青霉素-抗生素

第三十八章

抗菌藥物概論化學(xué)治療（chemotherapy）

對(duì)病原體（微生物、寄生蟲(chóng)、惡性腫瘤細(xì)胞）所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療?？刮⑸锼幬铮╝ntimicrobialdrug）

是用于治療病原微生物所致感染性疾病的藥物，能抑制或殺滅病原微生物，而對(duì)人體細(xì)胞幾乎無(wú)損害，包括抗菌藥、抗真菌藥和抗病毒藥。細(xì)菌抗菌藥物抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用

不良反應(yīng)體內(nèi)過(guò)程機(jī)體

第一節(jié)常用術(shù)語(yǔ)

抗菌藥物（antibacterialdrugs）：指對(duì)細(xì)菌具有殺滅或抑制作用的各種抗生素和人工合成藥物。

抗生素（antibiotics）：由各種微生物產(chǎn)生的，能殺滅或抑制其他微生物的物質(zhì)，分為天然抗生素和人工半合成抗生素。

抗菌譜（Antibacterialspectrum）：抗菌藥物的抗菌范圍。窄譜-如異煙肼，廣譜-如四環(huán)素、氯霉素抑菌藥（bacteriostaticdrugs）指僅具有抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物。

殺菌藥（bactericidaldrugs）：指具有殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物。

藥物的抑菌與殺菌還和藥物的濃度及作用時(shí)間等因素有關(guān)。

最低抑菌濃度(MIC)

能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度。最低殺菌濃度(MBC)

能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度?？咕笮?yīng)（PAE）

細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)抗菌藥物濃

度下降，低于MIC或消失后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍受到

持續(xù)抑制的效應(yīng)。

首次接觸效應(yīng):抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)接觸細(xì)菌，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間后，才會(huì)再起作用?；熤笖?shù)：化療指數(shù)＝LD50/ED50或化療指數(shù)＝LD5/ED95。用來(lái)評(píng)價(jià)化療藥物對(duì)人體安全性以及藥物的療效，化療指數(shù)越大，表明其毒性越小，療效越高。第二節(jié)抗菌藥物的作用機(jī)制主要通過(guò)干擾病原微生物的生化代謝過(guò)程，或因此而破壞其結(jié)構(gòu)的完整性而產(chǎn)生抑菌或殺菌作用。

N-乙酰胞壁酸前體

N-乙酰胞壁酸 消旋酶

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直鏈?zhǔn)恼畴奈咫膹?fù)合物脂載體

二糖復(fù)合物——抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成——磷霉素→環(huán)絲氨酸↗

↘萬(wàn)古霉素↓桿菌肽↓

-內(nèi)酰胺類↓

胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外——改變胞漿膜通透性——氨基苷類抗菌藥多肽類抗菌藥多烯類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥→通過(guò)離子吸附作用→與G-

菌胞漿膜磷脂結(jié)合→與真菌胞漿膜固醇類物質(zhì)結(jié)合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成

+

+

——

影響葉酸代謝——↑磺胺砜類對(duì)氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶二氫葉酸

四氫葉酸食物一碳單位核酸合成二氫喋呤

二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶谷氨酸對(duì)氨苯甲酸

(PABA)喹諾酮類

抑制DNA回旋酶→復(fù)制受阻→DNA合成↓

利福平抑制依賴DNA的RNA聚合酶→轉(zhuǎn)錄受阻→mRNA↓——

抑制核酸合成——氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類︱抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成︱氨基苷類→影響蛋白質(zhì)合成全過(guò)程四環(huán)素類→通過(guò)與30S核糖體亞基結(jié)合氯霉素類林可霉素類通過(guò)與50S核糖體亞基結(jié)合

大環(huán)內(nèi)酯類第三節(jié)細(xì)菌耐藥性

耐藥性

細(xì)菌與藥物多次接觸后，對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對(duì)耐藥菌的療效降低或無(wú)效。

耐藥機(jī)制

產(chǎn)生滅活酶 降低胞漿膜通透性改變藥物靶位結(jié)構(gòu) 改變代謝途徑

藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)

第三十九章

β-內(nèi)酰胺類抗生素

青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類作用靶點(diǎn)——與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合

抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，造成細(xì)胞壁缺損，菌體膨脹裂解。2.激活細(xì)菌自溶酶，致使細(xì)菌裂解溶化。3.抑制PBPs1、PBPs2、PBPs3，使細(xì)菌變形，細(xì)菌分裂延遲。

抗菌作用機(jī)制繁殖期殺菌藥1.細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶（水解機(jī)制）；細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，結(jié)合藥物使其失去生物活性（牽制機(jī)制）；3.改變PBPs，與抗生素結(jié)合能力的下降；細(xì)菌細(xì)胞壁或外膜對(duì)抗生素的通透性降低；5.細(xì)菌自溶酶減少；6.增強(qiáng)藥物外排。

細(xì)菌耐藥機(jī)制

第二節(jié)

青霉素類抗生素青霉素G（penicillinG,又名芐青霉素benzylpenicillin）藥動(dòng)學(xué)：青霉素G在室溫下粉劑穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定?？诜妆晃杆崞茐模諛O少；肌肉注射吸收快而全，分布于細(xì)胞外液，腦膜炎時(shí)可透入腦脊液；由腎小管主動(dòng)分泌而排泄，此過(guò)程受丙磺舒影響?？咕饔茫?/p>

青霉素G主要對(duì)G+細(xì)菌和G-球菌有效，特別是繁殖旺盛的細(xì)菌；此外，對(duì)螺旋體、放線菌也有很強(qiáng)的作用。臨床應(yīng)用治療A組和B組溶血性鏈球菌感染、敏感葡萄球菌感染、氣性壞疽、炭疽、梅毒、鼠咬熱等的首選藥。

草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎的首選藥。放線菌病、鉤端螺旋體病、回歸熱等及預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生的首選藥。天然青霉素不良反應(yīng)一、變態(tài)反應(yīng)（藥疹、過(guò)敏性休克）

①呼吸道梗塞，為喉頭水腫、支氣管痙攣、肺水腫所致；②循環(huán)衰竭，表現(xiàn)為面色蒼白、冷汗、脈搏微弱、血壓下降；③中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，腦組織缺氧所致。

預(yù)防措施①詢問(wèn)病史（用藥史、過(guò)敏史、家族史）；②藥液新鮮配置；③皮試；④準(zhǔn)備搶救藥物（腎上腺素、氫化可的松）。二、赫氏反應(yīng)

在青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)，可有癥狀加重；表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等；此反應(yīng)可能與螺旋體釋放大量非內(nèi)毒素致熱原有關(guān)。

三、其他不良反應(yīng)局部刺激癥狀如注射部位疼痛、硬結(jié)較常發(fā)生。藥物相互作用1、丙磺舒、乙酰水楊酸、吲哚美辛、保泰松可競(jìng)爭(zhēng)性抑制β-內(nèi)酰胺類抗生素從腎小管分泌，使之排泄減慢，血藥濃度增高。2、與氨基糖苷類抗生素有協(xié)同抗菌作用，但不能混合靜脈給藥。3、磺胺類、紅霉素類抑菌藥與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用可產(chǎn)生拮抗作用。4、不可與林可霉素、四環(huán)素、去甲腎上腺素、維B、維C等混合后靜脈給藥，易引起溶液渾濁。1、耐酸青霉素類（苯氧青霉素）青霉素Ⅴ(penicillinV)

非奈西林(phenethicillin)

特點(diǎn)：耐酸，不耐酶2、耐酶青霉素類（異惡唑類青霉素）苯唑西林(oxacillin)

氯唑西林(cloxacillin)

雙氯西林(dicloxacillin)

氟氯西林(flucloxacillin)

特點(diǎn)：耐酶，耐酸半合成青霉素3、廣譜青霉素類氨芐西林(ampicillin)

匹氨西林(pivampicillin)

阿莫西林(amoxycillin)

特點(diǎn)：廣譜，耐酸，不耐酶氨芐西林：對(duì)G-桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)球菌、G+桿菌、螺旋體的抗菌作用不及青霉素G。臨床主要用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道、腸道感染以及腦膜炎、心內(nèi)膜炎等。阿莫西林：抗菌譜和抗菌活性與氨芐西林相似，但對(duì)肺炎球菌、幽門螺桿菌的殺菌作用強(qiáng)于氨芐西林。主要用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、膽道感染及傷寒治療。

4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類

包括羧基青霉素類（羧芐西林、替卡西林等）及脲基青霉素類（呋芐西林、美洛西林等）。前者主要用于綠膿桿菌，變形桿菌和某些吲哚陽(yáng)性桿菌等對(duì)氨基青霉素耐藥的細(xì)菌引起的感染。后者除對(duì)綠膿桿菌有效外，還對(duì)克雷伯菌有較好的療效。但此類藥物均不耐酶。5、抗革蘭陰性桿菌青霉素類

有美西林和替莫西林，為抑菌藥。

第三節(jié)頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素為7-ACA衍生物，抗菌譜廣，抗菌力強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。作用機(jī)制同青霉素。頭孢菌素類優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、過(guò)敏反應(yīng)少、與青霉素僅有部分交叉過(guò)敏性及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定性等。藥物抗菌譜對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨芐、~拉啶G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厭氧菌穩(wěn)定低G-菌感染第三代~噻肟、~他啶~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厭氧菌、綠膿桿菌較高穩(wěn)定無(wú)尿路感染嚴(yán)重感染第四代~匹肟、~匹羅G-桿菌較高穩(wěn)定無(wú)替代第三代用于G-菌感染四代頭孢菌素的特點(diǎn)

頭孢菌素類對(duì)β-內(nèi)酰胺酶一代比一代穩(wěn)定；對(duì)腎的毒性一代比一代低；前三代對(duì)G+菌的抗菌力一代不如一代，而對(duì)G－菌的抗菌力則一代比一代強(qiáng)；第四代對(duì)G+、G－的抗菌力都很強(qiáng)。第三代和第四代都能透入腦脊液。頭孢菌素用于嚴(yán)重的細(xì)菌感染。第一代用于耐青霉素的金葡菌感染；第二代用于G－菌感染；第三代對(duì)腸桿菌屬、沙雷菌屬、淋球菌有效，頭孢他啶、頭孢哌酮對(duì)綠膿桿菌有效，可用于尿路感染以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴(yán)重感染。第四代對(duì)G+、G－均有高效。對(duì)耐第三代頭孢菌素的G－桿菌仍有效?？捎糜诮鹌暇㈡溓蚓?、綠膿桿菌、克雷伯菌、流桿嗜血桿菌引起的肺炎、菌血癥、敗血癥等。頭孢曲松鈉的臨床不合理使用被警示國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)顯示，抗感染藥不良事件報(bào)告比例接近總體報(bào)告的50%；頭孢曲松鈉不良事件報(bào)告總數(shù)、嚴(yán)重報(bào)告數(shù)量在抗感染藥中均占較高比例，死亡病例報(bào)告數(shù)量位居抗感染藥首位。不合理使用問(wèn)題一：超出適應(yīng)癥用藥（用藥不對(duì)癥）典型病例：患者，女性，17歲，因胃腸型感冒來(lái)院就診，使用頭孢曲松鈉后意識(shí)模糊。立即停用頭孢曲松鈉，10分鐘后自覺(jué)癥狀好轉(zhuǎn)。不合理使用問(wèn)題二：兒童超劑量用藥

典型病例：患兒，男性，4歲，體重11kg，因支氣管炎給予頭孢曲松鈉2g。1分鐘后，患兒出現(xiàn)流涕、口吐白痰，立即關(guān)閉輸液，進(jìn)行搶救，30分鐘后，搶救無(wú)效死亡。（藥品說(shuō)明書：兒童靜脈給藥每日劑量為體重20-80mg/kg）不合理使用問(wèn)題三：配伍禁忌用藥（與其他藥物混合使用）典型病例：患者，女性，60歲，因上呼吸道感染，去當(dāng)?shù)卮逍l(wèi)生所就診，給予頭孢曲松鈉、地塞米松、利巴韋林混合用藥。約20分鐘后突感呼吸困難，繼而心跳停止，搶救八小時(shí)無(wú)效死亡。不合理使用問(wèn)題四：禁忌癥用藥（藥物過(guò)敏者用藥）

典型病例：患者，女性，35歲，既往青霉素過(guò)敏史。因“蚊蟲(chóng)叮傷繼發(fā)感染”給予頭孢曲松鈉治療。大約2分鐘后，病人全身不適，立即停止輸液，15分鐘后患者突然心跳停止，繼續(xù)搶救無(wú)效死亡。（頭孢曲松鈉說(shuō)明書【禁忌】和【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中，已明確注明“該品禁用于對(duì)頭孢菌素過(guò)敏的病人?！薄笆褂迷撈非皯?yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者過(guò)敏史，對(duì)于任何過(guò)敏體質(zhì)患者均應(yīng)慎用該品。對(duì)青霉素過(guò)敏者可能會(huì)對(duì)該品產(chǎn)生交叉過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)慎用。不合理使用問(wèn)題五：用藥期間飲酒典型病例：患者，男性，60歲，因上呼吸道感染給予頭孢曲松鈉治療，每天一次。第三天上午患者飲酒后，突然出現(xiàn)呼吸困難，立即給予搶救，癥狀逐漸減輕。

頭孢曲松鈉可影響乙醇代謝，使血中乙酰醛濃度上升，表現(xiàn)為面部潮紅、頭痛、眩暈、腹痛、惡心、嘔吐、氣促、心率加快、血壓降低、嗜睡、幻覺(jué)等。故用藥期間及停藥后1周內(nèi)應(yīng)避免飲酒，也應(yīng)避免口服含乙醇類的藥物、飲料或靜脈輸入含乙醇的藥物。

不合理使用問(wèn)題六：手術(shù)期不合理用藥典型病例：患者，男性，34歲，腎結(jié)石手術(shù)后，給予頭孢曲松鈉治療。滴注至10ml時(shí)，患者惡心、嘔吐，立即停止輸液。10分鐘后，患者出現(xiàn)呼吸困難、牙關(guān)緊閉，轉(zhuǎn)送重癥監(jiān)護(hù)室。頭孢曲松鈉嚴(yán)重病例報(bào)告中圍手術(shù)期用藥的有46例，主要存在用藥時(shí)機(jī)選擇不當(dāng)、高起點(diǎn)用藥或無(wú)適應(yīng)癥用藥、長(zhǎng)療程用藥等問(wèn)題，并由此可能造成嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。不合理使用問(wèn)題七：新生兒高膽紅素血癥用藥典型病例：患兒，男性，9天，因新生兒高膽紅素血癥給予頭孢曲松鈉等藥治療，每天一次。第三天上午8∶30，患兒出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸急促，12∶55患兒呼吸停止，搶救無(wú)效，于14∶10分宣告臨床死亡。頭孢曲松鈉可將膽紅素從血清白蛋白上置換下來(lái)，患有高膽紅素血癥的新生兒（尤其是早產(chǎn)兒）可能發(fā)展成核黃疸，應(yīng)慎用或避免使用該品。