實驗設(shè)計與臨床試驗設(shè)計

實驗設(shè)計與臨床試驗設(shè)計第一頁，共三十四頁，2022年，8月28日第十五章實驗設(shè)計與臨床試驗設(shè)計第二頁，共三十四頁，2022年，8月28日醫(yī)學(xué)研究中，無論是臨床試驗還是動物實驗，都需要根據(jù)研究目的，制定研究方案，進行科學(xué)合理的設(shè)計。周密的研究設(shè)計，既能夠節(jié)省人力、物力、財力和時間，又能夠使研究因素的效應(yīng)得以充分體現(xiàn)，獲得準確、客觀的結(jié)果，得出科學(xué)的結(jié)論。

Experimentaldesignand

clinicaltrial

R.AFisher

第三頁，共三十四頁，2022年，8月28日研究目的：考察“A藥”的降血壓的療效作用于何種研究對象？采取怎樣的干預(yù)措施？哪些指標可以反映干預(yù)措施作用于研究對象的效果？問題思考：Experimentaldesignand

clinicaltrial

第四頁，共三十四頁，2022年，8月28日研究對象處理因素實驗效應(yīng)降壓藥高血壓病人收縮壓、舒張壓處理因素研究對象實驗效應(yīng)第一節(jié)實驗設(shè)計的三要素第五頁，共三十四頁，2022年，8月28日一、研究對象根據(jù)研究目的而確定的觀察總體，也可稱為受試對象或?qū)嶒瀸ο螅╡xperimentalsubject）。研究對象分為以動物、標本或其他生物材料為研究對象的實驗研究和以人為對象的試驗研究。第六頁，共三十四頁，2022年，8月28日1.研究對象應(yīng)具有明確的納入標準和排除標準動物選擇：種系的選擇（種類、品系）、動物個體的選擇（如年齡、性別、體重、窩別、營養(yǎng)狀態(tài)等）。病例選擇：正確診斷、納入標準、排除標準選擇研究對象注意的問題：Studysubject第七頁，共三十四頁，2022年，8月28日例如在考核抗菌藥物療效時，病人入選標準是：（1）成年人：18—80歲，男女不限；（2）經(jīng)臨床確診，患有急性細菌感染需要進行全

身抗菌藥物治療的患者；（3）細菌學(xué)證實，即致病菌培養(yǎng)陽性；（4）病人無嚴重肝、腎、心臟及造血系統(tǒng)疾病；（5）病人需知情同意等。Studysubject第八頁，共三十四頁，2022年，8月28日病人的排除標準：（1）藥物或食物過敏史者；（2）過敏狀態(tài)，如過敏性疾患合并感染；（3）造血功能障礙（特殊情況例外）；（4）妊娠及哺乳期婦女；（5）精神狀態(tài)不能很好合作者；（6）正在應(yīng)用其它抗菌類藥物者等。Studysubject第九頁，共三十四頁，2022年，8月28日2.選擇對處理因素敏感性強的研究對象如研究某新藥對冠心病患者心律紊亂的療效，應(yīng)選擇心律紊亂經(jīng)常發(fā)作的冠心病患者，排除幾天或幾個月發(fā)作一次短暫心律失常的患者。Studysubject3.選擇依從性好的患者作為研究對象選擇那些能夠服從試驗安排并堅持合作的患者第十頁，共三十四頁，2022年，8月28日4.注意醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期。科研與治療發(fā)生沖突時，要服從醫(yī)療上的需要。動物實驗中，注意善待動物。Studysubject第十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日處理因素（treatment

）：研究者根據(jù)研究目的欲施加或欲觀察的能作用于受試對象并引起直接或間接效應(yīng)的因素。處理因素一般是主動施加的某種外部干預(yù)或措施。如不同藥物治療（新藥、常規(guī)藥）、不同檢測方法等。二、處理因素第十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日處理因素在實驗中所處的狀態(tài)稱為因素的水平（level），亦稱處理水平。如在比較某降脂藥三組不同劑量及安慰劑在高脂血癥患者的療效研究中，因素只是某降脂藥一個處理因素，3個劑量水平和1個安慰劑組是4個不同水平。Treatment

第十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日非處理因素：與研究目的無關(guān)，也能使受試對象產(chǎn)生效應(yīng)的因素，混雜在處理因素中間。當非處理因素干擾處理因素的作用（夸大或縮小處理效應(yīng)）時，又稱混雜因素（confoundingfactor）。Treatment

在確定處理因素時，需注意以下兩點：處理因素要標準化明確處理因素和非處理因素第十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日實驗效應(yīng)（experimentaleffect）是處理因素作用于受試對象產(chǎn)生的反應(yīng)和結(jié)果，通過具體的觀察指標來表達。如果指標選擇不當，未能準確地反應(yīng)處理因素的作用，所獲得的研究結(jié)果就缺乏科學(xué)性，因此選擇恰當?shù)挠^察指標是關(guān)系研究成敗的重要環(huán)節(jié)。三、實驗效應(yīng)

第十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日客觀指標：借助儀器等手段進行測量來反映觀察結(jié)果，人為影響因素較少。如生化檢查、CT檢查。主觀指標：由病人回答或醫(yī)生判斷來描述的觀察結(jié)果，容易受到研究者和受試對象心理因素的影響。如疼痛程度、食欲好壞、心理學(xué)量表。Experimentaleffect

1.

主觀指標和客觀指標

第十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日靈敏度：某處理因素存在時所選指標能夠反映處理因素的效應(yīng)程度，該指標反映檢出真陽性的能力。特異度：某處理因素不存在時所選指標不顯示處理效應(yīng)的程度，即反映指標鑒別真陰性的能力。Experimentaleffect

2.選擇靈敏度和特異度高的指標第十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日準確度（accuracy）：觀察值與真實值的接近程度。主要受系統(tǒng)誤差影響。精確度（precision）：相同條件下同一對象的同一指標進行重復(fù)觀察時，觀察值與其均數(shù)的接近程度。主要受隨機誤差影響。觀察指標應(yīng)當既準確又精確，實際工作中需權(quán)衡利弊。3.觀察指標的準確度和精密度Experimentaleffect

第十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日對照原則(control)隨機化原則(randomization)重復(fù)原則(replication)

1935年Fisher系統(tǒng)介紹實驗設(shè)計，首次提出實驗設(shè)計的基本原則。第二節(jié)實驗設(shè)計的三原則第十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日在實驗中應(yīng)設(shè)立對照組，其目的是通過與對照組效應(yīng)對比鑒別出實驗組的效應(yīng)大小。只有設(shè)立了對照組，才能消除非處理因素對實驗結(jié)果的影響，從而使處理因素的效應(yīng)得以體現(xiàn)。處理因素的效應(yīng)大小，是通過與對照組對比所得到的差別顯現(xiàn)。

一、對照原則第二十頁，共三十四頁，2022年，8月28日對照的意義：區(qū)分處理因素與非處理因素的效應(yīng)，是比較的必要基礎(chǔ)。例如老年性慢性支氣管炎：消除和減少實驗誤差。藥物治療氣候轉(zhuǎn)暖,自然緩解Control老年性慢性支氣管炎第二十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日1.

空白對照對照組不給予任何處理的對照反映了觀察對象在實驗過程中的自然變化臨床試驗慎用Control第二十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日2.

安慰劑對照對照組使用一種不含活性藥物成分的制劑（“偽藥物”）－安慰劑（placebo）防止對照組病人產(chǎn)生與實驗組病人不同的心理與雙盲法同時實施注意保密和倫理道德問題Control第二十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日3.標準對照使用現(xiàn)有的標準值或正常值做對照，或以標準品和標準效應(yīng)作為對照臨床試驗常以目前公認的藥物（藥典記載）或療法作為對照。Control第二十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日4.實驗對照對照組不施加處理因素，但施加實驗因素（不是研究的處理因素）保持實驗條件的一致性克服對照組病人的心理因素Control第二十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日5.

自身對照對照和實驗因素施加在同一個受試者上避免個體差異引起的誤差有短期自愈傾向和周期性發(fā)作傾向的疾病，以及實驗前后某些因素發(fā)生變化，不宜使用自身對照Control第二十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日6.相互對照指各實驗組之間互為對照比較幾種不同藥物或同一種藥物不同劑量對某種疾病的療效，目的是比較其療效差別時，可以使用相互對照。Control第二十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日7.

歷史對照以過去的研究結(jié)果作對照不完全對照資料可比性較差Control第二十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日隨機化（randomization）是指每個受試對象有相同的概率或機會被分配到不同的處理組。隨機化原則：隨機≠“隨便”,指每個受試對象以機會均等的原則隨機地分配到試驗組和對照組。目的是使各組非實驗因素的條件均衡一致，以消除對實驗結(jié)果的影響。二、隨機化原則第二十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日一些臨床醫(yī)生常常根據(jù)患者來院就診的先后順序?qū)λ麄冞M行分組，即將先來的10例患者分入對照組，將中間來的患者分入A藥組，將最后來的10例患者分入B藥組。這樣分組合適嗎?Randomization

第三十頁，共三十四頁，2022年，8月28日

隨機化的方法：抽簽等隨機數(shù)字表計算器軟件Randomization

順序號隨機數(shù)對隨機數(shù)編秩號組別

1

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4

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5

512019192第三十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日重復(fù)（replication）是指在相同實驗條件下重復(fù)進行多次觀察。重復(fù)是消除非處理因素影響的又一重要方法，表現(xiàn)為樣本量的大小和重復(fù)次數(shù)的多少。三、重復(fù)原則第三十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日樣本量小，重復(fù)性差，若個別實驗效應(yīng)出現(xiàn)極端值，結(jié)果就不夠穩(wěn)定，會產(chǎn)生偏倚的結(jié)論。樣本量大，工作量也大，增大人力物力的消耗，難于控制實驗條件。確定