2012作用于內臟系統(tǒng)藥物

?

reduceCHF-associatedmorbidityandmortalityrates

?

mayhaveamorefavorableeffectonqualityoflife

第二十三章

腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理

（Renin–angiotensinsystem,RAS）

腎素－血管緊張素系統(tǒng)藥理一、腎素－血管緊張素系統(tǒng)及意義（了解）二、腎素－血管緊張素系統(tǒng)阻斷藥

1、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）①共性（掌握）②常用的ACEI（熟悉）

2、AT1-R阻斷劑①作用特點及應用（掌握）②常用藥（熟悉）

血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ腎素－血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素轉換酶（ACE）AT1受體

AT2受體

1.血管收縮→外周阻力↑2.Ald釋放→水鈉潴留3.促生長增殖→心血管重構

1.與胎兒發(fā)育有關2.激活NOS3.部分對抗AT1的促增殖作用

腎素ComponentsoftheRASAngII,themostactiveangiotensinpeptide,isderivedfromangiotensinogenintwoproteolyticsteps.renin,anenzymereleasedfromthekidneys,cleavesthedecapeptideAngIfromtheaminoterminusofangiotensinogen(reninsubstrate).ACE

,removesthecarboxy-terminaldipeptideofAngItoproducetheoctapeptideAngII.AT1andAT2,AngIIactsbybindingtotwoheptahelicalGPCRs,TheunderstandingoftheRAShasexpandedinrecentyears.ThecurrentviewoftheRASalsoincludesalocal(tissue)RAS,alternativepathwaysforAngIIsynthesis(ACEindependent),formationofotherbiologicallyactiveangiotensinpeptides(AngIII,AngIV,Ang[1–7),additionalangiotensinbindingreceptors(angiotensinsubtypes1,2,and4[AT1,AT2,AT4];Mas)thatparticipateincellgrowthdifferentiation,hypertrophy,inflammation,fibrosis,andapoptosis.局部組織RAS（localtissueRAS）部位：心肌、血管、肝、腎、血管、粘膜等AngI

AngII自分泌、旁分泌等方式發(fā)揮作用。心血管組織中的RAS在高血壓、心血管重構、動脈粥樣硬化等發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。糜酶、ACEFormationofangiotensinsI-IVfromtheN-terminaloftheprecursorproteinangiotensinogenAngiotensinPeptidesAngI(1-10)AngII(1-8)AT1-RandAT2-RAngIII(2-8)AT1-R/?AngIV(3-8)AT4-R(IRAP)/?Ang(1-7)Mas-R?Currentviewoftherenin–angiotensinsystemcascadeAbbreviations:ACE,angiotensin-convertingenzyme;Ang,angiotensin;AMP,aminopeptidase;AT1,AngIItype1receptor;AT2,AngIItype2receptor;Mas,Ang(1–7)receptorMas;D-Amp,dipeptidyl-...SantosRASetal.ExpPhysiol2008;93:519-527SchematicrepresentationoftheenzymaticpathwaysinvolvedinthegenerationofangiotensinpeptidesAngiotensinReceptorsMostoftheknownbiologicaleffectsofAngIIaremediatedbytheAT1-R.associatedwithhypertension,hypertrophiccardiomyopathy,andcoronaryarteryvasoconstriction.

FunctionalrolesfortheAT2-Rarelesswelldefined,

buttheymaycounterbalancemanyoftheeffectsoftheAT1-Rbyhavingantiproliferative,proapoptotic,vasodilatory,natriuretic,andantihypertensiveeffects.TheMas-RmediatestheeffectsofAng(1–7),

whichincludevasodilationandanti-proliferation.DeletionoftheMas

geneintransgenicmicerevealscardiacdysfunction

TheAT4-R(IRAP)mediatestheeffectsofAngIV.

Thisreceptorisasingletransmembraneprotein(1025aminoacids)thatco-localizeswiththeglucosetransporterGLUT4.AT4receptorsaredetectableinanumberoftissues,suchasheart,vasculature,adrenalcortex,andbrainregionsprocessingsensoryandmotorfunctions.Angiotensin-ConvertingEnzyme(ACE,KininaseII,DipeptidylCarboxypeptidase二肽羧肽酶

)

ACEisanectoenzymeandglycoproteinwithanapparentmolecularweightof170,000.ACEisrathernonspecificandcleavesdipeptideunitsfromsubstrateswithdiverseaminoacidsequences.ACEisidenticaltokininaseII,theenzymethatinactivatesbradykininandotherpotentvasodilatorpeptides.Angiotensin-ConvertingEnzyme2TwogroupsindependentlydiscoveredanovelACE-relatedcarboxypeptidase,nowtermedACE2

ACE2cleavesoneaminoacidfromthecarboxylterminaltoconvertAngItoAng(1–9)andAngIItoAng(1–7).

AngIIisthepreferredsubstrateforACE2with400-foldhigheraffinitythanAngI.ACE2mayserveasacounter-regulatorymechanismtoopposetheeffectsofACE.ACE2regulatesthelevelsofAngIIandlimitsitseffectsbyconvertingittoAng(1–7),whichbindstoMasreceptorsandelicitsvasodilatorandanti-proliferativeresponses.ACE2isnotinhibitedbythestandardACEIandhasnoeffectonbradykinin.ThejuxtaglomerularapparatusReninrelease交感神經（球旁細胞β1）

腎內壓力感受器（<85mmHg）

致密斑（尿Na+）

擴血管藥物與ACEI等

腎素釋放的影響因素Figure22.4Controlofreninreleaseandformation,andactionofangiotensinII.Sitesofactionofdrugsthatinhibitthecascadeareshown.ACE,angiotensin-convertingenzyme;AT1,angiotensinIIreceptorsubtype1.InhibitorsoftheRAS.ACE-I,angiotensin-convertingenzymeinhibitor;ARB,angiotensinreceptorblocker;DRI,directrenininhibitor.ClinicalinterestfocusesondevelopinginhibitorsoftheRAS.Threetypesofinhibitorsareutilizedtherapeutically

ACEinhibitors(ACEIs)

Angiotensinreceptorblockers(ARBs)

Directrenininhibitors(DRIs)第二節(jié)血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)HistoryBothropsJararaca,巴西洞蛇,蝮蛇captopril,1981血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)上市的ACEI至少有17種，是治療HBP、CHF等心血管疾病的重要藥物。卡托普利（Captopril）是人類研制成功的第一個ACEI，施貴寶制藥公司生產，1981年正式應用于臨床，在心血管疾病的預防和治療中發(fā)揮了顯著的作用。依那普利（enalapril)口服易吸收，在體內需轉化，起效慢（4-6h達峰值），維持時間長（24h），作用強（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。毒性小，對血糖和脂質代謝影響小。

血管緊張素轉化酶抑制藥(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)

卡托普利第一個1981年

已批準上市至少有17種

治療高血壓、CHF等心血管疾病的重要藥物。(1)含巰基類：卡托普利(2)含羧基類：依那普利(3)含磷酸基類：福辛普利ACEI的分類←ACE

←卡托普利ACEI與ACE結合ACEI的藥理作用1.減少AngⅡ生成

①改善血液動力學：減低總外周阻力，對心率無影響。②減少醛固酮釋放，減少水鈉潴留③逆轉高血壓的心血管重構，改善心血管順應性2.保存緩激肽（BK）活性

血管舒張、降血壓、抗血小板聚集、抗心血管增生和重構3.保護血管內皮細胞：BKNO

逆轉高血壓、心衰和高血脂引起的內皮損傷。4.抗心肌缺血與心肌保護：-SH5.對代謝影響：BK

增敏INS受體（與AngII無關）、降低甘油三酯ACEI的藥理作用ACEI的臨床應用1.高血壓2.CHF與心肌梗塞3.糖尿病腎病和其他腎?。ǘ嗄夷I無效）4.其他：心肌缺血、動脈粥樣硬化等ACEI治療高血壓降壓特點:

①腎素活性高者，降壓明顯；②長期應用不引起電解質和脂質代謝紊亂；③改善心、腦、腎血流量，逆轉心血管重構；④對伴有心衰或糖尿病腎病的高血壓首選；⑤改善生活質量優(yōu)于其它抗高血壓藥；⑥長期用藥無耐受性，停藥無反跳現(xiàn)象。

ACEI治療高血壓各型高血壓：對慢性高血壓，療效大致相同。對急性高血壓：首選卡托普利逆轉左室肥厚：褔辛普利、雷米普利肝腎功能不全和老年性高血壓：褔辛和苯那普利伴有慢性心功能不全：卡托、依鈉、培朵，長期改善心室重構作用伴穩(wěn)定型心絞痛：西拉普利較為安全，具有較好的抑制平滑肌增殖及內皮保護作用

↓

輸出量↓后負荷↑前負荷↑

↓↑↑

腎血流↓全身阻力↑+鈉潴留

↓↑↑

腎素釋放收縮血管醛固酮↑

↓

AO

AngⅠ

AngⅡ——-————

↑

↓

緩激肽

失活肽

加重心力衰竭NA釋放血壓↑ACEACEI心肌重構

CHF時神經內分泌激活和心肌重構

減輕血壓↓ACEI治療心衰和心梗改善血液動力學阻斷神經內分泌的激活降低病死率保護腎臟，可選用褔辛普利ACEI+β受體阻滯劑聯(lián)合療效最佳ACEI治療糖尿病腎病

1.改善腎臟血流動力學2.抑制腎小球硬化3.減輕蛋白尿4.改善內環(huán)境和循環(huán)功能

ACEI不良反應與AngⅡ↓有關的反應：首劑低血壓、高血鉀、急性腎功能損害（心衰過度利尿、雙腎動脈阻塞或硬化）與BK有關的反應：

低血糖、干咳，與劑量無關（依那普利,賴諾普利>卡托普利>福辛普利）；血管神經性水腫久用血鋅降低或含-SH結構引起：味覺及嗅覺障礙；(青霉胺)皮疹、粒細胞減少畸胎：胎兒肺、腎發(fā)育不全,可能低血壓引起羊水減少。ACEI禁忌癥（1）使用ACEI后曾發(fā)生血管性水腫或無尿性腎衰竭的患者、雙側腎動脈狹窄患者以及妊娠婦女，絕對禁用ACEI。（2）以下情況須慎用：①血肌酐顯著升高（>3mg/dl）；②高鉀血癥（>5.5mmol/L）；③有癥狀性低血壓（收縮壓<90mmHg)。腎3-64-64-6注：a：肌酐清除率（CrCl）=10～30ml/min時；b：也可將每日劑量等分成2次服用

ACEI各藥特點藥物特點應用不良反應卡托普利非前藥，易受食物影響，宜餐前服用。起效快，分布廣，半衰期2h。降壓持續(xù)8-12h；-SH，清除自由基。改善心室重構。高血壓、CHF、心梗、糖尿病腎病

(FDA批準)毒性小，咳嗽、青霉胺樣反應。

禁用：雙腎動脈阻塞或狹窄依那普利前藥，不受食物影響。起效慢，維持時間長（24h），作用強（是卡托普利10倍）。改善心室重構。同上不含-SH賴諾普利

非前藥，不受食物影響。起效及維持時間比依那普利稍強。同上不含-SH貝(苯)那普利

前藥，快效，長效，強效。血漿消除呈雙向，對腎臟親和力強，腎臟保護作用。部分經肝臟排泄。同上不含-SH福辛普利次磷酸基團前藥，親脂性高，長效。心腦作用強而持久。

肝腎雙通道排泄，較少引起蓄積中毒。同上不含-SH哺乳者禁用第三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑AT1拮抗劑：氯沙坦(losartan)，纈沙坦(valsartan)，伊白沙坦(irbesartan)，坎替沙坦(candesartan),他索沙坦(tasosartan)，替米沙坦(telmisartan)血管緊張素轉化酶（ACE）AT1受體

AT2受體

血管緊張素原激肽原

↓腎素↓

血管緊張素Ⅰ緩激肽→B2