藥理學第一部分

獸醫(yī)藥理學

第一頁，共67頁。緒論定義藥物(drug):用于治療、預防或診斷疾病的物質。WHO科學小組的定義：anysubstancethatisusedorintendedtobeusedtomodifyorexplorephysiologicalsystemsorpathologicalstatesforthebenefitoftherecipients獸藥：用于治療、預防或診斷動物疾病的物質，尚包括促進動物生長繁殖和進步消費性能的物質。本課程提到的藥物(drug)：單體化學物質；是藥品中的有效成分〔活性成分〕。藥品(medicine)：包含藥物和其他成分。第二頁，共67頁。獸醫(yī)藥理學(veterinarypharmacology)Pharmaco意為藥物pharmacology意為研究藥物的學科—藥理學藥理學是研究藥物與機體〔病原體〕之間互相作用及其規(guī)律的科學。獸醫(yī)藥理學研究藥物與動物機體〔病原體〕之間互相作用及其規(guī)律的科學。主要內容：藥效學和藥物動力學第三頁，共67頁。獸醫(yī)藥理學的任務1說明藥物對機體的作用及其作用機制；2說明藥物在體內的吸收、分布生物轉化及其排泄等過程中藥物效應及血藥濃度隨時間變化的規(guī)律；3在此根底上指導臨床合理用藥；4為尋找新藥和老藥新用提供線索；5有助于說明體內某些生理生化現(xiàn)象。第四頁，共67頁。獸醫(yī)藥理學的開展簡史現(xiàn)代藥理學的開展簡史1化學、生物學和生理學的開展促進了現(xiàn)代藥理學的建立和開展2實驗藥理學的建立3化學治療學的建立和開展獸醫(yī)藥理學的建立和開展1917年，以PracticalVeterinaryPharmacologyandTherapeutics的出版為標志。第五頁，共67頁?，F(xiàn)代藥理學的建立化學、生物學和生理學的開展促進了現(xiàn)代藥理學的建立和開展德國人Serturner〔1804〕從阿片提取嗎啡，用犬實驗有鎮(zhèn)痛作用第六頁，共67頁。實驗藥理學的建立法國人Magendi(1819)用青蛙做的經(jīng)典實驗，確定了士的寧作用與脊髓及其藥理特點法國人Bernald(1856)用青蛙做的經(jīng)典實驗，確定了筒箭毒堿作用與神經(jīng)肌肉接頭及其藥理特點在此根底上，德國人Buchheim和Schmieberg創(chuàng)立了實驗藥理學，用動物實驗方法，研究藥物對機體的作用，分析藥物的作用部位。第七頁，共67頁。化學治療學的建立和開展德國人Ehrlich(1909)發(fā)現(xiàn)胂凡那明能治療錐蟲病和梅毒，從而開場用合成藥物治療傳染病。由于他的多方面奉獻，被稱為化療之父。德國人Domagk(1935)發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物可治療細菌感染。英國人Florey(1940)在Fleming(1928)研究的根底上發(fā)現(xiàn)、別離出青霉素。第八頁，共67頁。第一章總論第一節(jié)藥物對機體的作用----藥效學第二節(jié)機體對藥物的作用----藥動學第三節(jié)影響藥物作用的因素及合理用藥第四節(jié)獸藥管理第九頁，共67頁。第一節(jié)藥物對機體的作用----藥效學一、藥物的根本作用二、藥物的構效關系和量效關系三、藥物作用機制第十頁，共67頁。藥物的根本作用

----藥物作用和藥理效應藥物作用(drugaction)：藥物對機體的初始作用。藥理效應(pharmacologicaleffect)：是藥物作用的結果，是機體反響的表現(xiàn)，表現(xiàn)為機體生理、生化功能的改變。藥理效應表現(xiàn)為機體功能程度的改變：功能進步為興奮，功能降低為抑制。第十一頁，共67頁。藥物的根本作用

----藥物作用和藥理效應藥物作用的特異性：多數(shù)藥物通過化學反響進而產(chǎn)生藥理效應，化學反響的專一性使藥物的作用具有特異性(specificity)。藥物作用的選擇性(selectivity)：藥物作用的選擇性主要是基于機體各組織對藥物的敏感性不同。第十二頁，共67頁。藥物作用的選擇性選擇性(selectivity)：藥物作用的選擇性是基于機體各組織對藥物的敏感性不同。一般來說，藥物的選擇性越高越好。選擇性低的藥物由于對機體組織的廣泛作用而不便應用或無臨床應用價值〔副作用較多〕。藥物的選擇性還包括對機體和病原體的選擇性。第十三頁，共67頁。藥物的根本作用

----治療效果治療效果又稱療效(therapeuticeffect)對因治療：用藥的目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。對癥治療：用藥目的在于改善病癥。病因未明、病因雖明但不能根治、病情危重情況下必須采用相應的對癥治療方案。第十四頁，共67頁。藥物的根本作用

----不良反響不良反響(adversereaction)：但凡與用藥目的無關，并對動物帶來損害或不適的反響稱為藥物的不良反響。副作用(sideeffect)毒性反響(toxiceffect)變態(tài)反響(allergy)繼發(fā)性反響(secondaryreaction)后遺效應(residualeffect)第十五頁，共67頁。不良反響[副作用](sideeffect)：是藥物固有的藥理作用，是指在治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關的作用。藥物的選擇性低，作用范圍廣。副作用通常難以防止，但可預知，有時可設法糾正或預防。因用藥目的不同而異。[毒性反響](toxiceffect)：通常是指劑量過大或用藥時間過長引起的反響，有造成組織損傷的含意。急性毒性、慢性毒性、特殊毒性反響〔致畸、致癌、致突變〕Thedosemakesthepoison.Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.第十六頁，共67頁。[變態(tài)反響](allergy)：機體受到藥物的刺激，發(fā)生異常的免疫反響，引起生理功能障礙或組織損傷，稱變態(tài)反響(過敏反響)。[繼發(fā)性反響](secondaryreaction)：如二重感染，長期使用廣譜抗生素擾亂腸道正常菌群，導致一些本來不敏感的微生物如真菌等的感染。又如維生素缺乏。[后遺效應](residualeffect)：停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下，仍殘存的藥理效應〔生物效應〕。第十七頁，共67頁。藥物的構效關系和量效關系第十八頁，共67頁。藥物的構效關系----SAR構效關系(Structureactivityrelationship)多數(shù)藥物是通過化學反響進而引起藥理效應的;藥理作用的特異性取決于化學反響的專一性;化學反響的專一性取決于藥物的化學構造，包括根本構造、立體構型、活性基團、側鏈等。第十九頁，共67頁。藥物作用的性質常取決于根本構造的骨架化學構造相似的藥物可能通過同一機理，引起相似的作用或相反的作用。化學構造完全一樣的光學異構體，作用可能不一定一樣。側鏈常能影響藥物作用的量〔強弱、快慢、久暫〕。第二十頁，共67頁。量效關系[量效關系]在一定范圍內，藥物的藥理作用隨著劑量或濃度的增加而增強，二者間的規(guī)律性變化稱量效關系。

第二十一頁，共67頁。藥物的劑量劑量的表示：mg/kg.bw;(ppm)最小有效量〔閾劑量〕:能引起藥理效應的最小劑量〔或最小濃度〕稱最小有效量或閾劑量。極量：出現(xiàn)療效的最大劑量。是平安用藥的最大限度。最小中毒量：出現(xiàn)中毒病癥的最小劑量致死量半數(shù)致死量LD50：引起50%受試動物死亡的藥物劑量。第二十二頁，共67頁。量反響和質反響量反響：藥理效應的強弱是連續(xù)增減的量變，可以用詳細數(shù)字或最大反響的百分比來表示稱為量反響(gradedresponse)。半數(shù)有效量〔ED50〕指最大效應一半所用的藥物劑量質反響：藥理效應只能以有或無、陽性或陰性表示稱為質反響(all-or-noneresponse;quantalresponse)。半數(shù)有效量〔ED50〕指半數(shù)實驗動物出現(xiàn)陽性反響的藥物劑量第二十三頁，共67頁。量效曲線量效曲線：量效關系常用圖講解明，以橫坐標示劑量，以縱坐標示效應量，得到的曲線稱量效曲線。第二十四頁，共67頁。治療指數(shù)和平安范圍[治療指數(shù)]：藥物的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量之比，即LD50/ED50。[平安范圍]：ED95與LD5之間的間隔或比值稱之(marginofsafety)，是較好的評價藥物平安性的指標。第二十五頁，共67頁。三、藥物的作用機制作用于細胞膜影響細胞內的代謝過程細胞外作用機制第二十六頁，共67頁。作用于細胞膜作用于特異性受體〔膜受體〕干擾離子的跨膜選擇性通透抑制結合于胞膜的酶或離子泵與細胞膜成分的理化互相作用第二十七頁，共67頁。影響細胞內的代謝過程酶抑制抑制跨膜物質轉運摻入大分子物質干擾微生物特有的代謝過程第二十八頁，共67頁。細胞外作用機制直接的理化互相作用改變浸透壓第二十九頁，共67頁。藥物作用的受體機制第三十頁，共67頁。受體Receptor[受體]對特定的生物活性物質具有識別才能并可選擇性與之結合的生物大分子。受體的本質是蛋白大分子。第三十一頁，共67頁。配體Ligand[配體]對受體具有選擇性結合才能的生物活性物質稱為配體(Ligand)。沖動劑Agonists：能使受體活化的藥物稱沖動劑。拮抗劑Antagonists：與沖動劑在構造上相似，可被受體識別并占領受體，并不激發(fā)相應的效應，反而阻止沖動劑發(fā)揮其效應。部分沖動劑Partialagonists：具有沖動劑的特性，又具有拮抗劑的特性。第三十二頁，共67頁。受體的特性高親和力特異性Specificity：某一特定的受體只能與特定的配體結合，且由于這種結合產(chǎn)生特定的生理效應?？赡嫘訰eversibility：配體與受體的結合是可逆的，配體與受體形成的復合物可解離為游離的配體和受體飽和性Saturability：細胞膜或細胞內受體的數(shù)目有限故有飽和性，在藥物作用上反映為最大效應和競爭性拮抗作用。

一般具有亞型有內源性配體第三十三頁，共67頁。受體的類型G蛋白偶聯(lián)受體〔如腎上腺素受體〕配體門控離子通道受體〔如N-乙酰膽堿受體〕酶活性受體〔如胰島素受體〕細胞內受體〔糖皮質激素受體〕第三十四頁，共67頁。受體學說占領學說(occupationtheory)速率學說(ratetheory)二態(tài)模型(two-statemodel)第三十五頁，共67頁。占領學說(occupationtheory)藥理作用強度與藥物占領受體的數(shù)量呈正比，藥物與受體的互相作用遵循質量作用定律。當全部受體被占領時，到達最大藥理效應。

第三十六頁，共67頁。修正的占領學說提出了配體親和力和內在活性的概念親和力(Affinity)：受體與配體結合的才能。內在活性(Intrinsicactivity，)：是藥物與受體互相作用產(chǎn)生藥理興奮作用的才能。根據(jù)配體的親和力和內在活性，可將配體分為沖動劑、拮抗劑和部分沖動劑。沖動劑對受體具有親和力，其內在活性為1。拮抗劑又稱阻斷劑，與受體結合后阻斷了沖動劑對受體的作用，拮抗劑對受體具有親和力，但沒有內在活性或稱內在活性為0。部分沖動劑對受體具有一定的親和力，內在活性介于0—1之間。第三十七頁，共67頁。二態(tài)模型(two-statemodel)受體存在活化態(tài)Ra和靜息態(tài)Ri兩種形態(tài)，二者之間可互相轉化，二者均可與配體結合。沖動劑主要作用于Ra，結合后可產(chǎn)生效應；拮抗劑主要與Ra和Ri均可結合，結合后不能改變兩種受體的平衡狀態(tài)；部分沖動劑那么與Ra和Ri均能結合，但對于Ra的親和力較強，產(chǎn)生弱的效應。第三十八頁，共67頁。第二節(jié)機體對藥物的作用----藥動學藥物跨膜轉運藥物的體內過程藥物動力學的根本概念第三十九頁，共67頁。藥物的跨膜轉運濾過簡單擴散載體轉運主動轉運易化擴散第四十頁，共67頁。藥物跨膜轉運的主要方式

----簡單擴散擴散的速率取決于藥物的脂溶性和膜兩側的濃度差。脂溶性：是整個藥物分子的特性。但弱電解質藥物的解離常數(shù)和膜兩側pH值會顯著影響藥物的脂溶性。第四十一頁，共67頁。吸收分布排泄生物轉化轉運：吸收、分布、排泄；消除：排泄、生物轉化藥物的體內過程第四十二頁，共67頁。藥物的吸收[吸收]Absorption：藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。吸收的主要途徑靜脈注射給藥無吸收過程皮下注射或肌肉注射通過毛細血管吸收內服給藥通過胃腸道粘膜吸收：大部分藥物主要通過小腸粘膜吸收其他途徑：呼吸道給藥經(jīng)肺吸收；皮膚澆淋給藥經(jīng)皮膚吸收；通過部分粘膜吸收第四十三頁，共67頁。藥物方面的因素藥物的理化性質〔解離度、溶解性〕；劑型機體方面的因素胃排空率；胃腸液pH；胃腸內容物；首過消除；藥物互相作用影響吸收的因素----內服給藥第四十四頁，共67頁。藥物的分布[分布]Distribution：藥物從血液循環(huán)轉運到各組織器官的過程。影響藥物在體內分布的因素藥物的理化特性〔分子量、脂溶性、極性、pKa值〕；組織器官的血流量；藥物與組織的親和力；藥物與血漿蛋白的結合；血腦屏障與胎盤屏障第四十五頁，共67頁。藥物與血漿蛋白的結合藥物進入血液后，與血漿蛋白的結合程度依藥物不同而異，也即藥物的血漿蛋白結合率是不同的。藥物在血液中以兩種形式存在：游離型和結合型，二者處于動態(tài)平衡。游離型的藥物具有藥理活性，可轉運，進展生物轉化。結合型藥物不能跨膜轉運，不能被代謝或排泄，暫時儲存在血液中。第四十六頁，共67頁。藥物與血漿蛋白結合的后果：a增加藥物的吸收速度，延緩藥物自血中的消除；b進步了藥物在血漿中的表觀溶解度；c作為藥物的一種儲存形式第四十七頁，共67頁。藥物的生物轉化[生物轉化]Biotransformation:藥物在體內發(fā)生的化學構造的變化。生物轉化對藥物的主要影響是降低脂溶性和改變生物活性。生物轉化的方式：第一相反響：非結合反響，即氧化、復原、水解反響第二相：結合反響，即與內源性結合物如葡萄糖醛酸、乙酸、硫酸、氨基酸等的結合。第四十八頁，共67頁。主要代謝器官：肝臟參與藥物生物轉化的酶肝微粒體藥物代謝酶：肝微粒體混合功能氧化酶系mixed-functionmicrosomaloxidases非微粒體酶：線粒體內的單胺氧化酶；血漿中的酯酶；轉移酶類第四十九頁，共67頁。肝微粒體藥物代謝酶〔肝藥酶〕：肝微粒體混合功能氧化酶肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)是一些專一性低，對許多脂溶性藥物起作用的酶的統(tǒng)稱，主要位于肝細胞滑面內質網(wǎng)。肝藥酶并不是一般的中間代謝酶，是在生物進化過程中開展而成：能使機體代謝外源性脂溶性物質，如烴類、萜類、固醇類化合物等，并能參與內源性脂質的代謝。在這個酶系中，最重要的氧化酶是細胞色素P450。微粒體是肝臟細胞內質網(wǎng)碎片在超速離心過程中形成的小泡，內有多種酶。第五十頁，共67頁。藥物生物轉化對藥物的影響1降低藥物的脂溶性2改變藥物的藥理活性將藥理活性藥物轉變?yōu)榉腔钚运幬铮憾鄶?shù)藥物將藥理活性藥物轉變?yōu)榱硪凰幚砘钚运幬?；如：恩諾沙星------環(huán)丙沙星；可待因----嗎啡將無活性藥物轉變?yōu)榫哂兴幚砘钚运幬锶鐑韧妆让?---阿苯達唑；非班太爾----芬苯達咗第五十一頁，共67頁。藥物的排泄[排泄]Excretion：藥物及其代謝產(chǎn)物不可逆地排出體外的過程。

藥物排泄的途徑腎臟排泄消化道排泄其他排泄途徑第五十二頁，共67頁。腎臟排泄腎小球濾過腎小管主動分泌腎小管重吸收消化道排泄未吸收藥物的排泄血中藥物擴散進入腸腔膽汁排泄肝腸循環(huán)其他排泄途徑揮發(fā)性的藥物可經(jīng)肺排泄；經(jīng)泌乳動物乳汁排泄第五十三頁，共67頁。藥物動力學根本概念血藥濃度與藥--時曲線速率過程房室模型主要的藥動學參數(shù)及臨床意義t1/2(t1/2Ke);AUC;Vd;Cmax;tmaxF;Tcp(ther)第五十四頁，共67頁。藥物在體內的濃度隨時間而變化，表現(xiàn)為藥效的顯現(xiàn)與消失。以曲線圖解形式來表達藥效與時間的關系，即時--效關系(time-effectrelationship)。研究過程中要理解藥物濃度隨時間變化的過程，即時--量關系(time-concentrationrelationship)。將藥物濃度與時間的關系以曲線形式表達，可得藥時曲線。由于血藥濃度具有代表性且容易測定，藥動學中常測定血藥濃度，并以次獲得藥動學參數(shù)。血藥濃度與藥--時曲線第五十五頁，共67頁。血藥濃度：血漿藥物濃度有效血藥濃度：出現(xiàn)藥效的血藥濃度第五十六頁，共67頁。非靜注給藥的藥時曲線曲線升段主要是吸收過程〔實際上消除過程已經(jīng)開場〕曲線在峰值濃度(peakconcentration,Cmax)時吸收速率和消除速率相等。從給藥時到峰值濃度的時間為峰時(peaktime,tmax)。曲線降段主要反映藥物消除過程。第五十七頁，共67頁。速率過程速率過程是指體內藥量的變化速率與體內藥量之間的關系一級速率過程：體內量藥的變化率與體內藥量的一次方成正比。即dC/dt=-KC1=-KC零級速率過程:體內藥物的變化量是恒定的，即與藥物在體內藥量的零次方成正比。dC/dt=-KC0=-K0第五十八頁，共67頁。房室模型藥物的體內過程特征可用數(shù)學模型進展定量研究。藥動學常用的模型為線性模型，根據(jù)這一模型，可將機體作為一個系統(tǒng)；系統(tǒng)由假設干個房室組成。[房室](Compartment)在藥動學研究中，房室是抽象的數(shù)學概念，房室的劃分取決于藥物在體內的轉運速率。第五十九頁，共67頁。一室模型：將機體看作一個均一的系統(tǒng)，藥物在其中均勻能迅速分布并到達平衡。二室模型：假如藥物在體內不同器官的轉運速率有差異，那么可看作實由假設干個房室組成。常采用二室模型。中央室(Centralcompartment)將血流豐富且迅速與血液中藥物到達