常見(jiàn)遺傳性代謝疾病的早期診斷和治療

常見(jiàn)遺傳性代謝疾病的早期診斷和治療常見(jiàn)遺傳性代謝疾病的早期診斷和治療常見(jiàn)遺傳性代謝疾病的早期診斷和治療主要內(nèi)容遺傳性代謝疾病篩查診斷苯丙酮尿癥先天性甲狀腺功能減低癥6缺乏癥主要內(nèi)容遺傳性代謝疾病篩查診斷苯丙酮尿癥先天性甲狀腺功能減低癥6缺乏癥一、遺傳性代謝疾病篩查診斷遺傳代謝性疾病遺傳性代謝疾病（，）先天性代謝異常(,)是由于基因突變導(dǎo)致機(jī)體生化物質(zhì)在合成、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存等方面出現(xiàn)的各種異常的總稱。病因和病生：基因突變↓機(jī)體內(nèi)生化物質(zhì)↓合成、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)或儲(chǔ)存發(fā)生障礙↓各種異常分類：糖氨基酸脂肪酸有機(jī)酸代謝異常尿素循環(huán)障礙嘌呤代謝病金屬代謝病溶酶體病線粒體病過(guò)氧化酶體病卟呤膽紅素紅細(xì)胞代謝異常常見(jiàn)的氨基酸代謝異常有機(jī)酸血癥糖代謝異常其他：糖原儲(chǔ)積病脂肪酸代謝異常過(guò)氧化物酶體病嘌呤/嘧啶代謝異常新生兒篩查的（廣東?。◤V東省）G6（廣東省，上海）（上海）二、臨床癥候早期多無(wú)特異性癥候最常累及神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)確切的神經(jīng)系統(tǒng)定位體征極易漏診或誤診各年齡期各系統(tǒng)表現(xiàn)新生兒期：一般病情嚴(yán)重，常需監(jiān)護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)：吸允、喂養(yǎng)困難或拒食，呼吸異常，心率緩慢，低體溫，驚厥、嗜睡或昏迷，肌張力異常；消化系統(tǒng)：進(jìn)食后嘔吐、腹瀉或反復(fù)便秘、漸進(jìn)性腹脹，肝大；循環(huán)系統(tǒng)：貧血、溶血、黃疸或原因不明的新生兒高膽紅素血癥，不易解釋的心力衰竭體液異常：低血糖，高血氨，代謝性酸中毒，尿酮體陽(yáng)性及氣味異常，不能解釋的同胞新生兒死亡晚發(fā)型表現(xiàn)為慢性、反復(fù)性、進(jìn)行性癥候，可晚至青春期或成人發(fā)病如意識(shí)障礙，感覺(jué)障礙，共濟(jì)失調(diào)，驚厥，精神-運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩/倒退，肌力或肌張力低下低血糖癥，高乳酸血癥。其他表現(xiàn)如容貌怪異，毛發(fā)、皮膚顏色異常，眼部癥候如角膜混濁、白內(nèi)障、青光眼、晶體半脫位、眼底黃斑部櫻桃紅點(diǎn)，耳聾三、診斷方法病史特點(diǎn)：如民族、籍貫地域、遺傳病或智力低下家族史臨床特點(diǎn)常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目：血常規(guī)，尿常規(guī)，尿酮體代謝物篩查；血值，血?dú)夥治觯娊赓|(zhì)，血糖，血氨，血乳酸，膽汁酸；肝功、腎功神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)檢查：如腦電圖、聽(tīng)力、核磁共振代謝物生化組學(xué)分析（定性和定量）和技術(shù)——革命性的生化檢測(cè)新技術(shù)和方法原理待測(cè)標(biāo)本↓前處理↓進(jìn)樣、選擇、裂解↓子離子掃描、母離子掃描、中性丟失掃描↓靶物質(zhì)質(zhì)/荷比↓靶物質(zhì)定性、定量“一種方法篩查多種疾病”：串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)液相色譜/質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用干血標(biāo)本適用直接測(cè)定待測(cè)生化分子質(zhì)量數(shù)定性和定量高靈敏度，高特異性，高通量篩查

氣相色譜/質(zhì)譜尿液/濾紙尿標(biāo)本適用尿液代謝物（組）分析定性/定量診斷四、新生兒篩查我國(guó)常規(guī)新生兒篩查疾病先天性甲狀腺功能低下（）苯丙酮尿癥（）葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6）缺乏先天性腎上腺皮質(zhì)功能減低癥（）聽(tīng)力障礙五、技術(shù)與高危篩查適應(yīng)人群：疑似者用尿液或?yàn)V紙尿片標(biāo)本定性或定量分析靶疾病達(dá)100多種檢測(cè)的常見(jiàn)病種有機(jī)酸血癥：甲基丙二酸血癥丙酸血癥吉草酸血癥楓糖尿癥3-酮基硫解酶缺損癥戊二酸尿癥I，多種羧酸化酶缺損癥2-氨基-2酮基-己二酸尿癥氨基酸代謝異常：苯丙酮尿癥高苯丙氨酸血癥同型半胱氨酸尿癥高甘氨酸血癥胱氨酸尿癥賴氨酸血癥高酪氨酸血癥尿素循環(huán)障礙焦谷氨酸尿癥糖代謝異常：半乳糖血癥果糖1，6二磷酸酶缺乏癥乳糖不耐癥其他：卡那彎氏病神經(jīng)母細(xì)胞瘤糖原儲(chǔ)積病乳酸血癥高丙酮酸血癥二羧酸尿癥脂肪酸代謝異常過(guò)氧化物酶體病嘌呤/嘧啶代謝異常六、確診方法全血/血清/血漿確診指標(biāo)串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)（）氣相/色譜/質(zhì)譜分析（）酶學(xué)檢查基因檢測(cè)早期干預(yù)出生缺陷（）的三級(jí)預(yù)防戰(zhàn)略早期診斷（42D，28D，2W，1W）干預(yù)方法：免有害代謝產(chǎn)物的蓄積，加因而缺乏的代謝物質(zhì)的供給給予大劑量相應(yīng)的維生素代謝紊亂病情急重者行透析或換血搶救器官移植、骨髓移植或造血干細(xì)胞移植基因治療常見(jiàn)早期診斷和治療先天性甲狀腺功能減低癥

的早期診斷和治療一、疾病概念二、病生、病因和病機(jī)三、分子生物學(xué)研究進(jìn)展四、臨床表現(xiàn)五、的新生兒篩查六、早期診斷七、鑒別診斷八、治療九、先天性甲低預(yù)后一、疾病概念先天性甲狀腺功能減低癥(,)簡(jiǎn)稱先天性甲低或甲減甲狀腺激素合成障礙、分泌減少以生長(zhǎng)障礙，智能落后為主要癥侯的臨床綜合癥甲低患兒，5歲，76（五）病因和分類1．甲狀腺發(fā)育不良，包括異位、缺如、發(fā)育不全2．甲狀腺激素生成障礙，包括：對(duì)無(wú)反應(yīng)，碘的轉(zhuǎn)運(yùn)或有機(jī)化缺陷，缺陷，碘化酪氨酸脫碘缺陷等。3．碘缺乏4．暫時(shí)性甲低，原因包括有：母源性受體阻斷抗體，抗甲狀腺藥物、胺碘酮、有機(jī)碘復(fù)合物5．短暫特發(fā)暫時(shí)性甲低6．促甲狀腺素缺乏，由下丘腦-垂體缺陷引起六、早期診斷1．新生兒篩查新生兒無(wú)特異性臨床表現(xiàn)。宮內(nèi)診斷胎兒仍很困難。新生兒篩查是目前早期診斷的最佳途徑。2．血清確診檢測(cè)確診指標(biāo)有和T3、T4，3和4（1）根據(jù)增高、4降低診為。（2）高血癥：根據(jù)增高、4正常而判斷，此時(shí)甲狀腺功能處于代償狀態(tài)中。3．甲狀腺彩超多譜勒檢測(cè)4．甲狀腺同位選擇素顯像(99，123I)5．骨齡測(cè)定6．臨床分類

根據(jù)上述檢查，新生兒篩查檢出的可分為：①

永久性：包括甲狀腺發(fā)育不良和甲狀腺激素生成障礙。約占75%。②

暫時(shí)性：包括短暫性和短暫特發(fā)性。約占25%。缺乏型往往因篩查陰性而被漏診。1．21三體綜合征2．軟骨發(fā)育不全3．先天性巨結(jié)腸4．粘多糖病Ⅰ型七、鑒別診斷八、治療治療原則:1．不論病因是甲狀腺本身病變或下丘腦-垂體，一旦確診，應(yīng)該立即治療。2．永久性需終生治療。懷疑屬于暫時(shí)性甲低，一般需正規(guī)治療2～3年后，再停藥1個(gè)月復(fù)查甲狀腺功能，如功能正常，則可停藥定期觀察。高血癥應(yīng)每2~4周隨訪血清確診指標(biāo)，結(jié)合臨床，一旦診為即給予治療。3．替代治療劑量：早期足量和個(gè)體化，維持血T4在正常高值水平。對(duì)于大年齡的下丘腦-垂體性甲低，甲狀腺素治療需從小劑量開(kāi)始，同時(shí)給生理需要量皮質(zhì)素治療，防止突發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。治療劑量：一般采用左旋甲狀腺素鈉（4）治療，劑量見(jiàn)表2，干甲狀腺片治療劑量見(jiàn)表3。隨訪計(jì)劃：在治療開(kāi)始后應(yīng)每2周隨訪一次，血清4和正常后可減為每3月一次，3歲以后可減為每6月一次。隨訪過(guò)程中應(yīng)觀察血4，變化，觀察生長(zhǎng)發(fā)育曲線、智商、骨齡等，根據(jù)情況調(diào)整服藥劑量。

九、先天性甲低預(yù)后先天性甲低病人治療越早，預(yù)后越佳篩查檢出的平均僅比正常對(duì)照組減少6.3宮內(nèi)甲低（骨齡明顯延遲，T4水平極低，甲狀腺缺如）則遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥可能性較大

麗思做了篩查和治療而志強(qiáng)沒(méi)有苯（丙）酮尿癥

一、病因及病生

苯丙酮尿癥（）是一種常染色體隱性遺傳性疾病，致病基因在第12號(hào)染色體的12q2224.1區(qū)域?；颊邽榧兒献樱涓改妇鶠橹虏』虻臄y帶者(圖1)患者苯丙氨酸（）代謝圖蛋白質(zhì)|羥化酶————酪氨酸|苯丙酮酸|苯乙酸、苯乳酸、臨床表現(xiàn)重度智力低下精神行為異常、癲癇、頭小頭發(fā)出生時(shí)黑，逐漸變黃，皮膚白身體鼠尿異味的實(shí)驗(yàn)診斷鑒別診斷方法1、測(cè)定2、尿三氯化鐵試驗(yàn)3、苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn)4、尿喋呤譜分析及四氫生物喋呤負(fù)荷試驗(yàn)5、檢測(cè)5、基因診斷6、腦電圖、、檢查。7、智力測(cè)試。常見(jiàn)的臨床類型經(jīng)典型：≧1200(20)中度:≧360(6)輕度:≧120(2)四氫生物喋呤（4）缺乏：惡性四、的干預(yù)及隨訪要點(diǎn)

特殊飲食治療：低或無(wú)苯丙氨酸飲食藥物治療加強(qiáng)護(hù)理，減少感染、服藥，以免肝損害隨訪過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)血濃度，調(diào)整食譜。低苯丙氨酸飲食是目治療經(jīng)典型的唯一方法；低苯丙氨酸飲食:供給20-30或更低；嚴(yán)格控制血濃度0-3歲于2-44-9歲于3-6。補(bǔ)足生長(zhǎng)發(fā)育需要的蛋白質(zhì)2-4和熱能。晶晶上學(xué)啦！G6缺乏癥

一、G6缺乏（G6）是不完全顯性伴性遺傳病，致病基因在致病基因位于X染色體長(zhǎng)臂2區(qū)8帶（28）。其遺傳方式如下：男女均可得病父親缺乏必遺傳給女兒，不遺傳給兒子母親缺乏可遺傳給半數(shù)的女兒和兒子X(jué)°X+XY=X°X°Y+XX+XYXX+X°Y=XX°+XY+XX°+XY

圖2：G6遺傳方式二、溶血機(jī)制①G6是葡萄糖6-磷酸(G6P)轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖酸(6)的脫氫酶(見(jiàn)圖3)。②氧化型輔酶Ⅱ()?還原型輔酶Ⅱ(是發(fā)光物質(zhì))。③()參與紅細(xì)胞氧化型谷胱甘肽()轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽維持紅細(xì)胞膜的完整性,穩(wěn)定血紅蛋白,具降解過(guò)氧化物作用,以保護(hù)紅細(xì)胞免受氧化變性,維持紅細(xì)胞壽命。G6活性降低,則產(chǎn)生減少,紅細(xì)胞不能防御氧化劑的作用,使血紅蛋白變性,聚集成享氏小體,使紅細(xì)胞可塑性降低,細(xì)胞膜變硬,促使紅細(xì)胞溶血。蠶豆病蠶豆嘧啶和異胺基巴比妥酸它們具有氧化作用，對(duì)G6缺陷者的紅細(xì)胞膜起一系列氧化和還原作用，使減少而溶血。三、臨床表現(xiàn)1、新生兒G6缺乏溶血癥2、蠶豆病3、藥物、感染性溶血性貧血4、先天性非球形細(xì)胞溶血性貧血四、新生兒篩查方法：新生兒篩查實(shí)驗(yàn)用熒光斑點(diǎn)法。凡篩查陽(yáng)性者均召回抽靜脈血測(cè)定G66比值進(jìn)行確診。對(duì)篩查疑G6者應(yīng)采取措施防治高膽，召回嬰兒進(jìn)行G6活性確診試驗(yàn)，確診后發(fā)給G6缺乏攜帶卡，指導(dǎo)患兒預(yù)防用藥和忌食蠶豆，預(yù)防溶血性貧血。五、G6所致高膽的預(yù)防產(chǎn)前對(duì)孕婦及其丈夫進(jìn)行G6活性測(cè)定，凡一方G6缺乏者孕婦于妊娠36周開(kāi)始服預(yù)防藥（每晚睡前服苯巴比妥30-60mɡ、每天三次服葉酸、維生素E和）可降低新生兒高膽發(fā)病率，并可預(yù)防核黃疸的發(fā)生。產(chǎn)時(shí)預(yù)防催產(chǎn)素感染缺氧酸中毒低血糖生后預(yù)防自由基清除劑（維生素E）及肝酶誘導(dǎo)劑，及早光療，適當(dāng)放寬光療指征避免使用誘發(fā)溶血的藥物，有指征應(yīng)用維生素K1者應(yīng)注意減少劑量。盡快控制感染并發(fā)敗血癥者建議及早換血為妥。由于男性半合子酶活性缺乏程度重，在相同誘因作用下溶血和高膽程度往往較重，應(yīng)更積極處理。由于女性雜合子不易檢出，故高發(fā)區(qū)不明原因的黃膽可溯查雙親G6以助診斷。六、遺傳咨詢和保健宣教要點(diǎn)告知確診結(jié)果定期監(jiān)測(cè)G6遺傳特點(diǎn)黃疸和溶血的觀察方法及預(yù)防措施發(fā)給G6保健卡隨訪計(jì)劃腎上腺皮質(zhì)增生癥（）常隱、發(fā)病率1/15000酶缺陷→類固醇激素合成障