臨床藥理學之臨床藥物代謝動力學

臨床藥物代謝動力學(藥動學)Clinicalpharmacokinetics

臨床藥理學

概述藥物的體內過程藥代動力學基本原理給藥方案設計的藥動學基礎臨床藥物代謝動力學(臨床藥動學)體內藥物濃度隨時間變化的規(guī)律藥物在人體內吸收、分布、代謝、排泄，應用藥動學的原理設計和完善給藥方案。第1節(jié)概述重要意義預測血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測等設計新藥、改進藥物劑型、設計合理的給藥方案第2節(jié)藥物的體內過程吸收Absorption分布Distribution代謝Metabolism排泄Elimination第2節(jié)藥物的體內過程

游離型藥物

結合型藥物組織Bindingandstorage給藥部位肝等Biotransformation靶器官SitesofactionAbsorptionDistribution代謝物MetabolismExcretion循環(huán)系統Distribution

pH藥物

酸性環(huán)境堿性環(huán)境弱酸性藥物不易解離易解離弱堿性藥物易解離不易解離

體液pH對藥物解離的影響體液pH對藥物被動轉運的影響體液pH弱酸性藥物弱堿性藥物

酸性解離（）解離（）擴散（）擴散（）吸收（）吸收（）排泄（）排泄（）堿性解離（）解離（）擴散（）擴散（）吸收（）吸收（） 排泄（）排泄（）少易多慢少易多慢多難少快多難少快1.口服給藥2.舌下給藥3.直腸給藥一、吸收(Absorption)(一)消化道內吸收1.從皮膚黏膜吸收2.從注射部位吸收（肌內、皮下注射）3.從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收(二)消化道外吸收藥物的體內過程首關效應(firstpasseffect)或首過消除(firstpasselimination)：某些藥物通過腸壁及肝臟時被其中的酶代謝滅活，導致進入體循環(huán)的活性藥量減少，這種現象稱為首關效應或首過消除

影響因素2.細胞膜屏障（1）血腦屏障（2）胎盤屏障3.器官血流量和膜的通透性（3）其他生理屏障：血眼屏障、血-關節(jié)囊液屏障1.血漿蛋白結合率二、分布(Distribution)4.體液的pH和藥物的解離度

注意對于血漿蛋白結合率高的藥物，在藥物結合達飽和時，再增加給藥量，血藥濃度驟增兩種藥物競爭血漿蛋白的同一結合部位可使蛋白結合率高的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產生毒性反應血漿蛋白過少或變質（慢性腎炎、肝硬化、尿毒癥）時，容易發(fā)生藥物中毒AChEP-4501.代謝方式Ⅰ相：氧化、還原、水解Ⅱ相：結合2.代謝酶（1）專一性酶（2）非專一性酶肝藥酶（P-450）↑誘導↓抑制三、生物轉化(Metabolism)肝藥酶誘導劑：包括巴比妥類藥物(如苯巴比妥)、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、保泰松等。肝藥酶抑制劑：包括氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼、西咪替丁等２.膽汁排泄

肝腸循環(huán)4.其他：乳腺、汗腺、呼吸、唾液、淚水１.腎排泄腎小球濾過腎小管主動分泌腎小管被動重吸收四、排泄(Excretion)3.腸道排泄第3節(jié)藥動學的基本原理藥動學房室模型消除速率過程藥動力學參數及其意義群體藥動學根據藥物在體內分布速率的特點對機體進行抽象進行劃分。目前常用房室模型有1.開放性一室模型(openonecompartmentmodel)2.開放性二室模型(opentwocompartmentmodel)3.開放性多室模型(openmulti-compartmentmodel)

一、藥動學房室模型外周室一室模型與二室模型比較一室模型二室模型體內D0ke中央室D0k12k21k10lgCtke/2.303****靜注一室模型與二室模型的時量曲線的比較

一室模型二室模型Blgct消除相分布相-β/2.303A-α/2.303二、消除速率過程

藥物的體內過程導致在不同器官、組織、體液間的藥物濃度隨時間變化而改變，此動態(tài)的藥物轉運和轉化過程，稱為動力學過程或速率過程。時-量曲線

時間Cmax潛伏期持續(xù)期殘留期MTCMECTmax血藥濃度(mg/L)藥物的消除動力學類型

藥物體內過程轉運轉化主動轉運被動轉運Michaelis-Menten公式（酶反應動力學）Ficks定律零級動力學米-曼動力學一級動力學藥物的消除動力學公式

1.一級動力學過程2.零級動力學過程3.米-曼速率一級速率(恒比消除)零級速率(恒量消除)單位時間內體內藥物按恒定比例消除單位時間內體內藥物按恒定的量消除t1/2恒定，與劑量無關t1/2不定C-t為指數衰減曲線，lgC-t為直線按相同劑量相同間隔時間給藥，約經5個t1/2在體內基本消除，達到穩(wěn)態(tài)濃度C-t為直線增加劑量可超比例增加血藥濃度。圖1一級速率的時量曲線圖2零級速率的時量曲線ll米-曼動力學兩個限制速率的情形（一）

此時：C<<Km（一級動力學）

當藥物濃度極小時:簡化為米-曼動力學兩個限制速率的情形（二）

此時：C>>Km（零級動力學）當體內藥物濃度極大時簡化為1圖乙醇的消除與血漿藥物濃度動態(tài)曲線的關系目前在臨床藥代動力學研究中最常采用的是房室模型分析。首先需要判斷應當采取的模型?？上扔冒雽导堊鲌D，如見藥－時曲線為一條直線，說明可能是一室模型；而如果藥—時曲線由不同斜率的幾條線段組成，則表明可能是多室模型。三、藥動學參數及其意義lgCtke/2.303****一室模型二室模型Blgct消除相分布相-β/2.303A-α/2.303三、藥動學參數及其意義絕大多數藥物在體內按一級速率消除三、藥動學參數及其意義1.

半衰期(half-lifetime，t1/2)：即血漿消除半衰期，指血漿藥物濃度下降時一半所需要的時間。(2)預計連續(xù)給藥后達到穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度的時間和停藥后藥物從體內消除所需要的時間(1)確定給藥間隔時間2.表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)指體內藥物均勻分布時，由血藥濃度推算得到的藥物占據的體液容積（單位為:L或L/kg)。Vd的意義：估計藥物的分布范圍反映藥物劑量與血藥濃度的關系，用于藥量計算；

三、藥動學參數及其意義Vd用于給藥方案設計及調整

對于某一具體藥物而言，Vd為已知常量，而治療所需的有效濃度（C）也是清楚的，所以可以據此計算或調整所需治療劑量。Vd用于給藥方案設計及調整在另外某些情況下，需要增加藥量(D)使目前血藥濃度(C1

，此時藥量為D1)提高到某一更加滿意的血藥濃度(C2，此時藥量為D2)，需要追加藥量(D)的計算過程為：3.曲線下面積(areaunderthecurve，AUC)：由時-量曲線與坐標橫軸圍成的面積，它與藥物吸收的總量成正比。

時間血藥濃度(mg/L)三、藥動學參數及其意義4.生物利用度(bioavailability，F)：指藥物經血管外給藥后能被吸收進入體循環(huán)的百分數。反映藥物吸收的程度和速度。絕對生物利用度相對生物利用度三、藥動學參數及其意義5.血漿清除率(plasmaclearance，CL)：肝、腎和其他器官的藥物清除率的總和，指單位時間內多少容積血漿的藥物被清除干凈。三、藥動學參數及其意義6.穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)

定義：若以一定時間間隔，以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內上下波動，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)濃度此范圍的最大值稱為穩(wěn)態(tài)時最大血藥濃度(Css)max，最小值稱為穩(wěn)態(tài)時最小血藥濃度(Css)min三、藥動學參數及其意義ctCss.maxCss.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/2連續(xù)給藥時的穩(wěn)態(tài)濃度與穩(wěn)態(tài)藥量ct(css)max(css)minτττττMECMTC首劑給負荷劑量負荷劑量給藥每次給藥劑量不變，縮短給藥間隔時間給藥間隔時間不變，增加每次給藥劑量ctt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2單位時間內用藥總量不變，改變給藥間隔時間四、群體藥代動力學前提：從臨床實際治療環(huán)境及醫(yī)學倫理學出發(fā)，在臨床病人中特別是重病患者、兒童及老年病人中采用頻繁取血、較嚴格的取樣時間研究治療藥物的藥代動力學往往非常困難。為了解決這一矛盾，引入了群體藥動學的概念。概念所謂群體就是根據觀察目的所確定的研究對象或病人的總體。群體藥動學就是應用經典藥動學基本原理結合統計學方法研究群體參數的分布特征，定量地考察患者群體中藥物濃度的決定因素，即群體藥代動力學參數，包括群體典型值、固定效應參數、個體間變異、個體自身變異。

群體藥動學的優(yōu)點1.指導臨床有針對性地采集并利用常規(guī)監(jiān)測數據，更具實用價值。2.取樣點少，適合臨床開展，易為病人接受。3.定量考察患者生理、病理因素對藥代動力學參數的影響，以及各種隨機效應。群體藥代動力學參數的估算對于制定特殊群體病人的用藥劑量方案及根據所測得的血藥濃度來優(yōu)化給藥有重要意義。4.群體藥代動力學原理適用于群體藥效學、群體藥動－藥效學(PK-PD)研究。

第4節(jié)給藥方案設計的藥動學基礎

在臨床藥物治療中，除根據病情選擇恰當的治療藥物外，還必須依據該藥的動力學特點，擬定合理的給藥方案，即必須確定合理的給藥劑量、給藥途徑和給藥間隔，以使血藥濃度維持在有效治療水平范圍內，既不因血藥濃度過低達不到應有療效，又不因血藥濃度過高而產生不良反應。

單次給藥的給藥方案

少數藥物如鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、支氣管擴張藥通常只需一次給藥，通過單劑量給藥，特別是單劑靜脈注射所得的動力學參數能夠反映該藥藥代動力學的特征，并成為擬定多次給藥方案的基礎。

單次快速靜脈注射

一室模型藥物單次快速靜脈注射后，體內藥量（X）及血藥濃度（C）隨時間（t）呈指數性衰減，其方程式為：

X=De－ktC=C0e－kt

=De－kt

/Vd

D為藥物劑量，k為一級消除速率常數，Co為初始血藥濃度，若上式中t以半衰期（t1/2）的倍數表示，令t=n·t1/2，則：

D=CVdeKt=CVdeknt1/2=CVd2n＝CVd2t/t1/2

上式可用于計算為保持藥物作用的時間所需的劑量，以及給予一定劑量所能維持的作用時間。[例1]某催眠藥半衰期為3小時，血藥濃度為2g/ml時病人醒來，又知該藥的表觀分布容積Vd=4L·kg-1升，病人體重為50kg，若要求該病人催眠時間為9小時，問該藥iv劑量如何確定？

解：由上式可知該病人醒來時體內藥量為：

D=CVd2n=2÷100045029/3=3.2g使該病人睡眠時間達9小時的劑量應為3.2g若iv1.6及6.4g，則催眠時間應為6及12小時，因劑量加倍，作用時間只延長一個半衰期。

單次口服或肌內注射

一室藥物單次口服或肌注給藥的血藥濃度-時間關系可用下式表示：

kaFD

C=

(e－kt－e－kat)

(ka－k)Vd

式中F為生物利用度，ka及k分別為吸收及消除速率常數。[例2]某藥口服后有80%吸收，有效血藥濃度為1g/ml，該藥Vd=10升，吸收半衰期t1/2a=0.693小時，消除半衰期t1/2=6.93小時，如希望藥效維持8小時，問給藥劑量應為多少？解:Ka=0.693/0.693=1h－1

K=0.693/6.93=0.1h－1代入公式，則：

CVd(ka－k)110(1－0.1)D===25.056(mg)kaF(e－kt－e－kat)10.8(e－

0.18－e－18)

即該病人應服用25.056mg

靜脈滴注給藥

從滴注開始到滴注結束：

R0C=(1－e－kt)kVd滴注過程中，當t足夠大，e－kt

0,上式簡化為

R0CSS＝R0/VdKC=R0＝D/T=VdKCSS=C1CSSkVd

D＝VdKCSST

DL

＝VdCSS

＝

R0/KR0:滴注速度、DL：負荷劑量[例3]慶大霉素的有效血藥濃度4-8mg/L，表觀分布容積Vd為0.25L/g，t1/2為2.5h，如病人體重為50kg，試計算靜脈滴注速率？解：若Css以4mg/L計算，則

R0=Css·k·Vd=40.25500.693/2.5=13.86mg/h

若Css以8mg/L計算，則

R0=80.25500.693/2.5=27.72(mg/h)

因而，慶大霉素滴注速率宜控制在

13.86~27.72mg/h。[例4]如在上例中使慶大霉素血藥濃度迅速達到治療水平4mg/L，試計算其負荷劑量？

已知：R0=13.86mg/h

又k=0.693/t1/2=0.693/2.5=0.277h-1

于是DL=R0/k=13.86/0.277=50(mg)

或DL=Css

·Vd=4×0.25×50=50(mg)

這就是說，首次靜注慶大霉素50mg，并同時按13.86mg/h的速度恒速靜脈滴注慶大霉素，便可使該病人的血漿慶大霉素濃度始終維持在4mg/L的有效水平上。

多劑量給藥的給藥方案

多數藥物通常需多次給藥始能產生所希望的有效血藥濃度，達到理想的治療效果，對于治療指數大，有效血藥濃度波動范圍較大的藥物，這是一種安全而方便的給藥方式。一、多劑量給藥的幾個重要概念（一）“多劑量函數”概念已知單劑給藥后，血藥濃度-時間曲線可用下列多項指數式表征：

mC＝Aie－ki

t

i=1

上式中Ai為各指數項的系數，ki為各有關速度常數（如吸收，消除速度常數等），m為有關的隔室數。

m

1－e－nkiC＝

Ai·e－kit

i=1

1－e－ki

式中即為文獻中所謂的“多劑量函數”應用“多劑量函數”這一概念可方便地計算出不同類型藥物多劑量給藥后的血藥濃度，實際計算時只要將單劑量給藥時的血藥濃度-時間公式中的各指數項都乘上相應的“多劑量函數”即得

1－e－nki

1－e－ki

經推導，若按固定間隔時間給藥，則n次給藥后t時間的血藥濃度可用下式表示若單室藥物多劑量靜注，則可改寫為

1－e－nkC=C0·e－kt

1－e－k（t）若雙室藥物多次靜注，則為

1－e－n1－enC=Ae－

＋Be－t1－

e－

1－e－余類推。[例5]某藥為單室藥物，其半衰期為3小時，表觀分布容積Vd為7000ml，每次靜注劑量為0.25g，注射間隔時間為6小時，試問第6次注射后1小時的血藥濃度應為多少？解:C0=X0/Vd=0.25/7000＝35.7g·ml-1k=0.693/t1/2=0.693/3=0.231h-1n=6，t=1h，＝6h，代入方程式（17-8），則：

1－e－60.2316C=35.7e－0.2311

=37.78g/ml1－e－0.2316

由此可知，第6次注射后1小時，體內血藥濃度為

37.8g/ml。

非線性動力學藥物的給藥方案

這類藥物的動力學過程可用米氏方程式予以描述，即

－dCVm·CVm·Css=R=dtKm+CKm+Css

上式中符號：Vm為最大消除速率，當多次給藥或靜脈滴注達穩(wěn)態(tài)時，給藥速率（R）與消除速率（－dC/dt）相等，給藥速率可理解為藥量/時間，如mg/d，故方程式成立：

Vm·CssR=Km+Css,

因此，當病人的Vm和Km確定后，便很容易根據所預定的目標血藥濃度由式計算出給藥速率，即每日的給藥劑量（mg/d）。非線性動力學藥物給藥方案設計的關鍵在于確定病人的Vm和Km，由于該類藥物的動力學參數Vm和Km存在很大的個體間和個體內差異，因此，要確切計算某一患者的給藥方案，應采用患者自身的Vm和Km值，測定Vm和Km值的方法有Eisenthal作圖法和直接計算法。[例6]某一病人苯妥英鈉的Vm=10.2mg/(kg·d)，Km=11.5g/ml，如欲達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度15g/ml，試計算該病人每天的給藥劑量解：由以上條件，得

Vm·Css

10.215R===5.77mg/(kg·d)Km+Css

11.5+15

即該病人每日給予苯妥英鈉5.77mg/kg，即可達到期望的穩(wěn)態(tài)血藥濃度15g/ml。

思考題某催眠藥半衰期為3小時，血藥濃度為

2g/ml時病人醒來，又知該藥的表觀分布容積Vd=200升，若要求該病人催眠時間為6小時，問該藥iv劑量如何確定？根據半衰期設計給藥方案①半衰期小于6h的藥物：治療指數高的藥物，增大維持量，延長給藥間隔，例如PG。治療指數低的藥物，如肝素，最好靜滴。②半衰期在6h～24h的藥物：每1個半衰期給藥1次。③半衰期大于24h的藥物：每天給藥1次。表藥物半衰期與其在體內存留量及蓄積量的關系經過t1/2數一次靜脈給藥后體內存留量(%)

每隔一個

t1/2給藥一次給藥前存留量(%)給藥后蓄積量(%)iv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝