第2講 房室模型

第二講房室模型一、藥物在體內(nèi)的分布與排除（二室模型）二、三種群Volterra模型（三室模型）三、SARS模型1房室模型

藥物動力學通常用房室模擬人體，只要體內(nèi)某些部位接受或消除藥物的速率相似，即可歸入一個房室。房室模型僅是進行藥動學分析的一種抽象概念，并不一定代表某一特定解剖部位。把機體劃分為一個或多個獨立單元，可對藥物在體內(nèi)吸收、分布、消除的特性作出模式圖，以建立數(shù)學模型，揭示其動態(tài)變化規(guī)律。1.假設(shè)機體給藥后，藥物立即在全身各部位達到動態(tài)平衡，這時把整個機體視為一個房室，稱為一室模型。2.假設(shè)藥物進入機體后，瞬時就可在血液供應(yīng)豐富的組織（如血液、肝、腎等）分布達到動態(tài)平衡，然后再在血液供應(yīng)較少或血流較慢的組織（如脂肪、皮膚、骨骼等）分布達到動態(tài)平衡，此時可把這些組織分別稱為中央室和周邊室，即二室模型。2infectiverecoveredsusceptiblekl

將人群劃分為三類（見右圖）：易感染者、已感染者和已恢復(fù)者（recovered）。分別記t時刻的三類人數(shù)為s(t)、i(t)和r(t)，則可建立下面的三房室模型：三房室模型——SIR模型：單房室模型——Malthus模型與Logistic模型二房室模型——捕食（P-P）模型3一、藥物在體內(nèi)的分布與排除（二室模型）藥物進入機體形成血藥濃度(單位體積血液的藥物量)血藥濃度需保持在一定范圍內(nèi)——給藥方案設(shè)計藥物在體內(nèi)吸收、分布和排除過程——藥物動力學建立房室模型——藥物動力學的基本步驟房室——機體的一部分，藥物在一個房室內(nèi)均勻分布(血藥濃度為常數(shù))，在房室間按一定規(guī)律轉(zhuǎn)移

本節(jié)討論二室模型——中心室(心、肺、腎等)和周邊室(四肢、肌肉等)4中心室周邊室給藥排除模型假設(shè)中心室(1)和周邊室(2),容積不變藥物在房室間轉(zhuǎn)移速率及向體外排除速率，與該室血藥濃度成正比藥物從體外進入中心室，在二室間相互轉(zhuǎn)移,從中心室排出體外模型建立5線性常系數(shù)非齊次方程對應(yīng)齊次方程通解模型建立6幾種常見的給藥方式1.快速靜脈注射t=0

瞬時注射劑量D0的藥物進入中心室,血藥濃度立即為D0/V1給藥速率f0(t)和初始條件初始條件：72.恒速靜脈滴注t>T,c1(t)和c2(t)按指數(shù)規(guī)律趨于零藥物以速率k0進入中心室0Tt￡￡8吸收室中心室3.口服或肌肉注射相當于藥物(劑量D0)先進入吸收室，吸收后進入中心室吸收室藥量x0(t)9先估計參數(shù)：A,B,,由各種給藥方式下的c1(t),c2(t)確定參數(shù)k12,k21,k13,V1,V2t=0快速靜脈注射D0,在ti(i=1,2,n)測得c1(ti)由較大的用最小二乘法定A,由較小的用最小二乘法定B,反問題：10再估計參數(shù):進入中心室的藥物全部排除11注：

建立房室模型的目的是研究體內(nèi)血藥濃度的變化過程，確定諸如轉(zhuǎn)移和排除速率系數(shù)等參數(shù)，為制定給藥方案和計量大小提供依據(jù)。建模過程是將機理分析和測試分析相結(jié)合，先由機理分析確定方程的形式，再由測試數(shù)據(jù)估計參數(shù)?？筛鶕?jù)需要選用一室模型、二室模型或多室模型，甚至非線性房室模型。

12二、三種群Volterra模型自然環(huán)境中的某一種生物的群體,生態(tài)學上稱為種群。如果一個自然環(huán)境中有兩個或兩個以上種群生存,那么它們之間就要存在著或是相互競爭,或是相互依存,或是弱肉強食(食餌與捕食者)的關(guān)系,自然界中不同種群之間還存在著一種非常有趣的既有依存、又有制約的生存方式:種群甲靠豐富的自然資源生長,而種群乙靠捕食種群甲為生,種群丙又靠捕食種群乙為生,類似的現(xiàn)象還存在很多。假設(shè):一個島嶼上棲居著食肉爬行動物和哺乳動物,又長著茂盛的植物,爬行動物以哺乳動物為食,哺乳動物又依賴植物生存,由此建立描述三種群數(shù)量變化規(guī)律的微分方程模型——三房室模型。13模型的建立

當植物、哺乳動物、爬行動物在一個自然環(huán)境中生存時,把植物、哺乳動物、爬行動物的數(shù)量分別記作x1(t),x2(t),x3(t)。若不考慮自然資源對植物的限制,植物獨立生存時以指數(shù)規(guī)律增長,相對增長率為r1,即x(t)=r1x1,而哺乳動物的存在使植物的增長率減小,設(shè)減小的程度與捕食者數(shù)量成正比,于是植物的模型為:比例系數(shù)λ1

反映哺乳動物掠取植物的能力。(1)14哺乳動物離開植物無法生存,設(shè)它獨自存在時死亡率為r2,即x2(t)=-r2x2,而植物的存在又為哺乳動物提供了食物,植物的存在相當于使哺乳動物的死亡率降低,且促使哺乳動物增長,設(shè)這種作用與植物的數(shù)量成正比,則有:比例系數(shù)λ2反映植物對哺乳動物的供養(yǎng)能力。(2)15哺乳動物又為爬行動物提供了食物,爬行動物的存在使哺乳動物的增長率減小,設(shè)減小的程度與爬行動物的數(shù)量成正比,于是(2)式右端應(yīng)減去爬行動物對哺乳動物增長的阻滯作用,于是哺乳動物的模型應(yīng)為:(3)比例系數(shù)μ反映爬行動物掠取哺乳動物的能力。16爬行動物離開哺乳動物無法生存,設(shè)它獨自存在時死亡率為r3,即x3(t)=-r3x3,而哺乳動物的存在又為爬行動物提供了食物,相當于使爬行動物的死亡率降低,且促使爬行動物的增長,于是爬行動物的模型為:比例系數(shù)λ3反映哺乳動物對爬行動物的供養(yǎng)能力。(4)17方程(1)、(3)、(4)構(gòu)成植物、哺乳動物、爬行動物三者依存、制約現(xiàn)象的數(shù)學模型,即(5)記植物、哺乳動物、爬行動物的初始數(shù)量分別為:x1(0)=x10,x2(0)=x20,x3(0)=x30(6)18微分方程組(5)沒有解析解,可利用MatLab求微分方程組(5)的數(shù)值解,通過對數(shù)值結(jié)果和圖形的觀察,猜測它的解析解的構(gòu)造;為求微分方程組(5)及初始條件(6)的數(shù)值解x1(t),x2(t),x3(t)(并作圖),設(shè)r1=1,r2=0.5,r3=0.6,λ1=0.1,λ2=0.02,λ3=0.06,μ=0.1,x10=100,x20=40,x30=6,用MatLab軟件編制程序如下:2.模型的求解19functionf=fun1(t,x);r1=1;r2=0.5;r3=0.6;lambda1=0.1;lambda2=0.02;lambda3=0.06;mu=0.1;f=[x(1)*(r1-lambda1*x(2));x(2)*(-r2+lambda2*x(1)-mu*x(3));x(3)*(-r3+lambda3*x(2))];[t,x]=ode45('fun1',[0,20],[100,40,6]);subplot(1,2,1)plot(t,x(:,1),'-',t,x(:,2),'-.',t,x(:,3),':')legend('x1(t)','x2(t)','x3(t)')gridsubplot(1,2,2)plot3(x(:,1),x(:,2),x(:,3))grid20從圖中可以猜測x1(t),x2(t),x3(t)是周期函數(shù),從數(shù)值解近似定出周期為6.25,用數(shù)值積分可以算出x1(t),x2(t),x3(t)在一個周期的平均值x1=71,x2=13,x3=11.213.模型的改進：(略)4.模型的評價若不考慮植物、哺乳動物、爬行動物對自身的阻滯增長作用,則從基本模型中可以得出,植物、哺乳動物、爬行動物的數(shù)量都是呈周期變化的。若考慮植物、哺乳動物、爬行動物對自身的阻滯增長作用,則從改進模型可望得出,植物、哺乳動物、爬行動物的數(shù)量當達到一定程度時,它們的數(shù)量都穩(wěn)定在一定的范圍內(nèi)。說明植物、哺乳動物、爬行動物在滿足一定的條件下,它們相互依存的數(shù)量變化最終都將趨于穩(wěn)定。達到現(xiàn)實生活中的生態(tài)平衡。22題目：

SARS（嚴重急性呼吸道綜合癥,俗稱：非典型肺炎）是21世紀第一個在世界范圍內(nèi)傳播的傳染病。SARS的爆發(fā)和蔓延給我國的經(jīng)濟發(fā)展和人民生活帶來了很大影響，我們從中得到了許多重要的經(jīng)驗和教訓，認識到定量地研究傳染病的傳播規(guī)律、為預(yù)測和控制傳染病蔓延創(chuàng)造條件的重要性。請你們對SARS的傳播建立數(shù)學模型，具體要求如下：（1）對附件1所提供的一個早期的模型，評價其合理性和實用性。三、SARS模型23（2）建立你們自己的模型，說明為什么優(yōu)于附件1中的模型；特別要說明怎樣才能建立一個真正能夠預(yù)測以及能為預(yù)防和控制提供可靠、足夠的信息的模型，這樣做的困難在哪里？對于衛(wèi)生部門所采取的措施做出評論，如：提前或延后5天采取嚴格的隔離措施，對疫情傳播所造成的影響做出估計。附件2提供的數(shù)據(jù)供參考。（3）收集SARS對經(jīng)濟某個方面影響的數(shù)據(jù)，建立相應(yīng)的數(shù)學模型并進行預(yù)測。附件3提供的數(shù)據(jù)供參考。（4）給當?shù)貓罂瘜懸黄ㄋ锥涛?，說明建立傳染病數(shù)學模型的重要性。題目：24基本假設(shè)1)假設(shè)所考查人群的總數(shù)恒定，且無病源的輸入和輸出。2)將所考查人群分為現(xiàn)有病人、治愈者、死亡者、正常人四類。3)假設(shè)已治愈的患者二度感染的概率為0，即患者具有免疫能力，不考慮其再感染。4)假設(shè)所有患者均為“他人輸入型”患者，即不考慮人群個體自身發(fā)病。5)假設(shè)各類人群在人群總體中分布均勻。6)假設(shè)已被隔離的人群之間不會發(fā)生交叉感染。7)不考慮隱性SARS患者，即只要感染上SARS病毒的患者最終都會表現(xiàn)出癥狀.25符號說明符號符號說明現(xiàn)有病人數(shù)累計病人數(shù)累計治愈人數(shù)累計死亡人數(shù)采取強制措施的時間病人的死亡率病人的治愈率采取控制措施后的隔離強度未被隔離的病人平均每人每天感染的人數(shù)26問題分析與準備

把人群分為四類：正常人群、患病人群、治愈人群和死亡人群，分別用、、和表示。

SARS的傳播規(guī)律可分為“控前”和“控后”兩個階段，如圖所示。

近乎自然的傳播模式控制前控制后政府控制后的傳播模式27

控前模型為近似于自然傳播時的SIR模型，控后模型為介入隔離強度后的微分方程模型，兩個模型中各類人的轉(zhuǎn)化關(guān)系如圖所示。28建立SIR和微分方程模型，先作一些數(shù)據(jù)上的準備。

SARS的死亡率和治愈率兩個參數(shù)，一般只能通過醫(yī)學界對治病機理的進一步研究加以控制，在短期內(nèi)不會發(fā)生變化。根據(jù)附錄2的所給的累計病人數(shù)、累計死亡人數(shù)、累計治愈人數(shù)，我們可以對和作最小平方誤差估計。

死亡率治愈率作線性回歸，得到

291.控前模型現(xiàn)有病人數(shù)假設(shè)某地區(qū)產(chǎn)生第一例SARS病人的時間為T0，在（T0,T）時段，是近乎于自由傳播的時段，隔離強度為0，每個病人每天感染人數(shù)為一常數(shù)?？疾?t,△t)時段內(nèi)現(xiàn)有病人數(shù)的變化，應(yīng)該等于△t時間段新增的病人數(shù)減去死亡和治愈的人數(shù)。新增病人

現(xiàn)有病人死亡和治愈病人30現(xiàn)有病人數(shù)的變化＝新增病人數(shù)－(死亡人數(shù)＋治愈人數(shù))。我們設(shè)r為每個未被隔離的病人每天感染的人數(shù)，L1和L2分別為治愈率和死亡率。則有31于是有當△t→0時，累計死亡人數(shù)

死亡累計人數(shù)的變化＝新增死亡人數(shù)當△t→0時

32累計治愈人數(shù)

治愈累計人數(shù)的變化＝新增治愈人數(shù)。

累計病人數(shù)

累計病人數(shù)＝現(xiàn)有病人數(shù)＋累計死亡人數(shù)＋累計治愈人數(shù)33SARS傳播的控前模型

342.控后模型

控后隔離強度從控前的0變?yōu)閜。未被隔離的病人平均每人每天感染的人數(shù)r隨時間逐漸變化，它從初始的最大值逐漸減小至客觀存在的最小值，從參考文獻中查到。設(shè)每個未被隔離的病人每天感染的人數(shù)設(shè)T為實施強力控制的時間（以天為單位）。

用來反映變化快慢，可以用附件2中的數(shù)據(jù)估計出它的大小。

35SARS傳播的控后模型：

其中，

36為一客觀參數(shù)，可以從文獻中查到。由于3月5日第一例SARS進入北京，是記時的起點；4月20日即為37p和λ為待估計的參數(shù)

根據(jù)附件2中的數(shù)據(jù)，將各時刻累計病人數(shù)減去累計治愈人數(shù)再減去死亡人數(shù)，可得到現(xiàn)有病人數(shù)，估計p和λ的值。估計時我們按均方最小誤差原則，用SPSS軟件計算出其估計值分別為根據(jù)以上求出的解，作出了現(xiàn)有病人數(shù)、累計死亡人數(shù)、累計治愈人數(shù)、累計病人數(shù)的曲線圖，如圖所示。其中，打點的是實際公布數(shù)據(jù)。

3839404142模型檢驗與結(jié)果分析(1)靈敏度分析根據(jù)我們所建的模型，衛(wèi)生部門通常可以采取兩種方案對疫情進行有效控制。一是改變控制時間點T；二是改變控制強度P?，F(xiàn)在我們分別考察他們對模型的影響?！窀綦x強度P對的模型影響圖5隔離強度對的模型影響43隔離強度累計病人數(shù)55％699665％282775％1339表1由圖5和表1可以看出：隔離強度75%與隔離強度65%相比，可使發(fā)病總?cè)藬?shù)減小1500人左右。隔離強度65%與隔離強度55%相比，可使發(fā)病總?cè)藬?shù)減小4000人左右。說明隔離強度，對疫情的傳播具有極大的敏感度和相關(guān)性。

44●控制時間T對的模型影響

45圖6控制時間對的模型影響46

表2控制時間累計病人數(shù)延后5天5382延后4天4729延后2天37334月20日2879提前2天2764提前4天1576提前5天1621由圖6和表2可以看出：控制時間的提前或延后，對累計病人影響顯著。說明控制時間T，對疫情的傳播具有極大的敏感度和相關(guān)性。47

計算機模擬檢驗從以上曲線可以看出：計算機模擬結(jié)果與模型計算結(jié)果有著良好的一致性。本模型是可以信賴的SARS傳播模型。

48模型的評價模型的優(yōu)點：本文中所建立的是一個連續(xù)的微分方程模型，它從機理上準確地描述了每一時刻的現(xiàn)有病人、治愈者、死亡者的變化規(guī)律，消除了離散模型在處理非整數(shù)天數(shù)時的困難，機理合理、方法直觀、實用，結(jié)果與實際數(shù)據(jù)擬合的很好。該模型根據(jù)附錄給出的數(shù)據(jù)設(shè)置變量，各變量之間相互影響，關(guān)系明確；同時設(shè)定的參數(shù)合情合理，意義明確，消除了人為因素對模型結(jié)果的影響。建立的微分方程穩(wěn)定性較好，給出了模型的收斂性條件，即隔離強度達到多少才能控制疫情，對政府的決策有指導意義。該模型針對不同隔離強度進行分段研究，能夠方便有效的預(yù)測疫情趨勢。欲對某疫區(qū)進行預(yù)測，只需對參數(shù)進行估計，給出初值帶入方程即可。49模型的缺點：為了簡化模型的復(fù)雜性，設(shè)定隔離強度，治愈率、死亡率等參數(shù)在一定階段不發(fā)生變化，而實際情況下，隨著感染人數(shù)的減少，其會發(fā)生變化，還需要針對具體情況做具體分析。模型給出的把人群的每一個個體、每一個地區(qū)視為相同的，忽略了性別、年齡結(jié)構(gòu)以及地區(qū)差異對隔離措施強度、控制時間等參數(shù)的影響等，而事實上，個體免疫力與個體年齡因素有關(guān)的，同時不同地域?qū)σ咔榈内厔菀灿杏绊?，有待改進。忽略了人口流動給該地區(qū)傳染病帶來的影響，而實際上SARS的傳染源多為輸入性病人。如果考慮人口流動，模型要加以改進。50問題的推廣與應(yīng)用：傳染病對人類的威脅與禍害由來已久，自從人類開始向文明社會邁進，病毒就已不斷的襲擊人類。當某種傳染傳染病病菌首次侵入缺乏患病經(jīng)驗的種群時，往往會爆發(fā)大規(guī)模的傳入病，造成嚴重后果。雖然隨著人類的醫(yī)學研究的發(fā)展與突破，已經(jīng)能夠有效的防治和控制許多傳染病，但是由于病毒的遺傳與變異，可能會出現(xiàn)新的突發(fā)性傳染病。51大面積、大規(guī)模突發(fā)性傳染病具有蔓延迅速、來勢兇猛、難以預(yù)防與治療的特點。傳染病流行過程的研究與其它學科有所不同，不能通過在人群中進行科學試驗的方式獲得科學準確的數(shù)據(jù)。在人群中作傳染病試驗，來取得傳染病流行的數(shù)據(jù)的作法是極不人道也是不可行的。數(shù)學模型是研究傳染病的重要工具它有助于研究影響疾病傳播的社會和生物機理的相互作用，能使我們判斷流行病傳播過程各種因素的相互作用；能夠幫助政府、醫(yī)學界和科學界提供治療和控制措施由于上述原因，我們通常主要依據(jù)機理的