抗凝治療的合并癥

抗凝治療的合并癥1維生素K拮抗劑香豆素類（華法林）凝血因子間接抑制劑肝素類凝血因子直接抑制劑2外源性維生素K維生素K(醌)維生素K還原酶還原型維生素K(氫醌)維生素K依賴型羧化酶無活性酶原羧化酶原(因子II、VII、IX、X)(蛋白C、蛋白S)維生素K環(huán)氧化物維生素K環(huán)氧化物還原酶復合物(VKOR)華法林華法林維生素K代謝及華法林作用途徑34凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)的平衡5

華法林的優(yōu)點與不足優(yōu)點不足有效（當INR最佳時）初始一過性高凝無HIT風險需進行抗凝效果監(jiān)測起效緩慢藥代動力學不明確治療窗狹窄與食物藥物相互作用多出血并發(fā)癥高

6維生素K依賴因子半衰期II 72hVII 6hIX 24hX 48hPC 12hPS 24h華法林高凝并發(fā)癥

口服華法林需待循環(huán)中有功能的維生素K依賴性凝血因子被耗竭，藥物才顯效。開始起效：25h達峰時間：36-72h維持時間：4－5d7

華法林高凝合并癥抗凝蛋白（蛋白C和蛋白S）受抑制早于凝血因子凝血因子充分受抑制前，體內(nèi)一過性高凝傾向8華法林高凝合并癥壞疽：常累及皮膚、軟組織及肌肉，偶有致死性壞疽。90％病例為婦女，常發(fā)生在服藥2～10天后。靜脈血栓形成預防應與其他抗凝劑（肝素類）重疊數(shù)日至INR達目標值（至少5~7日）。9華法林皮膚壞死10

華法林出血合并癥出血：最常見副作用。局部紫斑至內(nèi)臟出血。原因大多為藥物過量紫色趾甲綜合征發(fā)生在華法林治療3~8周后，趾甲發(fā)黑或淺紫色，邊緣脫色，伴疼痛，但不引起壞疽。可能由于動脈粥樣斑塊出血后釋出膽固醇微栓子，導致栓塞。11

華法林出血合并癥預防監(jiān)測與調(diào)控INR處理輕度出血：單純停藥INR明顯延長、嚴重出血：停藥補充凝血因子（PCC、FFP）中和華法林（VK）12對維生素K糾正華法林過量的評價仍需長期口服抗凝者盡量不用。給藥劑量和途徑：靜脈給藥：糾正較快，一般0.5~1mg已足夠，且可避免恢復使用華法林時出現(xiàn)一過性耐藥?？诜?~2.5mg，一般不發(fā)生過度糾正，且無過敏和皮膚反應。皮下注射：效果相對較差，比靜注更易發(fā)生過度糾正。13

華法林藥代動力學特點：藥代動力學個體間差異大：歐亞人種間基因差異治療窗窄：略微劑量不足致血栓復發(fā)，劑量偏大致出血14華法林耐藥VKOR復合物基因突變，使其不受華法林抑制，如復合物中的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶基因突變，導致谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性降低。肝臟過度表達calumenin，抵御華法林的作用。

遺傳性處理增大劑量：每日9-12mg，甚至更高劑量換用其他抗凝藥：肝素類，或口服直接凝血因子抑制劑15外源性維生素K維生素K(醌)維生素K還原酶還原型維生素K(氫醌)維生素K依賴型羧化酶無活性酶原羧化酶原(因子II、VII、IX、X)(蛋白C、蛋白S)維生素K環(huán)氧化物維生素K環(huán)氧化物還原酶復合物(VKOR)華法林華法林維生素K代謝及華法林作用途徑16外源性維生素K維生素K(醌)維生素K還原酶還原型維生素K(氫醌)維生素K依賴型羧化酶無活性酶原羧化酶原(因子II、VII、IX、X)(蛋白C、蛋白S)維生素K環(huán)氧化物突變型維生素K環(huán)氧化物還原酶復合物(VKOR)華法林華法林耐藥17華法林耐藥獲得性患者未服藥外源性維生素K攝入增多肝臟香豆素類抗凝藥代謝酶表達改變，如：在鼠類CYP3A2mRNA表達改變。藥物相互作用某些疾病，如腫瘤、抗磷脂綜合征。18華法林不足：相互作用多合并用藥食物不同批號的藥物19影響華法林代謝的藥物與華法林競爭與白蛋白結合的藥物阿司匹林、保泰松、水合氯醛、磺胺等，游離華法林↑，抗凝↑促進華法林與受體結合的藥物甲狀腺素、同化激素、苯乙雙胍等，抗凝↑CYPP450酶誘導劑利福平、青霉素、苯妥因那、苯巴比妥、酒精等，華法林代謝↑，抗凝↓CYPP450酶抑制劑氯霉素、紅霉素、唑類抗真菌藥、CsA、他莫昔芬、別嘌醇、多種鎮(zhèn)靜和抗抑郁藥等，華法林代謝↓，抗凝↑20影響華法林代謝的藥物抑制華法林吸收有些調(diào)脂藥、腸內(nèi)營養(yǎng)劑(蛋白成分與華法林結合，降低生物利用度)原因不明硫唑嘌呤(華法林劑量需增加3~4倍)、柳氮磺胺吡啶(增強華法林抗凝作用)每增減一種藥物或改變現(xiàn)用藥物的劑量均需復核INR21華法林耐藥外源性維生素K攝入增多

配方奶粉：維生素K1一般在20~50微克/100克奶粉；維生素營養(yǎng)藥：善存(20微克/片)；維他利匹特(150微克/10毫升)；腸內(nèi)營養(yǎng)：維生素K1含量一般在20~50微克/100克干粉。一次補充維生素K500微克以上可明顯中和華法林的抗凝作用。每日小量給予也會影響華法林的抗凝作用，應注意追查INR。22妊娠服用華法林的并發(fā)癥華法林胚胎病(胎兒華法林綜合征)

妊娠早期（6~12周）易發(fā)生，發(fā)生率可達6.4%。臨床表現(xiàn)：胎兒畸形，特征性異常（鼻發(fā)育不良和/或骨骺點狀鈣化），可發(fā)生顱內(nèi)出血。意外妊娠：立即停用華法林，改用治療量的普通肝素或LMWHs。計劃妊娠：受孕前或確定妊娠后改用治療量的普通肝素或LMWHs。23維生素K拮抗劑香豆素類（華法林）凝血因子間接抑制劑肝素類凝血因子直接抑制劑24Xa戊糖序列LMWHAT普通肝素AT戊糖序列IIaNEnglJMed337:688-698,19972526

普通肝素的優(yōu)點與不足優(yōu)點：＜缺點：起效迅速注射或輸注價格低個體差異大，治療窗窄有HIT風險需要監(jiān)測血小板需要監(jiān)測凝血2728

LMWH的優(yōu)點與不足優(yōu)點：＜

不足：有效、安全注射快速起效有HIT風險可預期，治療窗寬廣不同的給藥劑量無需監(jiān)測凝血功能2930

磺達肝癸鈉（磺達肝素）的優(yōu)點與不足優(yōu)點：=

不足：無確切的HIT風險注射起效迅速可能增加大出血風險不需進行凝血功能監(jiān)測31

肝素類的主要不良反應出血為最常見副作用，主要因藥物過量所致。監(jiān)測APTT/FXa；魚精蛋白中和。(2)過敏反應偶見發(fā)熱、蕁麻疹、哮喘、結膜炎、鼻炎、頭痛、惡心、嘔吐。過敏性血管反應或休克少見。(3)長期應用可致脫發(fā)、骨質(zhì)疏松及自發(fā)性骨折。

長期用藥適時過渡到口服抗凝。(4)血小板減少（HIT）。32局部皮下注射普通肝素導致的皮膚壞死33任何類型肝素，無論何種給藥途徑和劑量，都可誘發(fā)HITUFH（1~3%）＞LMWH（0.2%）＞磺達肝癸鈉外科＞內(nèi)科＞孕婦/新生兒女性＞男性與年齡無關34肝素誘導性血小板減少癥（HIT）I型：非免疫機制導致的血小板體外聚集，較常見，通常發(fā)生于肝素使用后1-3d，PLT僅輕度下降，無出血及血栓等并發(fā)癥，可自行恢復。II型：免疫機制導致，通常發(fā)生于肝素使用后的5-14d，PLT降低>50%，常見血栓并發(fā)癥。發(fā)生率1-3%353637384Ts臨床可能性評分系統(tǒng)4T’s2分1分0分血小板計數(shù)減少>50%或PLT最低值≥20×109/L30%-50%或PLT最低值10～19×109/L<30%或PLT最低值<10×109/L血小板減少出現(xiàn)的時間5～14d；或≤1d（近30d內(nèi)有肝素應用史）5～14d但不確定；或>14d；或≤1d（近30-100d內(nèi)有肝素應用史）≤4d且無近期肝素應用史血栓形成或其它后遺癥新發(fā)血栓形成（確診）；肝素注射部位皮膚壞死；靜脈肝素注射后出現(xiàn)急性全身反應進展性或復發(fā)性血栓形成；非壞死性皮膚損害（紅斑）；可疑血栓形成（未證實）無血栓形成其他原因所致的血小板減少無明顯原因有可能的原因有明確的原因臨床可能性評分：高可能性（6～8分）；中可能性（4～5分）；低可能性（0～3分）39功能檢測:血小板活化試驗抗原檢測：免疫學方法酶聯(lián)免疫吸附試驗（EIA）；液相EIA；微粒免疫凝膠法；血清素釋放試驗（SRA，洗滌血小板）；肝素誘導的血小板聚集試驗（HIPA，洗滌血小板）；血小板聚集試驗（PAT，枸櫞酸鈉抗凝的富血小板血漿）；血小板微顆粒（流式細胞儀）HIT診斷：實驗室檢測40如何診斷HIT？HIT診斷臨床可能性評估（4Ts評分）可能性大（≥4分）可能性小（<4分）SRAEIA陽性排除其他病因確立診斷強陽性陰性排除診斷弱陽性臨床特征實驗室檢測√41哪些患者推薦進行PLT監(jiān)測？HIT發(fā)生風險>1%的患者，推薦在肝素使用后的d4~d14內(nèi)每2~3d進行PLT計數(shù)的監(jiān)測（或直至肝素停用）HIT發(fā)生風險<1%的患者，不推薦常規(guī)進行PLT計數(shù)的監(jiān)測4243采自協(xié)和醫(yī)院資料444546采自北京協(xié)和醫(yī)院資料4748HIT的預防避免濫用肝素避免使用牛UFH盡量使用LMWH/戊糖肝素減少肝素累積使用量需長期抗凝者宜適時過渡到華法林49采自北京協(xié)和醫(yī)院資料50香豆素類：華法林凝血因子間接抑制劑肝素類依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用大多有誘發(fā)HIT的風險非口服給藥隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗Xa）增強凝血因子直接抑制劑51香豆素類：華法林凝血因子間接抑制劑肝素類

凝血因子直接抑制劑與凝血因子間接抑制劑（肝素類）相比不依賴體內(nèi)的抗凝血酶無誘發(fā)HIT的風險單一因子靶向性抗凝活性凝血酶直接抑制劑因子Xa直接抑制劑5253達比加群--直接IIa抑制劑達比加群XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原54利伐沙班（Rivaroxaban)

直接Xa因子抑制劑：不依賴AT利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原第一個直接FXa抑制劑抑制游離的和與纖維蛋白結合的FXa口服，一日一次快速起效（