第十三,十四章：固有免疫與黏膜免疫LT

第十三章免疫應(yīng)答之四：

固有免疫12概念及特點(diǎn)固有免疫（innateimmunity）也稱非特異性免疫（non-specificimmunity）,是生物在長期種系進(jìn)化過程中形成的一系列防御機(jī)制。固有免疫系統(tǒng)主要由組織屏障、固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子組成。特點(diǎn)：與生俱來；通過遺傳獲得；在抗感染中發(fā)揮作用早，但對病原體的作用非特異性；無免疫記憶性；構(gòu)成機(jī)體抵御病原生物入侵的第一道防線,是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)。屏障結(jié)構(gòu)固有免疫的效應(yīng)分子固有免疫的效應(yīng)細(xì)胞3第一節(jié)參與固有免疫的組分

4

固有免疫系統(tǒng)

固有免疫屏障：種間、皮膚和內(nèi)部屏障結(jié)構(gòu)主要：補(bǔ)體系統(tǒng)、細(xì)胞因子、急性期蛋

白、溶菌酶、抗菌肽等固有免疫分子其它：胃酸、蛋白溶解酶（淚，唾液、血漿、組織液中），乳酸和脂肪酸（汗液）等。固有免疫細(xì)胞：吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、γδT

細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、B1細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等。一、屏障結(jié)構(gòu)

1.皮膚黏膜屏障

機(jī)體抵御微生物侵襲的第一道防線。物理屏障

皮膚的多層鱗狀上皮、黏膜上皮細(xì)胞?；瘜W(xué)屏障

皮膚汗腺分泌的不飽和脂肪酸；胃酸；呼吸道、消化道分泌黏液中的溶菌酶和抗菌肽；正常菌群分泌的抗菌物質(zhì)。生物學(xué)屏障

共生菌的作用。56皮膚及黏膜的屏障功能2.內(nèi)部屏障血-腦屏障（blood-brainbarrier)由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜組成。能阻擋微生物和大分子物質(zhì)進(jìn)入腦脊液或腦組織，從而保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。78血-胎屏障(blood-placentabarrier)由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同組成?？煞乐鼓阁w內(nèi)病原生物進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而保護(hù)胎兒免受感染。血-胸屏障(blood-thymusbarrier)由連續(xù)的毛細(xì)血管內(nèi)皮、內(nèi)皮外完整基膜、上皮網(wǎng)狀細(xì)胞和血管周隙和巨噬細(xì)胞等組成的屏障結(jié)構(gòu)。9二、固有免疫的效應(yīng)分子

1.補(bǔ)體在感染早期，補(bǔ)體可以通過甘露糖凝集素途徑和替代途徑而被活化，并介導(dǎo)溶菌反應(yīng)。抗體產(chǎn)生以后，補(bǔ)體經(jīng)經(jīng)典途徑被激活，發(fā)揮抗感染效應(yīng)。補(bǔ)體活化或可以產(chǎn)生多種活性片段，發(fā)揮趨化（C3a、C5a）、調(diào)理（C3b）及促炎（C3a、C5a）等效應(yīng)。101112132.溶菌酶(lysozyme)為不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，由吞噬細(xì)胞分泌，存在于血液、唾液及尿液中?？梢运釭+菌細(xì)胞壁中N-乙酰葡糖胺與N-乙酰胞壁酸之間的-1,4糖苷鍵，從而使細(xì)菌溶解。G-菌由于在其肽聚糖外還有LPS和脂蛋白包裹，所以對溶菌酶不敏感，但在相應(yīng)抗體或補(bǔ)體存在的條件下，也可被溶菌酶溶解破壞。激活補(bǔ)體并促進(jìn)吞噬。143.細(xì)胞因子病原體感染機(jī)體后，可刺激免疫細(xì)胞和感染的組織細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用。IL-1、IL-6、TNF-α等為重要的促炎因子IFN-α、IFN-β可以抑制病毒復(fù)制IFN-γ可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬IL-12可以激活NK細(xì)胞154.抗菌肽（防御素）廣譜殺菌作用：多數(shù)抗菌肽對革蘭陽性菌具有較強(qiáng)的殺滅作用，一些抗菌肽對革蘭陰性菌也具有殺傷效應(yīng)。廣譜抗病毒作用：對DNA或RNA病毒均具有明顯的抑制作用。抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形態(tài)發(fā)生改變，或通過抑制其線粒體能量合成發(fā)揮抗真菌作用。1617防御素（defensin）可破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換失控，細(xì)菌死亡?？烧T導(dǎo)病原生物產(chǎn)生自溶酶，干擾DNA和蛋白質(zhì)合成。通過致炎和趨化作用增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對病原生物的吞噬殺傷作用。防御素18肽主要產(chǎn)生物種主要活性防御素家族α-防御素人（腸道潘氏細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）抗細(xì)菌β-防御素人（上皮細(xì)胞及其他組織）抗細(xì)菌Cathelicidins人、牛抗細(xì)菌、抗真菌馬加寧（滑爪蟾素）青蛙抗細(xì)菌Cercropins

蠶蛾抗細(xì)菌Drosomysins果蠅抗真菌Spinigerin白蟻抗細(xì)菌、抗真菌α-防御素的作用機(jī)制：

與病原體帶負(fù)電的成分(LPS、磷壁酸、病毒胞膜脂質(zhì)等)相互作用，導(dǎo)致膜通透性增高及膜結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致病原體死亡；刺激自溶酶產(chǎn)生，干擾DNA/蛋白質(zhì)合成；致炎和趨化作用，并可誘導(dǎo)IL-8、白三烯、IL-6等產(chǎn)生。195.其它效應(yīng)分子NO、白三烯、反應(yīng)性氧中介物（ROI）及C-反應(yīng)蛋白（C-reactionprotein）。20固有免疫的效應(yīng)細(xì)胞

吞噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞NK細(xì)胞γδT細(xì)胞NKT細(xì)胞B1細(xì)胞肥大細(xì)胞21第二節(jié)固有免疫的應(yīng)答機(jī)制與特點(diǎn)22

一、固有免疫的模式識別及其機(jī)制

23識別特點(diǎn)固有免疫適應(yīng)性免疫識別對象的種類和分子結(jié)構(gòu)通常僅識別微生物及其產(chǎn)物的特定組分或保守結(jié)構(gòu)（PAMP）既可以識別微生物分子抗原，也可以識別非微生物抗原識別的特異性泛特異性，僅能識別各類微生物保守結(jié)構(gòu)高度特異性，識別精確的抗原表位參與識別的受體基因胚系編碼TCR和BCR基因在個體發(fā)育過程中重排識別受體的存在方式非克隆化克隆化，具有高度特異性的不同細(xì)胞克隆表達(dá)不同識別受體241.固有免疫識別的對象-分子模式（1）病原相關(guān)分子模式病原相關(guān)分子模式（PAMP）病原微生物及其產(chǎn)物共有的保守結(jié)構(gòu)，統(tǒng)稱為病原相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）。模式識別受體（PRR）

固有免疫細(xì)胞表達(dá)的、識別PAMP的受體，統(tǒng)稱為模式識別受體(pattern-recognitionreceptor),又稱為模式識別分子(PRM)。

25損傷相關(guān)分子模式（damageassociatedmolecularpattern,DAMP）:宿主體內(nèi)因組織損傷而產(chǎn)生的內(nèi)源性模式分子。感染、應(yīng)激、無菌性炎癥、壞死、凋亡及氧化糖基化修飾均可導(dǎo)致組織損傷，死亡或損傷細(xì)胞內(nèi)的成分一旦釋放到胞外或胞外基質(zhì)成分降解，即形成DAMP。26（2）損傷相關(guān)分子模式2.固有免疫識別的方式—模式識別

固有免疫細(xì)胞通過模式識別受體識別病原微生物及其產(chǎn)物。

模式識別受體的特征：

胚系基因編碼，多樣性有限；

非克隆表達(dá)（同一類細(xì)胞所表達(dá)的PRR具有相同的特異性）；

介導(dǎo)快速生物學(xué)反應(yīng)。

27

PRR的分類（1）分泌型PRR28PRRPAMP生物學(xué)活性甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）微生物表面甘露糖富集的寡糖調(diào)理作用、經(jīng)MBL途徑激活補(bǔ)體C-反應(yīng)蛋白（CRP）細(xì)菌細(xì)胞壁磷酰膽堿調(diào)理作用、激活補(bǔ)體LBS結(jié)合蛋白（LBP）革蘭陰性菌LPS將LPS傳遞給CD14可溶性CD14革蘭陰性菌LPS（2）細(xì)胞膜型PRR29PRRPAMP生物學(xué)活性甘露糖受體甘露糖富集的寡糖吞噬作用CD14革蘭陰性菌LPS促進(jìn)LPS與TLR結(jié)合清道夫受體（SR）革蘭陽性/陰性菌表面成分吞噬作用、清除LPS等TLR2TLR2/TLR1TLR2/TLR6革蘭陽性菌的PGN和LTA、細(xì)菌脂蛋白、分枝桿菌細(xì)胞壁組分、鉤端螺旋體LPS、酵母菌的酵母多糖等激活胞內(nèi)信號NF-κB、誘生粘附分子和炎性細(xì)胞因子TLR4革蘭陰性菌LPS、LTA、呼吸道輪狀病毒F蛋白、纖維蛋白原同上TLR5細(xì)菌鞭毛蛋白同上TLR10未知TLR11泌尿系統(tǒng)病原及其產(chǎn)物；弓形蟲成分同上（3）胞內(nèi)型PRR

30PRRPAMP生物學(xué)活性TLR3病毒RNA、合成Poly(I:C)激活胞內(nèi)信號NF-κB、誘生粘附分子和炎性細(xì)胞因子TLR7、TLR8RNA病毒的ssRNA同上TLR9細(xì)菌非甲基化DNA的CpG基序、單純皰疹病毒DNA產(chǎn)生Th1型細(xì)胞因子，促進(jìn)NK細(xì)胞毒活性NOD-LRR識別革蘭陰性菌、陽性菌及分枝桿菌產(chǎn)物激活胞內(nèi)信號NF-κB信號途徑，誘生粘附因子和炎性細(xì)胞因子TOLL樣受體（Toll-likereceptor）

最初在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一種膜蛋白，可抵御感染。31哺乳動物固有免疫細(xì)胞可表達(dá)其胞外段與Toll同源的蛋白，故被稱為Toll樣受體（Toll-likereceptor,TLR）。TLR主要分布在淋巴組織、白細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞等細(xì)胞表面（TLR3、TLR7、TLR8、TLR9位于胞內(nèi)）。非淋巴組織不同程度的也表達(dá)TLR。32主要TLR及其識別的PAMP33TLR可以單獨(dú)、組合或依賴其他輔助蛋白而識別各種結(jié)構(gòu)的PAMP，從而誘導(dǎo)某些免疫分子表達(dá)和IL-1、IL-8及TNF-α等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在清除病原體及炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。343536TLR可通過激活抗原提呈細(xì)胞而參與啟動特異性免疫應(yīng)答。PRR的生物學(xué)功能

介導(dǎo)吞噬和調(diào)理作用；

參與激活補(bǔ)體；

誘生炎性細(xì)胞因子，表達(dá)相關(guān)膜分子；

參與抗感染。

37二、固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn)38快速反應(yīng)泛特異性無細(xì)胞增殖、分化與克隆擴(kuò)增維持時間短且無免疫記憶固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答特點(diǎn)的比較39應(yīng)答特點(diǎn)固有免疫適應(yīng)性免疫作用啟動時相即刻至數(shù)小時數(shù)日識別方式泛特異性模式識別特異性表位識別作用特點(diǎn)泛特異性；無須增殖分化；作用迅速；無免疫記憶特異性；抗原特異性淋巴細(xì)胞克隆增殖和分化；有免疫記憶作用持續(xù)時間持續(xù)時間短持續(xù)時間長兩類免疫的關(guān)系啟動和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫；參與適應(yīng)性免疫階段三、固有免疫的生物學(xué)意義固有免疫是機(jī)體抗感染的第一道防線固有免疫參與維持自穩(wěn)固有免疫參與的免疫病理固有免疫參與特異性免疫應(yīng)答的啟動1.參與特異性免疫應(yīng)答的啟動

（1）參與抗原加工與提呈：巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞4041（2）提供T細(xì)胞活化的第二信號T細(xì)胞活化需要雙信號：TCR識別抗原肽-MHC復(fù)合物產(chǎn)生第一信號?？乖岢始?xì)胞與T細(xì)胞表面共刺激分子作用提供第二信號。42（3）產(chǎn)生細(xì)胞因子參與Th細(xì)胞活化TLR啟動的胞內(nèi)信號可誘導(dǎo)細(xì)胞因子（IL-12、趨化因子等）的產(chǎn)生，從而參與Th細(xì)胞活化、增殖和定向。43

2.參與特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段（1）參與體液免疫效應(yīng)補(bǔ)體激活的終末效應(yīng)均為形成膜攻擊復(fù)合物，從而發(fā)揮溶菌、溶細(xì)胞作用，補(bǔ)體活化產(chǎn)生的C3a、C5a為過敏毒素。肥大細(xì)胞與嗜堿性粒細(xì)胞參與I型超敏反應(yīng)巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與ADCC作用中性粒細(xì)胞和血小板參與III型超敏反應(yīng)44（2）參與細(xì)胞免疫

單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞是參與T細(xì)胞應(yīng)答效應(yīng)階段的主要固有免疫細(xì)胞。3.調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答（1）影響特異性免疫應(yīng)答的類型Th1與Th2型應(yīng)答45體液免疫與細(xì)胞免疫

NK細(xì)胞可以釋放IL-2、IFN-γ等增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，而顯著抑制B細(xì)胞的分化及產(chǎn)生抗體。（2）影響特異性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度

微生物佐劑可顯著增強(qiáng)特異性免疫應(yīng)答：上調(diào)固有免疫細(xì)胞分泌某些細(xì)胞因子（IL-12、IL-4等）增強(qiáng)體液免疫應(yīng)答。46本章小結(jié)固有免疫：概念，特點(diǎn)固有免疫的組成屏障結(jié)構(gòu)：外部（皮扶、黏膜）內(nèi)部（血腦、血胎、血胸、血睪），免疫分子：補(bǔ)體，溶菌酶、細(xì)胞因子、抗菌肽（防御素）、其它，免疫細(xì)胞。固有免疫應(yīng)答機(jī)制與特點(diǎn)機(jī)制：模式識別PAMP，PRR，DAMP，特點(diǎn)：多樣性有限，非克隆表達(dá)，反應(yīng)快速，維持時間短無免疫記憶固有免疫的生物學(xué)意義第一道防線，參與維持自穩(wěn)，參與的免疫病理，參與特異性免疫應(yīng)答的啟動思考題固有免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系怎樣？第十四章免疫應(yīng)答之五：

黏膜免疫

MucosalImmuneSystem49NoResponse(Tolerance)Response(ImmuneActivation)mucosalbarrier5050黏膜免疫系統(tǒng)（mucosalimmunesystem）：-黏膜上皮組織及分泌物

-黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosal-associatedlymphoidtissue,MALT）：器官化淋巴組織，彌散的免疫細(xì)胞

-棲息（正常）微生物群(commensalflora)51第一節(jié)

黏膜免疫系統(tǒng)概述

525253一、黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosal-associatedlymphoidtissue,MALT）指呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道黏膜固有層和上皮細(xì)胞下散在的無被膜淋巴組織，以及某些帶有生發(fā)中心的器官化的淋巴組織，如扁桃體、小腸的派氏集合淋巴結(jié)（Peyer'spatches，PP）及闌尾等。54腸黏膜相關(guān)淋巴組織

（Gut-associatedlymphoidtissue,GALTs):

集合淋巴結(jié)（Peyer’spatches，PPs)

孤立淋巴濾泡（Isolatelymphoidfollicles,ILFs)

腸系膜淋巴結(jié)（mesentericlymphnode,MLN)

彌散免疫細(xì)胞：固有層淋巴細(xì)胞（laminaproprialymphocyte,LPL),上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（intraepitheliallymphocyte,IEL)

5556鼻相關(guān)淋巴組織（Nasal-associatedlymphoid

tissue,NALTs):淋巴細(xì)胞位于鼻咽和軟腭鱗狀上皮下，可直接接觸空氣和食物中的抗原。濾泡內(nèi)以B細(xì)胞為主。支氣管相關(guān)淋巴組織(Bronchus-associated

lymphoidtissue,BALTs)解剖學(xué)特征直接接觸，不連續(xù)分布，與分界相通，通透性2.功能特征選擇性應(yīng)答，生理性炎癥狀態(tài)二、黏膜免疫系統(tǒng)的特征第二節(jié)

黏膜免疫系統(tǒng)的屏障作用

58-物理屏障

-化學(xué)屏障

-生物屏障棲息微生物群一、MLS的物理屏障功能黏液層屏障：物理阻隔，共生菌棲息，IgA儲存庫上皮細(xì)胞屏障二、MLS的化學(xué)屏障功能蛋白水解酶抗感染效應(yīng)分子三、MLS的生物屏障功能共生菌，模式識別61一、參與黏膜免疫的淋巴細(xì)胞上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(Intraepitheliallymphocyte,IEL)A型、B型固有淋巴細(xì)胞（laminaproprialymphocyte,LPL)主要為T細(xì)胞62第三節(jié)

黏膜免疫應(yīng)答的特點(diǎn)

IEL(Intraepitheliallymphocyte)63

主要為T淋巴細(xì)胞，少量NK、NKT.小腸CD8+T細(xì)胞為主.CD8ααTCRαβT細(xì)胞為特殊粘膜T細(xì)胞

γδT數(shù)量多NK（NKG2D)識別IEC表達(dá)的MICA/BNKT識別CD1提呈的脂類抗原ααβ粘膜相關(guān)不變T細(xì)胞:

-TCRα不變，β高異質(zhì)性。識別MHCI關(guān)聯(lián)分子MR1

對腸道結(jié)核、傷寒、金葡菌敏感。

-CD8-CD4-TCRαβ或CD8ααTCRαβT-MHC-related1(MR1)限制性T細(xì)胞

固有層淋巴細(xì)胞（LPL)64

多數(shù)CD4+T、α4β7+TmIgA+／IgG+/IgM+/B細(xì)胞二、黏膜免疫應(yīng)答的特點(diǎn)APC攝取抗原的特點(diǎn)借助M細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，跨越上皮屏障攝取２.黏膜細(xì)胞免疫應(yīng)答的特點(diǎn)IEL：A型直接殺傷，B型殺傷和調(diào)節(jié)LPL：生理性炎癥３.黏膜體液免疫應(yīng)答的特點(diǎn)IgA的產(chǎn)生與轉(zhuǎn)運(yùn)，IgA：阻斷、抵御、中和、調(diào)節(jié)4.黏膜免疫效應(yīng)的“擴(kuò)散”黏膜淋巴細(xì)胞在全身MLS內(nèi)循環(huán)共同黏膜免疫系統(tǒng)黏膜相關(guān)淋巴細(xì)胞的定居和再循環(huán)

腸道黏膜的小血管---MALT---受抗原刺激后---區(qū)域LN(如腸系膜LN)---胸導(dǎo)管---血液流至全身---腸道黏膜的小血管---重新進(jìn)入MALT。MALT淋巴細(xì)胞特定的再循環(huán)及其選擇性地分布是由淋巴細(xì)胞homingreceptors和黏膜表面細(xì)胞的addressin介導(dǎo)，因此，黏膜區(qū)域的抗原刺激引發(fā)的抗體應(yīng)答主要限于MALT局部。

67黏膜相關(guān)的淋巴細(xì)胞歸巢T、B細(xì)胞表面