WN第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)()

第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)濾過簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程

吸收分布代謝排泄第三節(jié)房室模型第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

內(nèi)容提要第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積

多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

清除半衰期、清除率、表觀分布容積、生物利用度第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化靶濃度、維持量、負(fù)荷量、個(gè)體化治療

內(nèi)容提要Definition體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)DrugTransport一、藥物通過細(xì)胞膜的方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散1.濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。2．簡(jiǎn)單擴(kuò)散--主要方式

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過。特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)酸性藥

(Acidicdrug):

HAH++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少3．載體轉(zhuǎn)運(yùn)——主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性載體轉(zhuǎn)運(yùn)——易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion)

在膜蛋白的幫助下物質(zhì)從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。需特異性載體。順濃度梯度，不耗能。二、影響藥物通過細(xì)胞膜的因素

藥物解離度，脂溶度和體液的酸堿度藥物濃度差以及細(xì)胞膜通透性、面積和厚度血流量（影響濃度差）細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和功能第二

節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收Absorption,分布Distribution,代謝Metabolism,排泄Excretion一、吸收(Absorption)從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程1、口服2、吸入3、局部用藥4、舌下給藥5、注射給藥吸收的特點(diǎn)：多數(shù)藥物以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收

IV不存在吸收相吸收快則顯效快吸收多則作用強(qiáng)藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量、極性吸收快不一定好吸收少不一定不好給藥途徑(較重要的影響因素)影響吸收的主要因素：一、吸收(Absorption)1.口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5~8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸影響口服吸收的因素

●藥物顆粒大小、入溶率

●胃腸道pH●內(nèi)容物（飯前、飯后）

●蠕動(dòng)度

●理化作用（如四環(huán)素與金屬離子）

首關(guān)消除（FirstPassEffect,首關(guān)代謝，首關(guān)效應(yīng)）

從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必須先通過肝臟，使經(jīng)過肝臟滅活代謝而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。

代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁門靜脈首過消除(firstpasselimination)1、首關(guān)消除明顯的藥物不采用口服給藥。2、舌下含服和直腸給藥可避免之。3、首關(guān)消除明顯的藥物：硝酸甘油、普萘洛爾、利多卡因、異丙腎上腺素、嗎啡、維拉帕米等。2.呼吸道吸入給藥(inhalation)氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速（異氟烷、恩氟烷）。肺泡表面積100~200m2血流量大（肺毛細(xì)血管面積80m2

）

3.局部給藥皮膚、黏膜（眼、鼻、陰道）吸收。

脂溶性藥物可通過皮膚/黏膜進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油軟膏4.舌下給藥特點(diǎn)：吸收快；避開首過消除。如：異丙腎上腺素硝酸甘油甲基睪丸素

5.注射給藥靜脈注射給藥：直接將藥物注入血管肌內(nèi)注射和皮下注射簡(jiǎn)單擴(kuò)散＋濾過，吸收快而全

肌內(nèi)注射二、分布(distribution)藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)器官和組織的過程主要的影響因素有如下：可逆性（Reversibleequilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)可飽和性（Saturable）DP不能通過細(xì)胞膜非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性(Nonspecific&competitive）可逆D+PDP血漿蛋白結(jié)合率影響轉(zhuǎn)運(yùn)、藥理活性結(jié)合率因藥而異藥物之間的競(jìng)爭(zhēng)和排擠1、藥物與血漿蛋白的結(jié)合率

2.體內(nèi)屏障（1）血腦屏障（bloodbrainbarrier)：

由毛細(xì)血管壁（被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過可變：炎癥時(shí)，通透性↑，大劑量青霉素有效血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成

（2）胎盤屏障（placentabarrier）：凡脂溶度高者，易通過胎盤進(jìn)入胎兒全麻藥、催眠藥、嗎啡脂溶度高，易抑制胎兒有致畸作用的藥物，孕婦應(yīng)注意(3)血眼屏障（bloodeyebarrier）：

眼內(nèi)藥濃低于血液，多以局部用藥。3.器官血流量肝、腎、腦肺分布多 4.組織細(xì)胞結(jié)合碘—甲狀腺氯喹—肝、RBC5.體液pH和藥物解離度某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題三、代謝（生物轉(zhuǎn)化,biotransformation）部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應(yīng)（兩相）Ⅰ相：氧化、還原、水解反應(yīng)Ⅱ相：結(jié)合反應(yīng)藥物在體內(nèi)經(jīng)酶或其他作用使藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變藥物代謝后的變化

大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性減弱或消失

某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用藥物代謝的酶專一性酶如AChE,MAO等非專一性酶

肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)（肝藥酶）特點(diǎn)

選擇性低，特異性不強(qiáng)有飽和現(xiàn)象個(gè)體差異大可被藥物誘導(dǎo)或抑制酶誘導(dǎo)劑和酶抑制劑酶誘導(dǎo)劑：凡能夠使肝微粒體酶活性增強(qiáng)或合成加速的藥物酶抑制劑：凡能夠使肝微粒體酶活性降低或合成減慢的藥物臨床意義：影響自身代謝藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)影響其他藥物代謝當(dāng)藥物或毒物中毒時(shí)，有時(shí)臨床用酶誘導(dǎo)劑治療四、排泄(Excretion)腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑

藥物以原形或代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)不同途徑排出體外的過程LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(enterohepaticrecycling)Bileduct第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)EliminationKinetics

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：定比消除(First

ordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-keC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：定量消除(Zeroordereliminationkinetics)

n=0dC/dt=-k0dC/dt=-keCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)Ct=C0e-ketCt=-k0t+C0消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/hCt=C0e-ketCt=-k0t+C0混合消除動(dòng)力學(xué)

某些藥物在低濃度(低劑量)時(shí)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,當(dāng)達(dá)到一定高濃度(高劑量)時(shí),消除能力飽和,單位時(shí)間內(nèi)消除藥量不變。

如苯妥英鈉、乙醇、水楊酸等?；旌纤俾剩▌?dòng)力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級(jí)高濃度(>10mg/L):零級(jí)dC/dt=VmaxC/(km+C)Vmax：最大消除速率Km：米曼常數(shù)，是在最大消除速率時(shí)的藥物濃度第五節(jié)體內(nèi)藥物的時(shí)量關(guān)系Timecourseofdrugconcentration一、一次給藥時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射分布消除吸收hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡曲線下面積（AUC）單位：ngh/mL反映藥物體內(nèi)相對(duì)量達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間，多為2（1-3）hrs二、多次給藥

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍。Css-max<MTCCss-min>MEC穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4~5個(gè)半衰期達(dá)到時(shí)間與劑量無關(guān)時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)時(shí)間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.59497第六

節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics一、消除半衰期（Half-life,T1/2）

血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間。12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)。

T1/2=

0.5C0/k0二、清除率(clearance)

源于生理學(xué)肌酐清除率的概念。單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被

清除，反映肝腎功能。單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它計(jì)算公式：CL=A/AUC0→A：體內(nèi)藥物總量三、表觀分布容積(volumeofdistribution)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比。

Vd＝A／C0Vd非體內(nèi)生理空間意義：推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍。Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=641L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織。估算用藥劑量：Vd=D/C。四、生物利用度(bi