第三章分子的拆開

第三章分子的拆開第三章分子的拆開3.1優(yōu)先考慮骨架的形成3.2分子的拆開法和注意點3.3醇的拆開3.4β－羥基羰基化合物和

α,β－不飽和羰基化合物的拆開3.51,3－二羰基化合物的拆開3.61,5－二羰基化合物的拆開3.7α－羥基羰基化合物的拆開3.81,4－和1,6－二羰基化合物的拆開3.9內(nèi)酯的合成

逆合成切斷指南

指南一:優(yōu)先考慮骨架的形成指南二:優(yōu)先在雜原子處切斷指南三:合理利用分子的對稱性或潛在對稱性指南四:添加輔助官能團后再切斷指南五:將目標分子推到適當階段在切斷…….3.1優(yōu)先考慮骨架的形成考慮骨架的形成時,首先要研究目標分子的骨架由哪些較小碎片的骨架通過碳－碳鍵反應形成,較小碎片的骨架又由更小碎片的骨架通過碳－碳鍵反應形成.依次類推,直到得到最小碎片的骨架,也就是應該使用的原料骨架.3.1優(yōu)先考慮骨架的形成3.2分子的拆開法和注意點一個合成反應應該如何才能用于分子的拆開呢？最重要的是抓住反應的基本特征，即反應前后分子結(jié)構(gòu)的變化，掌握了這點，就可以用于拆開。例如:

要充分理解Diels-Alder反應的作用原理與規(guī)則，才能將下述目標物拆開。1.總原則:必須嘗試在不同的部位進行分子切斷,導向最大程度的簡化,導向更簡單、更易得的前體,獲得接近商品原料的特殊結(jié)構(gòu)的存在的信息.逆合成分析中的合成樹

A:設計二甲基環(huán)已基甲醇的合成路線顯然，B路線較A線短，而且所選擇原料簡單易得，所以更為合理.B:合成3,4-甲二氧苯基芐基甲酮如用威廉林合成法（WilliamsonSynthesis）：

RONa+R’X

NaX+ROR’合成異丙基正丁醚，這個醚可以有兩個拆開部位：在醇鈉（堿性試劑）存在下烷基鹵會消去鹵化氫，其傾向是仲烷基鹵大于伯烷基鹵，因此為減少這個副反應宜選擇在b處拆開。2.考慮問題要全面，要具有合理的反應機理：

3.要在回推的適當階段將分子拆開為什么要提出在適當階段呢？這是因為有的目標分子并不是直接由碎片構(gòu)成，碎片構(gòu)成的只是它的前身，而這個前身在形成后，又經(jīng)歷了包括分子骨架的各種變化才能成為目標分子。

4.加入基團幫助拆開另一個例子是在目標分子中加入C=O，是使分子活化，從而便于切斷。5.碳－雜原子鍵先拆敵稗的合成6.合理利用分子的對稱性或潛在對稱性鷹爪豆堿分子具有對稱性，在中心亞甲基上引入羰基，然后在兩側(cè)對稱地利用逆Mannich切斷，將分子高度簡化。這樣得到三種基本原料：派啶、甲醛和丙酮，其合成方法均是經(jīng)典的標準反應。下例所涉及的“對稱性”具有廣義性，指切斷后得到兩種相同的原料。目標物是一個非對稱分子，但是通過逆合成分析可知，它是通過環(huán)己酮的羥醛縮合而得。7、導向具有合理反應性的合成子，以便找到相應的試劑或合成等效體8、對應于已知的合成反應9、充分利用官能團的特征，以利用特殊的反應10、圍繞官能團處切斷，這是分子最活躍的地方11、碳-碳鍵切斷時應優(yōu)先切斷：分子的中部切斷以獲得匯集法的合成；分子的分叉點12、優(yōu)先安排相應反應產(chǎn)率高的轉(zhuǎn)化，或相應反應成功把握大的轉(zhuǎn)化13、影響分子反應性及選擇性的基團先轉(zhuǎn)化14、分子中不穩(wěn)定部分先切斷或先進行官能團轉(zhuǎn)化其它切斷指南3.3 醇的拆分ROH3.3 醇的拆分ROH在任何情況下，每次劈下一個碳原子手法是蹩腳的。這個反應Grigard

試劑產(chǎn)率不高（40%），主要是因為其基格氏試劑容易產(chǎn)生游離基起聚合反應。OH苯乙醇的合成3.4 β-羥基羰基化合物和α，β-不飽和羰基化合物的拆開1.

β－羥基羰基化合物的拆開：羥醛（Aldol）縮合反應：羥醛（Aldol）縮合反應機理：CH3CHO+CH3COCH3CH3CHCH2COCH325%OH當醛和酮縮合時，是由醛供給羰基而酮供給α－氫，為了將β-羥基羰基化合物拆開，我們需要注意形成前后分子的結(jié)構(gòu)的變化：羥醛（Aldol）縮合反應：羥醛（Aldol）產(chǎn)物的拆分：合成：只有環(huán)己酮能發(fā)生烯醇化！

在堿或酸的催化下，發(fā)生分子內(nèi)的羥醛縮合，繼之以脫水，是制備環(huán)狀α，β-不飽和酮廣泛應用的方法，尤其是在形成五員及六員環(huán)酮時反應容易發(fā)生：2.α，β－不飽和醛或酮的拆開在溫和的反應條件下（通常是堿）產(chǎn)生醇，在較劇烈的反應條件下（酸或堿）則產(chǎn)生α，β-不飽和酮。α，β－不飽和醛或酮的拆開另外一個形成α，β-不飽和醛或酮的反應是克萊森－史密特（Claisen-Schmidt）反應。α，β－不飽和醛或酮的合成酸性條件有利于取代較多烯醇的形成活波亞甲基化合物的反應的通式Knoevenagel縮合RCHO+H2CCNCO2HH2ORCHCCNCOOHRCH=CHCN+CO2Knoevenagel縮合3.1，3－二羰基化合物的拆開克萊森（Claisen,R.T）縮合反應相同酯之間的克萊森（Claisen,R.T）縮合反應在發(fā)生迪克曼縮合時，是α-亞甲基而不是α－次甲基中的氫被?；D(zhuǎn)換酯分子內(nèi)縮合（Dickman縮合）：α-乙草酰酯受熱，放出一氧化碳（脫去羰基）的特性在合成上很有用。C6H5CHCO2C2H5C6H5CHCO2C2H5COCO2C2H5CO2C2H5+CO1700C

3．不同酯間縮合4．酮與酯縮合甲基優(yōu)先被酰化殺鼠酮Pival的合成酮酯縮合第二次酮酯縮合甲基酮可以用甲酸酯和醇鈉成功加以?；?，這是因為產(chǎn)物本身可以在堿性反應介質(zhì)中烯醇化，生成離堿的穩(wěn)定烯醇離子。不會產(chǎn)生是因為在要害部位沒有氫原子？天然白屈菜酸，最初是從草本植物白屈菜中分離出來3-甲基色酮2－苯基色酮（黃酮，F(xiàn)lavone）當酯與腈縮合（ClaisenCondensation），就生成β－酮腈5．酯與腈縮合環(huán)桂氟胺，麻醉輔助藥課堂練習血脂調(diào)節(jié)藥Acifran的合成：4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-5-phenylfuran-2-carboxylicacidRetro-analysisFuranfromthedehydrationof1,4-diol

1,2,4-tricarbonylcompdsfromcondensationofketoneanddiethyloxalate1.Crosscondensationbetweenaketoneandanester2.Acidcatalyzedtautomerizationbetweenketoneandenol3.Dehydrationof1,4-diolfollowedbyhydrolysisofester利莫那班，減肥藥

Thecoreofthestructureisapyrazole.Therefore,themostimportantpartistheconstructionofthepyrazolering.

Buthowtogetthepyrazole?Ageneralmethodforthispurposeisthecondensationofa1,3-diketonewithhydrazine.Lithiumbis(trimethylsilyl)amide

新諾明，磺胺甲基異惡唑，廣譜抗菌劑）的合成3.61,5－二羰基化合物的拆開

邁克爾（Michael,A）縮合，也稱為邁克爾反應，是合成1，5－二羰基化合物的重要反應。請回憶這個反應的機理：提供活潑氫的化合物主要是丙二酸酯，氰乙酸酯，乙酰乙酸乙酯，一元羧酸酯，酮，腈，硝基烷，砜等化合物。α，β-不飽和羰基化合物是：α，β-不飽和醛，酮酯，酰胺；還有α，β-不飽和的腈，硝基物，砜等。邁克爾（Michael,A）縮合，也稱為邁克爾反應有時兩種切斷中只有一種是可能的，例如：合成這樣的拆分之所以好，因為：①它給出一個穩(wěn)定的負離子；②兩種原料都可以方便的用以前介紹的方法制備。有時我們必須在兩種反應機理上選擇合理的切斷，如：兩條路線都是可取的，而且都返回到相同的三種原料。A路線使用了穩(wěn)定負離子的邁克爾反應，所以更可取。ABMichaeladditionisveryimportantinsomelongsyntheticprocesses.5,5-dimethylcyclohexane-1,3-dione的逆合成分析1,7-dimethyl-4,4a,5,6-tetrahydronaphthalen-2(3H)-one的逆合成分析合成：1，4－二苯基－2,6－二氧代哌啶－3－羧酸乙酯Example甲醛及胺和丙酮先生成曼尼希堿（MannichBase），再利用曼尼希堿受熱會分解成烯酮的特性。使在反應中發(fā)生，并隨即用于邁克爾反應中MannichBaseMannichReaction：反應過程β-胺基酮（醛）對于不對稱酮，縮合主要發(fā)生在取代程度較高的α位上。67％33％MannichReaction：Mannich縮合反應產(chǎn)物是一個潛在的Michael加成反應的底物Homework練習1：尼索西?。喊賾n解，用于治療抑郁癥。練習2：氯丁替諾：中樞性鎮(zhèn)咳藥。注意反應的區(qū)域選擇性3.7－羥基羰基化合物的拆開1．α-羥基酸

迄今為止，所有的二基因切斷都是有合理的合成子，這些合成子都在在適當?shù)奈恢蒙辖柚倌軋F來穩(wěn)定的負離子和正離子。但是，這種情況并不是一成不變的。如：α-羥基酸的拆分+CN-+HCHO實際上，其反應機理是產(chǎn)生被氰離子所捕獲的亞胺中間體：α-aino-nitrile氰離子也參加了生成α－羥基酮的特殊反應：這個負離子在可和另一個苯甲醛分子反應，最終給出α－羥基酮：BenzoinCondensation即著名的安息香縮合BenzoinCondensationAcylAnionEquivalents2,3,4,5-tetraphenylcyclopenta-2,4-dienone2．α－-羥基酮的拆開1〕Na,NH3(l)3-hydroxy-3-methylbutan-2-one+OCHOOHOCOHCH4-氧代戊酸制備1，2—二醇的最好方法是將烯烴用OsO4或KMnO4之類的試劑進行羥基化反應。烯烴可以從Wittig反應制得。1，2－—二醇可以用下列方式拆開：Wittig反應

3．1，2－二醇TM150的合成對稱二醇化合物可用游離基反應制取。酮醇縮合，此反應也產(chǎn)生1，2－二氧化的碳架：酮醇縮合acyloinreaction一些重要的不合邏輯的親電試劑：

α-鹵代羰基化合物and環(huán)氧化物

3．81.4－和1，6－二羰基化合物的拆開

H+,CH3CCH2CH2CCH3OO1.1.4－二羰基化合物的拆開CO2EtO+BrO2－乙酰－3－甲基氧代戊酸乙酯的合成路線：HowwouldyoumakeFacorskiirearrangement是烯胺進攻活潑的α－羰基鹵代物而不是羰基本身。Enamine烯胺在有機合成中的應用與烯醇比較起來，烯胺可以看作是一個“氮烯醇式”，也可以在碳-碳雙鍵上發(fā)生反應，從而在羰基α-位碳原子上引入各種基團，在有機合成中應用廣泛。烯胺的制備常用的用于制備烯胺的仲胺合成烯胺的區(qū)域選擇性烯胺在有機合成中的應用他扎朵林：鎮(zhèn)痛藥注意縮合反應的區(qū)域選擇性ONHH+NOBrH+H2O1)2)OOO2.－羥基羰基化合物≡Example不合邏輯的合成子我們只需找出親電試劑即可。因為：這樣的反應可用臭