥品從經(jīng)過基因修飾奶山羊分泌出的羊奶中提取純化，用于治療一種被稱為遺傳性抗凝血酶缺乏癥的疾病

五、新藥研究的重要方法：篩選

藥物篩選的基本概念藥物篩選采用適當?shù)姆椒?，對可能作為藥物使用的物質(zhì)（樣品）進行生物活性、藥理作用及藥用價值的評價過程。作用評價篩選方法（模型）藥用樣品發(fā)現(xiàn)藥物

五、新藥研究的重要方法：篩選

篩選是發(fā)現(xiàn)新藥行之有效的方法，是開發(fā)新藥的源頭和起點傳統(tǒng)的篩選模型以整體動物為主，篩選能力差，樣品用量大，費用高篩選方法(藥物篩選模型)

基本要求:微量化；高靈敏度；高特異性；操作簡便，能反映藥物作用基本類型：分子水平篩選模型：靶點明確，藥物作用機理明確，特異性檢測細胞水平篩選模型：機理明確，檢測指標特異性高，模型穩(wěn)定1、定向篩選：設(shè)計某一特定的疾病模型或觀察指標，有目的、有針對性的對大量樣品進行廣泛的活性篩選，以供進一步研究2、一藥多篩：建立模擬人類疾病的動物實驗?zāi)Ｐ?，即篩選系統(tǒng)，對每樣品進行系統(tǒng)篩選3、藥效關(guān)系研究：化學(xué)結(jié)構(gòu)相似或立體結(jié)構(gòu)相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性

圖主要的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖主要二氫吡啶類鈣拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

五、新藥研究的重要方法：篩選

篩選分為體內(nèi)篩選和體外篩選兩大類體內(nèi)篩選使用特定的動物模型進行，針對性強，藥效明確，評定標準統(tǒng)一，但篩選速度慢，用藥量大，耗資多，所獲信息少，不能有效利用化合物資源體外篩選可用離體器官、細胞、純化酶、純化受體或離子通道進行靶向篩選。速度快，直接與靶點作用，作用機制明確，避免體內(nèi)代謝效應(yīng)，用藥量小。體外篩選的關(guān)鍵在于確定恰當?shù)暮Y選目標，建立篩選方法，進行靶向篩選

五、新藥研究的重要方法；篩選

高通量篩選建立在細胞和分子水平上的篩選方法，被篩選的樣品可直接作用于生物大分子(如酶、受體等)特定部位(靶點)產(chǎn)生生物學(xué)作用，反映樣品的作用機制和強度高通量藥物篩選——概念

高通量藥物篩選就是應(yīng)用分子細胞水平的藥物活性評價方法（模型），通過自動化手段，對大量樣品進行生物活性或藥理作用的檢測，發(fā)現(xiàn)新藥的過程。高通量藥物篩選的規(guī)模至少為每日篩選數(shù)千個樣品。高通量藥物篩選——理論基礎(chǔ)

傳統(tǒng)藥理學(xué)研究反向藥理學(xué)研究動物模型藥物作用分子靶點↓↓藥效學(xué)篩選活性化合物↓↓活性化合物作用機理研究↓↓分子細胞水平研究藥效學(xué)研究↓↓作用機理研究疾病相關(guān)動物模型研究↓↓藥物開發(fā)研究

五、新藥研究的重要方法：篩選

高通量篩選其特點是：可進行規(guī)?；瘶悠泛Y選樣品用量少，成本低實現(xiàn)高度自動化操作，減少實驗操作誤差用自動化技術(shù)高通量藥物篩選基本條件—模型分析方法(藥物篩選模型)比色法：可見光、紫外光（染色法、ELISA等）熒光法：熒光強度（熒光物質(zhì)檢測、標記）時間分辨熒光；極化熒光等發(fā)光法：生物發(fā)光；化學(xué)發(fā)光同位素法：液閃技術(shù)法；SPA技術(shù)等高通量藥物篩選基本程序模型優(yōu)化AssayOptimization建立模型AssayDevelopment活性篩選Screening分析技術(shù)AssayTechnologies分析方法微量化AssayMiniaturization篩選結(jié)果Profiling活性化合物QualityLeads樣品準備CompoundArchive

篩選流程簡圖初級篩選高通量篩選二級篩選細胞、組織、器官吸收、代謝初步評價毒性初步評價三級篩選整體動物藥物篩選1優(yōu)勢和局限性擴大藥物篩選范圍和規(guī)模降低藥物研究的風(fēng)險種屬差異和病理變化的特殊性技術(shù)要求高，病理模型有限

實驗動物的應(yīng)用正常動物病理動物模型自發(fā)性病理動物模型實驗性病理動物模型藥物篩選2

組織器官實驗、分子藥理學(xué)、細胞生物學(xué)機能實驗藥物作用機理研究病理機制研究藥理作用選擇性研究優(yōu)勢和局限性減少篩選藥物用量提高篩選效率減少動物用量和實驗干擾種屬差異和病理變化的特殊性觀察指標局限和手工操作過程高通量藥物篩選

基本特點微量化（反應(yīng)體系、樣品用量）自動化（自動操作系統(tǒng)）大規(guī)模（數(shù)千—數(shù)萬/日）分子細胞模型（分子靶點）計算機管理（生物信息、數(shù)據(jù)處理）樣品庫（大量樣品）優(yōu)勢和局限性高效、低耗、自動化程度高機理明確、結(jié)果誤差小信息量大、比較范圍大藥理作用不明確藥物篩選方法比較

原始方法現(xiàn)代方法高通量篩選觀察對象人動物細胞、分子篩選規(guī)模零散小規(guī)模<100/日大規(guī)模>1000/日篩選方向隨機定向隨機/一藥多篩樣品用量不定1—5克1—5微克結(jié)果特點直接藥效明確機理明確藥物篩選方法比較

原始方法現(xiàn)代方法高通量篩選基本技術(shù)人體反應(yīng)動物實驗自動化作用類型藥效學(xué)實驗藥效學(xué)分子靶點理論基礎(chǔ)臨床醫(yī)學(xué)藥理學(xué)反向藥理學(xué)篩選形式不定簡單重復(fù)系統(tǒng)篩選結(jié)果評價治療作用藥理作用作用機理從生物分子靶標出發(fā)尋找內(nèi)源性活性物質(zhì)，從分子結(jié)構(gòu)的相互作用研究藥物的分子機制，即所謂反向藥理學(xué)。藥物發(fā)現(xiàn)的基本規(guī)律方式途徑舉例偶然發(fā)現(xiàn)

生產(chǎn)、生活奎寧、強心甙、……醫(yī)療實踐丙戊酸鈉、醋氨酚、……研究過程青霉素、……主動尋找（藥物篩選）理論指導(dǎo)扎那米韋、中藥……定向研究半合成抗生素……藥物篩選全新藥物……

藥物發(fā)現(xiàn)的基本特點方式特點優(yōu)缺點偶然發(fā)現(xiàn)

有效不可控過程直接無規(guī)律可循機遇偶然事件主動尋找（藥物篩選）發(fā)揮人類優(yōu)勢隨機事件，規(guī)模效應(yīng)借助有利條件過程可控、條件可控選擇特定目標績效/工作比低新藥的類型和發(fā)現(xiàn)的特點類型創(chuàng)新特點發(fā)現(xiàn)途徑創(chuàng)新產(chǎn)品新型制劑劑型研究復(fù)方配伍理論研究新適應(yīng)癥藥物篩選部分創(chuàng)新藥物優(yōu)化結(jié)構(gòu)提高療效定向篩選機理相同結(jié)構(gòu)不同定向研究同樣機制用途不同藥物篩選創(chuàng)新藥物新靶點，新化合物新靶點，已知化合物隨機篩選已知靶點，新化合物藥物研究的基本過程藥物發(fā)現(xiàn)起始階段，尋找探索臨床前研究制劑、藥效、毒理

程序化研究臨床研究臨床資料臨床應(yīng)用應(yīng)用資料積累藥物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)概覽生產(chǎn)生活醫(yī)療實踐定向篩選計算機輔助篩選高通量篩選超高通量篩選藥物設(shè)計藥物發(fā)現(xiàn)樣品制備組合化學(xué)天然產(chǎn)物藥理研究生物技術(shù)生物信息第四節(jié)影響新藥發(fā)現(xiàn)的因素一、篩選模型二、動物三、劑量四、統(tǒng)計學(xué)處理第四節(jié)影響新藥發(fā)現(xiàn)的因素一、篩選模型二、動物三、劑量四、統(tǒng)計學(xué)處理人與實驗動物之間藥物劑量的換算人與實驗動物對同一藥物的耐受性，動物比人大，即單位體重的用藥量比人要大。一般可按下列