藥劑學(xué)第十章 滅菌制劑和無(wú)菌制劑

第十章滅菌制劑和無(wú)菌制劑第一節(jié)概述第二節(jié)滅菌制劑與無(wú)菌制劑的相關(guān)技術(shù)與理論第三節(jié)注射劑第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無(wú)菌粉末第六節(jié)眼用液體制劑第一節(jié)概述滅菌（sterilization)：系指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。滅菌法（thetechniqueofsterilization)：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)基本概念無(wú)菌（sterility)：系指在某一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。無(wú)菌操作（asepictechnique)：系指在整個(gè)操作過(guò)程中利用和控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。基本概念一、滅菌制劑與無(wú)菌制劑的定義與分類藥物制劑規(guī)定無(wú)菌制劑：不得檢出活菌。非規(guī)定無(wú)菌制劑（限菌制劑）：

限定染菌的種類與數(shù)量。定義滅菌制劑：系指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無(wú)菌制劑：系指采用某一操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無(wú)菌制劑注射用制劑眼用制劑植入型制劑局部用制劑手術(shù)用制劑注射劑、輸液、注射粉針滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑植入片潰瘍、燒傷及外傷用溶劑止血海棉、骨蠟二、滅菌制劑與無(wú)菌制劑的質(zhì)量要求

1、無(wú)菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。

2、無(wú)熱原：特別是供靜脈注射或脊椎腔注射的注射劑以及一次用量超過(guò)5ml的注射劑。3、澄明度：不得有肉眼可見(jiàn)的渾濁或異物。

4、安全性：不引起對(duì)組織的刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng)。5、滲透壓：輸液要求等滲、等張性。

6、pH:4-9。7、穩(wěn)定性：物理和化學(xué)穩(wěn)定性，產(chǎn)品儲(chǔ)存安全有效。

8、降壓物質(zhì)：符合規(guī)定，確保用藥安全。在注射液生產(chǎn)過(guò)程中常常遇到的問(wèn)題是澄明度、化學(xué)穩(wěn)定性、無(wú)菌及熱原等問(wèn)題。此外，有些還檢查溶血作用、致敏作用等第二節(jié)滅菌制劑與無(wú)菌制劑的

相關(guān)技術(shù)和理論一、水處理技術(shù)二、液體的過(guò)濾技術(shù)三、熱原的去除技術(shù)四、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)五、滅菌和無(wú)菌操作技術(shù)六、空氣凈化技術(shù)制藥用水的種類

飲用水2純化水3注射用水4一、水處理技術(shù)

(一)概述飲用水1滅菌注射用水5(二)各種水的來(lái)源和質(zhì)量要求1）原水（raw-water）：通常為自來(lái)水公司供應(yīng)的自來(lái)水或深井水。2）飲用水（tapwater）：天然水經(jīng)過(guò)凈化處理后所得的水，經(jīng)常是制藥用水的原水，其質(zhì)量必須符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-85《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。3）純化水：為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水、不含任何附加劑。純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。

應(yīng)符合《2010中國(guó)藥典》所收載的純化水標(biāo)準(zhǔn)。

4）注射用水：是以純化水作為原水，經(jīng)特殊設(shè)計(jì)的蒸餾器蒸餾冷凝冷卻后經(jīng)膜過(guò)濾制備而得的水。

注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。

5）滅菌注射用水：為注射用水依照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。應(yīng)符合2010中國(guó)藥典所收載的注射用水標(biāo)準(zhǔn)。

表：工藝用水分類用

途水質(zhì)要求飲用水1.制備純化水的水源

2.口服劑瓶子初洗

3.設(shè)備、容器的初洗

4.中藥材、中藥飲片的清洗、浸潤(rùn)和提取應(yīng)符合生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)(GB5749－85)純化水1.制備注射用水(純蒸汽)的水源

2.非無(wú)菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水

3.注射劑、無(wú)菌藥品瓶子的初洗

4.非無(wú)菌藥品的配料

5.非無(wú)菌藥品原料精制應(yīng)符合2010中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)注射用水1.無(wú)菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水

2.注射劑、無(wú)菌沖洗劑配料

3.無(wú)菌原料藥精制

4.無(wú)菌原料藥直接接觸無(wú)菌原料的包裝材料的最后洗滌用水應(yīng)符合2010中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)（三）原水處理技術(shù)原水絮凝機(jī)械過(guò)濾精密過(guò)濾飲用水過(guò)濾是除去原水中懸浮固體雜質(zhì)的有效方法。通常采用石英砂濾器、活性炭濾器及細(xì)過(guò)濾器組合而成的過(guò)濾器。石英砂濾器可以濾除較大的固體雜質(zhì)；活性炭濾器可以吸附有機(jī)物，如熱原等；細(xì)過(guò)濾器可除去5μm以上的微粒。過(guò)濾

原水處理方法有電滲析法、反滲透法及離子交換法。電滲析法與反滲透法廣泛用于原水預(yù)處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹(shù)脂的負(fù)擔(dān)。離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用來(lái)配制注射液，因其在除熱原方面還不如蒸餾法那樣可靠，有時(shí)還帶有乳光。電滲析法電滲析法指的是在外加直流電場(chǎng)的作用下，利用陰離子交換膜和陽(yáng)離子交換膜的選擇透過(guò)性，使一部分離子透過(guò)離子交換膜而遷移到另一部分水中，從而使一部分水淡化而另一部分水濃縮的過(guò)程。當(dāng)原水含鹽量高達(dá)3000mg/L時(shí)，離子交換法不宜制純化水，但可采用電滲析法處理。原理：將陽(yáng)離子交換膜(樹(shù)脂)裝在陰極端，顯示負(fù)電場(chǎng)；陰離子交換膜(樹(shù)脂)裝在陽(yáng)極端，顯示正電場(chǎng)。在電場(chǎng)作用下，負(fù)離子向陽(yáng)極遷移，正離子向陰極遷移，從而去除水中的電解質(zhì)而得純化水。反滲透法反滲透法制備純水技術(shù)是60年代發(fā)展起來(lái)的新技術(shù)。由于它操作工藝簡(jiǎn)單，除鹽和除熱源效率高，又比較經(jīng)濟(jì)?！睹绹?guó)藥典》從19版開(kāi)始收載此法，為制備注射用水的法定方法之一。

1、反滲透的基本原理：反滲透是滲透的逆過(guò)程，是指借助一定的推力（如壓力差、溫度差等）迫使溶液中溶劑組分通過(guò)適當(dāng)?shù)陌胪改亩枇裟骋蝗苜|(zhì)組分的過(guò)程。

滲透現(xiàn)象反滲透現(xiàn)象鹽水半滲透膜純水1.醋酸纖維素膜2.聚酰胺膜2、反滲透法的特點(diǎn)

除鹽、除熱原效率高。制水過(guò)程為常溫操作，對(duì)設(shè)備不會(huì)腐蝕，也不回結(jié)垢。設(shè)備體積小，操作簡(jiǎn)單，單位體積產(chǎn)水量高。能源消耗低。對(duì)原水質(zhì)量要求高，水中雜質(zhì)會(huì)降低膜的使用效果。3、反滲透制水系統(tǒng)

反滲透法制備注射用水的工藝流程為：飲用水→預(yù)處理→一級(jí)高壓泵→一級(jí)反滲透→二級(jí)高壓泵→二級(jí)反滲透→純化水

離子交換法離子交換法，就是將水連續(xù)通過(guò)離子交換樹(shù)脂，除去水中陰、陽(yáng)離子的方法，同時(shí)對(duì)細(xì)菌、熱原也有一定的清除作用。

1、離子交換法原理飲用水中的陰、陽(yáng)離子分別與兩種樹(shù)脂上的極性集團(tuán)發(fā)生交換而被除去。例如使組成水質(zhì)硬度的鈣鎂離子，與離子交換劑中的鈉離子或氫離子進(jìn)行交換，鈣鎂離子被鈉或氫離子所取代，從而獲得水質(zhì)軟化的效果。離子交換樹(shù)脂的類型我國(guó)醫(yī)藥生產(chǎn)中，常用的樹(shù)脂有兩種:732型苯乙烯強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，717型苯乙烯強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂。

2、離子交換柱的結(jié)構(gòu)產(chǎn)水量為5m3/h以下時(shí)，柱高與柱徑之比為5—10：1；產(chǎn)水量較大時(shí)，柱高與柱徑之比為2—5：1；離子交換柱的運(yùn)行操作包括制水、反洗、再生、正洗等四個(gè)步驟。3、離子交換法制備純化水工藝（1）離子交換柱的組合單床：柱內(nèi)只放一種樹(shù)脂。復(fù)合床：一陽(yáng)樹(shù)脂柱與一陰樹(shù)脂柱串聯(lián)而成?；齑玻宏庩?yáng)離子樹(shù)脂以一定的比例混合均勻裝入同一柱內(nèi)，陰陽(yáng)離子樹(shù)脂按2：1的比例混合放置聯(lián)合床：復(fù)合床與混合床串聯(lián)組成，出水質(zhì)量高。（2）離子交換法制備純化水工藝飲用水→過(guò)濾器→陽(yáng)樹(shù)脂床→陰樹(shù)脂床→混合床→去離子水離子交換樹(shù)脂電滲析和離子交換相比，有以下異同點(diǎn)：

(1)分離離子的工作介質(zhì)雖均為離子交換樹(shù)脂，但前者是呈片狀的薄膜，后者則為圓球形的顆粒；(2)從作用機(jī)理來(lái)說(shuō)，離子交換屬于離子轉(zhuǎn)移置換，離子交換樹(shù)脂在過(guò)程中發(fā)生離子交換反應(yīng)。而電滲析屬于離子截留置換，離子交換膜在過(guò)程中起離子選擇透過(guò)和截阻作用。所以更精確地說(shuō)，應(yīng)該把離子交換膜稱為離子選擇性透過(guò)膜；(3)電滲析的工作介質(zhì)不需要再生，但消耗電能；而離子交換的工作介質(zhì)必須再生，但不消耗電能。（四）注射用水的制備技術(shù)制水方法

綜合法蒸餾法反滲透法注射用水的收集保存注射用水:不含熱原，專供注射的蒸餾水和高純水。蒸餾法是我國(guó)藥典法定的制備注射用水的方法，供制備注射用水的原水必須是純化水。

純化水蒸餾水機(jī)微孔濾膜注射用水一、蒸餾水器各種蒸餾水器都是利用液體遇熱氣化遇冷液化的原理制備蒸餾水的。組成：蒸發(fā)鍋、隔膜器、冷凝器（1）塔式蒸餾水器以一次蒸餾水為水源，制得二次蒸餾水；以蒸汽為熱源改善環(huán)境；有隔沫裝置可阻止蒸汽中夾帶的沸騰泡沫和大部分霧滴使其回流蒸發(fā)鍋內(nèi)；在收集一次蒸餾水時(shí)設(shè)置廢氣（CO2、NH3）排出器。1.蒸氣進(jìn)口；2.蒸氣選擇器；3.加熱蛇管；4.廢氣排出；5.溢流管；6.水位玻管；7.隔沫裝置；8.擋水罩；9.第一冷凝器；10.第二冷凝器；11.排氣孔塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖（2）多效蒸餾水器多效蒸餾水機(jī)的性能取決于加熱蒸汽的壓力和效數(shù)。壓力愈大則蒸餾水的產(chǎn)量愈大，效數(shù)愈多則熱能的利用率愈高。多效蒸餾水機(jī)又可分為列管式和盤管式，國(guó)內(nèi)常用列管式蒸餾水機(jī)。多效式蒸發(fā)蒸餾水器示意圖蒸餾

小量生產(chǎn)塔式蒸餾水器

大量生產(chǎn)多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水器DZQ130型型不銹鋼電熱蒸餾水器電熱列管式多效蒸餾水機(jī)多效蒸餾水器的工作原理：進(jìn)料水（純化水）進(jìn)入冷凝器被塔5進(jìn)來(lái)的蒸氣預(yù)熱，再依次通過(guò)塔4、塔3、塔2及塔1上部的盤管而進(jìn)入1級(jí)塔，這時(shí)進(jìn)料水溫度可達(dá)130C或更高。在1級(jí)塔內(nèi)，進(jìn)料水被高壓蒸氣（165C）進(jìn)一步加熱部分迅速蒸發(fā)，蒸發(fā)的蒸氣進(jìn)入2級(jí)塔作為2級(jí)塔的熱源，高壓蒸氣被冷凝后由器底排除。在2級(jí)塔內(nèi)，由1級(jí)塔進(jìn)入的蒸氣將2級(jí)塔的進(jìn)料水蒸發(fā)而本身冷凝為蒸餾水，2級(jí)塔的進(jìn)料水由1級(jí)塔經(jīng)壓力供給，3級(jí)4級(jí)和5級(jí)塔經(jīng)歷同樣的過(guò)程。最后，由2、3、4、5級(jí)塔產(chǎn)生的蒸餾水加上5級(jí)塔的蒸氣被第一及第二冷凝器冷凝后得到的蒸餾水（80C）均匯集于收集器即成為注射用水。多效蒸餾水器的產(chǎn)量可達(dá)6噸/h。本法的特點(diǎn)是耗能低，質(zhì)量?jī)?yōu)，產(chǎn)量高及自動(dòng)控制等。（3）氣壓式蒸餾水器利用動(dòng)力對(duì)二次蒸汽進(jìn)行壓縮、循環(huán)蒸發(fā)而制備注射用水的設(shè)備。氣壓式蒸餾水器：主要由自動(dòng)進(jìn)水器、加熱室、蒸發(fā)室、冷凝器及蒸氣壓縮機(jī)等組成。其通過(guò)蒸氣壓縮機(jī)使熱能得到充分利用，也具有多效蒸餾水器的特點(diǎn)，但電能消耗較大。二、蒸餾過(guò)程中注意事項(xiàng)1、嚴(yán)格按要求操作，調(diào)節(jié)好蒸汽與冷卻水的流量。2、蒸餾鍋內(nèi)水位不宜過(guò)高。3、蒸餾器應(yīng)定時(shí)拆洗。4、初餾液不要，檢查合格后方可收集。

2.反滲透法反滲透法是20世紀(jì)60年代發(fā)展起來(lái)的新技術(shù)，美國(guó)藥典19版（1975）首次收載為備注射用水的法定方法之一。有機(jī)微粒、膠體物質(zhì)、和微生物等有機(jī)物排除的機(jī)理為機(jī)械過(guò)篩，與有機(jī)物的分子量有關(guān)。在膜的表層孔隙大小為1~2nm，分子量大于300的幾乎全部除凈，因此可除去熱原。使用一級(jí)反滲透裝置除離子的能力為一價(jià)離子90%~95%，二價(jià)離子98%~99%（除氯離子達(dá)不到注射用水的要求，應(yīng)使用二級(jí)反滲透裝置才能徹底除去氯離子）。本法具有耗能低，水質(zhì)高設(shè)備使用及保養(yǎng)方便等優(yōu)點(diǎn)。雖然反滲透法國(guó)內(nèi)目前主要用于原水的純化，但使用這一技術(shù)制備注射用水正在進(jìn)行深入研究。

3.綜合法制備注射用水流程圖4.注射用水貯存與輸送

應(yīng)在80C以上密封保存或65C以上循環(huán)或4C以下保存

貯存周期不宜超過(guò)12h

注射用水的貯存

采用循環(huán)管路輸送，管路應(yīng)保溫注射用水的輸送5.純化水質(zhì)量檢查無(wú)色的澄清液體、無(wú)臭、無(wú)味純化水要求氯化物、重金屬、PH、銨鹽、熱原等檢查項(xiàng)目二、濾體的過(guò)濾技術(shù)

（一）概述過(guò)濾是利用過(guò)濾介質(zhì)截留液體中的混懸的固體顆粒而達(dá)到固液分離的操作。通常將過(guò)濾介質(zhì)成為濾材；待過(guò)濾的液體稱濾漿；被截留于過(guò)濾介質(zhì)的固體稱濾餅；通過(guò)過(guò)濾介質(zhì)的液體稱濾液。53

（二）影響過(guò)濾的因素液體的流動(dòng)遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8LV－過(guò)濾容量；P－操作壓力；r－流過(guò)層中毛細(xì)管半徑；t－過(guò)濾時(shí)間；－液體粘度；L－毛細(xì)管長(zhǎng)度；V/t－過(guò)濾速度。

(1)砂濾棒過(guò)濾器硅藻土燒結(jié)，適于粘度高、大量濾液的過(guò)濾白陶土燒結(jié)，適于低粘度的液體過(guò)濾優(yōu)點(diǎn)：價(jià)廉易得，濾速快，適于大生產(chǎn)中粗濾缺點(diǎn)：易脫砂，對(duì)藥液吸附性強(qiáng)，難清洗（三）過(guò)濾器和過(guò)濾裝置(2)垂熔玻璃濾器這種濾器系用硬質(zhì)中性玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。根據(jù)濾板孔徑大小制成1～6號(hào)，由于生產(chǎn)廠不同，代號(hào)亦有差異，垂熔玻璃濾器在注射劑生產(chǎn)中常作精濾或膜濾器前的預(yù)濾。型號(hào)的選擇，以上海玻璃廠為例，3號(hào)多用于常壓濾過(guò)，4號(hào)可用于減壓或加壓濾過(guò)，6號(hào)作無(wú)菌濾過(guò)。(3)微孔濾膜微孔濾膜在注射劑應(yīng)用較多，常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔濾膜等。①微孔濾膜的性能測(cè)定；，通常主要測(cè)定孔徑大小，孔徑分布、流速等?？讖酱笮y(cè)定一般用氣泡法，每種濾膜都有特定的氣泡點(diǎn)，它是濾膜孔隙度額定值的函數(shù)，是推動(dòng)空氣通過(guò)被液體飽和的膜濾器所需的壓力。在未達(dá)此壓力以前，濾孔仍滯留著液體，當(dāng)壓力不斷增加達(dá)到克服濾膜上較大孔中液體的表面張力時(shí)，則濾液就從孔中排出，使氣泡出來(lái)，這個(gè)壓力值就是氣泡點(diǎn)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定氣泡點(diǎn)，可以算出薄膜孔徑的大小。微孔濾膜測(cè)試方法：將微孔濾膜濕潤(rùn)后裝在過(guò)濾器中，并在濾膜上覆蓋一層水，從濾過(guò)器下端通入氮?dú)?。?dāng)壓力升高至一定值，濾膜上面水層中開(kāi)始有連續(xù)氣泡逸出時(shí)，此壓力值即為該濾膜氣泡點(diǎn)。流速的測(cè)定；常在一定壓力下，以一定面積的濾膜濾過(guò)一定體積的水求得。此外對(duì)于用于除菌濾過(guò)的濾膜，還應(yīng)測(cè)定其截留細(xì)菌的能力。微孔濾膜②微孔濾膜的物理化學(xué)性質(zhì)：纖維素混合酯濾膜(商品名叫MF-Millipore)在干熱125℃以下在空氣中是穩(wěn)定的，在125℃以上就逐漸分解，故在121℃熱壓滅菌，濾膜不受影響。聚四氟乙烯膜在260℃的高溫，也不受影響。纖維素酯濾膜適用于藥物的水溶液、稀酸和稀堿、脂肪族和芳香族碳?xì)浠衔锘蚍菢O性液體。它不適用于酮類、酯類、乙醚-乙醇混合溶液，也不適用于強(qiáng)酸和強(qiáng)堿。聚四氟乙烯濾膜，強(qiáng)酸強(qiáng)堿及各種有機(jī)溶劑對(duì)它均無(wú)影響。微孔濾膜過(guò)濾器

主要用于注射劑精濾和除菌過(guò)濾。優(yōu)點(diǎn)：微孔孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻；濾速快；濾膜無(wú)介質(zhì)的遷移；無(wú)交叉污染。缺點(diǎn)：易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。

常見(jiàn)的過(guò)濾方式(1)高位靜壓濾過(guò)裝置：壓力穩(wěn)定，過(guò)濾速度較慢；(2)減壓濾過(guò)裝置：藥液不易污染，但壓力不穩(wěn)，操作不當(dāng)易影響質(zhì)量；(3)加壓濾過(guò)裝置：壓力穩(wěn)定，過(guò)濾速度快，質(zhì)量好，產(chǎn)量高，多用于藥廠大量生產(chǎn)。減壓濾過(guò)裝置加壓濾過(guò)裝置

三、

熱原的去除技術(shù)

熱原(Pyrogens)是微生的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。含有熱原的輸液注入人體，大約半小時(shí)以后，就使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。熱原反應(yīng)的溫度變化曲線，因熱原種類不同而有差異。

1.熱原的組成

一般先經(jīng)過(guò)一個(gè)短的潛伏期后，溫度略微上升，然后又略微下降，接著又很快上升，并出現(xiàn)一個(gè)高峰，根據(jù)這種現(xiàn)象而導(dǎo)致一個(gè)假設(shè)：即細(xì)菌性熱原本身不引起發(fā)熱反應(yīng)。但熱原使多型核白細(xì)胞(polymorphonuclerleucocyte)及其他細(xì)胞釋放一種內(nèi)源性熱原(endogenouspyrogen)，雖然有人提出內(nèi)源性熱原可能是蛋白質(zhì)或脂蛋白(lipoprotein)組成，但其確切組成尚未肯完，它作用于視丘下部體溫調(diào)節(jié)中樞，可能引起5-羥色胺的升高而導(dǎo)致發(fā)熱[1]，熱原的致熱量因菌種而異，由于注射途徑不同，引起發(fā)熱反應(yīng)的程度也有差異。

熱原的組成

熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性，因而大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。脂多糖的化學(xué)組成因菌種不同而異，從大腸桿菌分出來(lái)的脂多糖中有68%～69%的糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%的類脂化合物，7%的有機(jī)磷和其它一些成分。熱原的分子量一般為10105左右。2.

熱原的性質(zhì)

(1)耐熱性一般說(shuō)來(lái)，熱原在60℃加熱1小時(shí)不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，在180℃3～4小時(shí)，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些熱原具有熱不穩(wěn)定性，但在通常注射劑滅菌的條件下，往往不足以使熱原破壞，這點(diǎn)必須引起注意；(2)濾過(guò)性熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過(guò)。即使微孔濾膜，也不能截留。但活性炭可以吸附熱原；(3)水溶性熱原能溶于水；(4)不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止；(5)其它熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過(guò)氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。3.

熱原的污染途徑

(1)從溶劑中帶入這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理，操作不當(dāng)，注射用水貯藏時(shí)間過(guò)長(zhǎng)都會(huì)污染熱原。故應(yīng)使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用；(2)從原料中帶入容易滋長(zhǎng)微生物的藥物，如葡萄糖因貯存年久包裝損壞常致污染熱原。用生物方法制造的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致熱物質(zhì)未除盡而引起發(fā)熱反應(yīng)；(3)從容器、用具、管道和裝置等帶入因此在生產(chǎn)中對(duì)這些容器用具等物要認(rèn)真處理，合格后方能使用；3.

污染熱原的途徑

(4)制備過(guò)程中的污染制備過(guò)程中，由于室內(nèi)衛(wèi)生條件差，操作時(shí)間長(zhǎng)，裝置不密閉，均增加污染細(xì)菌的機(jī)會(huì)，而可能產(chǎn)生熱原；(5)從輸液器帶入有時(shí)輸液本身不含熱原，但仍發(fā)現(xiàn)熱原反應(yīng)。這往往是由于輸液器具(如輸液吊瓶、膠皮管等)污染所致。4.

熱原的除去方法

(1)高溫法對(duì)于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，于250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原；(2)酸堿法玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞；(3)吸附法常用的吸附劑有活性炭，活性炭對(duì)熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時(shí)有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。常用量為0.1%～0.5%。此外還可用活性炭與白陶土合用除去熱原；(4)離子交換法國(guó)內(nèi)有用#301弱堿性陰離子交換樹(shù)脂10%與#122弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原；(5)凝膠濾過(guò)去國(guó)內(nèi)有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無(wú)熱原去離子水；(6)用反滲透法通過(guò)三醋酸纖維膜除去熱原這是近幾年發(fā)展起來(lái)有實(shí)用價(jià)值的新方法。此外，超濾法也能除去熱原。四、滲透壓調(diào)節(jié)

等滲溶液（isoosmoticsolution）：與血漿滲透壓相等的溶液。等張溶液（isototlicsolution）：滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液。73

2、滲透壓的測(cè)定與調(diào)節(jié)

溶液中質(zhì)點(diǎn)數(shù)相等者為等滲。注入機(jī)體內(nèi)的液體一般要求等滲，否則易產(chǎn)生刺激或溶血等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)方法：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法。74

冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法

一般情況下，血漿冰點(diǎn)值為-0.52℃，根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液的冰點(diǎn)降到-0.52℃，即與血漿等滲。W=(0.52-a)/b式中，W為配制等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)的百分含量；a為藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)；b為用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)。75

例配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。查表可知，2%的鹽酸普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)a=012×2=0.24℃；1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)b=0.58℃，代入上式得：W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%即配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，需加入氯化鈉0.48g調(diào)節(jié)等滲。

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氯化鈉等滲當(dāng)量法

X＝0.009V－EW氯化鈉等滲當(dāng)量系指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。

例配制2%的鹽酸麻黃堿溶液200ml，欲使其等滲，求需加入的氯化鈉或葡萄糖的量。查表可知，1g鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當(dāng)量0.28；無(wú)水葡萄糖的氯化鈉等滲當(dāng)量0.18，則：氯化鈉的量=(0.9-0.28×2)×200/100=0.68g葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g,或=(5%/0.9%)×0.68=3.78g即配制2%的的鹽酸麻黃堿溶液200ml，需加入氯化鈉0.68g或無(wú)水葡萄糖3.78g調(diào)節(jié)等滲。

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3、等張調(diào)節(jié)

在新產(chǎn)品的試制中，即使所配的溶液為等滲溶液，為了安全用藥，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)，必要時(shí)加入氯化鈉、葡萄糖等調(diào)節(jié)成等張溶液。由于等滲和等張溶液的定義不同，等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。五、滅菌和無(wú)菌操作技術(shù)滅菌（sterilization)：系指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。無(wú)菌（sterility)：系指在某一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。無(wú)菌操作（asepictechnique)：系指在整個(gè)操作過(guò)程中利用和控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。防腐（antisepsis)：系指用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長(zhǎng)與繁殖的手段，亦稱抑菌。對(duì)微生物的生長(zhǎng)與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。消毒（disinfection)：系指用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。對(duì)病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)稱消毒劑。提高藥物制劑的安全性保護(hù)制劑的穩(wěn)定性保證制劑的臨床療效目的滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法

無(wú)菌操作法（一）物理滅菌法利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過(guò)濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術(shù)。1.干熱滅菌法2.濕熱滅菌法3.過(guò)濾滅菌法4.射線滅菌法1.干熱滅菌法系指在干燥環(huán)境中進(jìn)行滅菌的技術(shù)。包括：滅菌溫度和時(shí)間：

135~145℃滅菌3~5h；

160~170℃滅菌2~4h；

180~200℃滅菌0.5~1h

火焰滅菌法干熱空氣滅菌法火焰滅菌法系指用火焰直接灼燒滅菌的方法。該法適用于耐火焰材質(zhì)（如金屬、玻璃及瓷器等）的物品與用具的滅菌，不適合藥品的滅菌。干熱空氣滅菌法系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類（如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等）和耐高溫的粉末化學(xué)藥品的滅菌，不適于橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。2.濕熱滅菌法系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行進(jìn)行滅菌的方法。包括：熱壓滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法熱壓滅菌法系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢，適用于耐高溫和耐高壓蒸汽的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過(guò)濾器等。滅菌溫度（蒸氣表壓）和時(shí)間：

121℃(67kPa)、15min；

121℃(97kPa)、30min；

116℃(139kPa)、40min流通蒸氣滅菌法系指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。滅菌時(shí)間通常為30~60min。該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不能保證殺滅所有的芽孢，不是可靠的滅菌法。濕熱滅菌法煮沸滅菌法系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時(shí)間通常為30~60min。該法滅菌效果較差，常用于注射劑、注射針等器皿的消毒。必要時(shí)加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。濕熱滅菌法低溫間歇滅菌法系指將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。該法適用于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。缺點(diǎn)是費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果差，加入適量抑菌劑可提高滅菌效率。濕熱滅菌法影響濕熱滅菌因素微生物的種類和數(shù)量耐熱、壓次序：芽孢＞繁殖體＞衰老體微生物數(shù)量滅菌時(shí)間影響濕熱滅菌因素蒸氣性質(zhì)蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣過(guò)熱蒸氣熱含量熱穿透力滅菌效率影響濕熱滅菌因素藥物性質(zhì)和滅菌時(shí)間

滅菌溫度愈高，滅菌時(shí)間愈長(zhǎng)。藥品被破壞的可能性愈大。原則：在達(dá)到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時(shí)間。影響濕熱滅菌因素其他介質(zhì)pH值介質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)成分中性最耐熱堿性次之酸性最弱抗熱性強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)高2.過(guò)濾滅菌法系指采用過(guò)濾法除去微生物的方法。該法屬于機(jī)械除菌方法，該機(jī)械稱為除菌過(guò)濾器。該法適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥液、氣體、水等物品的滅菌。對(duì)滅菌用過(guò)濾器應(yīng)有較高要求。常用的除菌過(guò)濾器：0.22μm的微孔濾膜器和0.3μmG6垂熔玻璃濾器。3.射線滅菌法系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。包括：（1）紫外線滅菌法（2）微波滅菌法（3）輻射滅菌法（1）紫外線滅菌法系指用用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方法。用于紫外滅菌的波長(zhǎng)一般為200~300nm，最強(qiáng)滅菌力的波長(zhǎng)為254nm。該法適用于照射物表面滅菌、無(wú)菌室空氣及蒸餾水的滅菌。不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。射線滅菌法（1）紫外線滅菌法滅菌機(jī)理：紫外線可導(dǎo)致核酸蛋白變性，又能使空氣中氧氣產(chǎn)生微量臭氧。紫外線穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，裝于容器中的藥物不能用紫外線滅菌。紫外線對(duì)人體有一定的傷害，照射過(guò)久易引起結(jié)膜炎、紅斑及皮膚燒灼。（2）微波滅菌法采用微波（頻率為300MHz~300kMHz)照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。該法適用于液體和固體物料的滅菌，且對(duì)固體物料具有干燥作用。特點(diǎn)：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，可使介質(zhì)和物料表里一致地加熱；且具有低溫、常壓、高效、快速、低能耗、無(wú)污染、易操作、易維護(hù)、產(chǎn)品保質(zhì)期長(zhǎng)等特點(diǎn)。（2）微波滅菌法熱效應(yīng)—使微生物中蛋白質(zhì)變性而失活。微波殺菌機(jī)理非熱效應(yīng)—干擾了微生物正常的新陳代謝，破壞微生物的生長(zhǎng)環(huán)境。低溫（70~80℃）即可殺滅微生物，不影響藥物的穩(wěn)定性。（3）輻射滅菌法系指采用放射線同位素（60Co和137Cs）放射的γ射線殺滅微生物和芽孢的方法。輻射滅菌劑量一般為2.5×104Gy。本品適用于熱敏物料和制劑的滅菌，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質(zhì)的滅菌。射線滅菌法（3）輻射滅菌法優(yōu)點(diǎn)：不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高。缺點(diǎn)：設(shè)備費(fèi)用較高，對(duì)操作人員存在潛在的危險(xiǎn)性，對(duì)某些藥物（特別是溶液型）可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱物質(zhì)等。射線滅菌法（二）化學(xué)滅菌法系指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。殺菌劑是指對(duì)微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。殺菌劑只對(duì)微生物繁殖體有效，不能殺滅芽孢。殺菌效能決定于微生物的種類與數(shù)量、物體表面光潔度或多孔性以及殺菌劑的性質(zhì)等。（二）化學(xué)滅菌法氣體滅菌法該法適用于環(huán)境消毒和不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，亦用于粉末注射劑的消毒。常用的氣態(tài)殺菌劑：環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過(guò)氧乙酸。藥液法該法常作為其他滅菌法的輔助措施，適用于皮膚、無(wú)菌器具和設(shè)備的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1~0.2%新潔爾滅溶液、酚或煤酚皂溶液等。無(wú)菌操作法在技術(shù)上并非滅菌操作，是整個(gè)過(guò)程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。適用于一些不耐熱藥物的注射劑、眼用劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。

（三）無(wú)菌操作法106

無(wú)菌操作場(chǎng)所：

①無(wú)菌操作室；

②層流潔凈工作臺(tái)；

③無(wú)菌操作柜。

無(wú)菌操作柜分小型無(wú)菌操作與聯(lián)合無(wú)菌操作兩種。小型無(wú)菌操作柜又稱單人無(wú)菌柜，式樣有單面式與雙面式兩種。聯(lián)合無(wú)菌操作柜是由幾個(gè)小型操作柜聯(lián)合制成，以使原料的精制，傳遞分裝及成品暫時(shí)存放等工作全部在柜內(nèi)進(jìn)行。近年來(lái)，采用層流潔凈工作臺(tái)作無(wú)菌操作，使用方便，效果可靠。

無(wú)菌操作前無(wú)菌操作室或無(wú)菌操作所用的一切用具、材料以及環(huán)境均須應(yīng)用滅菌法滅菌：定期應(yīng)用環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等對(duì)空氣進(jìn)行較徹底的滅菌。

每天工作前開(kāi)啟紫外線一小時(shí)，中午休息時(shí)間也要開(kāi)0.5-1小時(shí)。)用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2％新潔爾滅溶液或75％酒精等用對(duì)室內(nèi)的空間、用具(桌椅等)、地面、墻壁等噴灑或擦試。其它用具：盡量用熱壓滅菌法或干熱滅菌法滅菌。1.無(wú)菌操作室的滅菌(二)無(wú)菌操作

操作人員進(jìn)入操作之前要洗澡并換上已經(jīng)滅菌的工作服和清潔的鞋子，不使頭發(fā)、內(nèi)衣等露出來(lái)，以免造成污染機(jī)會(huì)。安瓿要150-180℃，2-3小時(shí)干熱滅菌；橡皮塞要以121℃，1小時(shí)熱壓滅菌；有關(guān)器具、機(jī)器都要經(jīng)過(guò)滅菌。用無(wú)菌操作法制備的注射劑，大多要加入抑菌劑。小量無(wú)菌制劑的制備，也可在無(wú)菌操作柜中進(jìn)行。(三)無(wú)菌檢查法

藥劑或藥品經(jīng)滅菌或無(wú)菌操作法處理后，需經(jīng)無(wú)菌檢驗(yàn)證實(shí)已無(wú)微生物生存，方能使用。滅菌效果，應(yīng)以殺死芽孢為標(biāo)準(zhǔn)(細(xì)菌的芽孢具有較強(qiáng)的的抗熱力，不易殺死)。在藥劑中選擇滅菌方法，與微生物學(xué)上的要求不盡相同，要達(dá)到滅菌的目的，且要保證藥穩(wěn)定性。法定的無(wú)菌檢查法，包括有試管接種法和薄膜過(guò)濾法。薄膜過(guò)濾用于無(wú)菌檢查的突出優(yōu)點(diǎn)，在于可濾過(guò)較大量的樣品可濾除抑菌性物質(zhì)，濾過(guò)后的薄膜，即可直接接種于培養(yǎng)基管中，或直接用顯微鏡觀察，故此法靈敏度高，不易產(chǎn)生假陰性結(jié)果，檢測(cè)次數(shù)減少，節(jié)省培養(yǎng)基，操作比較簡(jiǎn)單。（四）滅菌參數(shù)（F值和F0值）

D值為降低被滅菌物品中微生物數(shù)至原來(lái)1/10或降低一個(gè)對(duì)數(shù)單位（lg100降至lg10）所需的時(shí)間。1.D值

在一定溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10%）所需的滅菌時(shí)間。lgN0-gNt=kt/2.303微生物死亡的速度:D=t=2.303/k(lg100-lg10)不同滅菌法不同微生物的D值

滅菌方法微生物溫度介質(zhì)或樣品D值（min）蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌1055％葡萄糖水溶液87.8蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌1215％葡萄糖水溶液2.4蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌121注射用水3.0蒸氣滅菌產(chǎn)芽胞梭狀芽孢桿菌1055％葡萄糖水溶液1.3干熱滅菌枯草芽胞桿菌135紙16.6紅外線滅菌枯草芽胞桿菌160玻璃板18秒滅菌參數(shù)Z＝T2－T1／logD2－logD12.Z值

降低一個(gè)lgD值所需升高的溫度,即滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時(shí)間內(nèi),殺滅99%的微生物所需提高的溫度.F(或F0)值可作用驗(yàn)證滅菌可靠性的參數(shù)。

F值F為在一定溫度(T)，給定Z值所產(chǎn)生的干熱滅菌效果與參比溫度(T0)給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間(equivalenttime)，以分為單位。3、F值與F0值F=t10(T-T0)/Z

t是測(cè)量被滅菌物溫度的時(shí)間間隔，一般為0.5-1.0或更小，T是每個(gè)t測(cè)量被滅菌的溫度，T0是參比溫度。

F0值F0值為在一定滅菌溫度(T)、Z值為10℃所產(chǎn)生的濕熱滅菌效果與121℃，

Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間(min)。

物理F0=t10(T-121)/Z也就是說(shuō)F0是將各種滅菌溫度使微生物的致死力轉(zhuǎn)換為滅菌物品完全暴露于121℃使微生物致死效力。生物F0=D121℃×(lgN0-lgNt)Nt為滅菌后預(yù)計(jì)達(dá)到的微生物殘存數(shù)，即染菌度概率(probabilityofnonsterility)，當(dāng)Nt為10-6時(shí)(原有菌數(shù)的百萬(wàn)分之一)，可認(rèn)為滅菌效果較可靠。

F0值的計(jì)算對(duì)于驗(yàn)證滅菌效果極為有用，當(dāng)產(chǎn)品以121℃濕熱滅菌時(shí)，滅菌器內(nèi)的溫度雖能迅速升到121℃，而被滅菌物品內(nèi)部則不然，由于包裝材料性能及其他因素影響而使升溫度各異，而F0將隨著產(chǎn)品溫度(T)變化而呈指數(shù)的變化，故溫度即使很小的差別(如0.1-1)將對(duì)F0

值產(chǎn)生顯著的影響。同時(shí)要求測(cè)定滅菌物品內(nèi)的實(shí)際溫度，故用F0

來(lái)監(jiān)測(cè)滅菌效果有重要的意義。由于F0

是將不同滅菌溫度折算到相當(dāng)于121℃濕熱滅菌時(shí)的效力，故F0

值可作為滅菌過(guò)程的比較參數(shù)。

為了使F0測(cè)定準(zhǔn)確，先應(yīng)選擇靈敏度高，重現(xiàn)性好，精密度為0.1的熱電偶，并對(duì)熱電偶進(jìn)行校驗(yàn)。滅菌時(shí)應(yīng)將熱電偶的探針置于被測(cè)物的內(nèi)部，經(jīng)滅菌器通向柜外的溫度記錄儀，有些滅菌記錄儀附有F0計(jì)算器，在滅菌過(guò)程中和滅菌后，自動(dòng)顯示F0值。

122

為了確保滅菌效果，還應(yīng)注意兩個(gè)問(wèn)題，根據(jù)F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被滅菌物中微生物越多，則滅菌時(shí)間越長(zhǎng)，故生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)盡量減少微生物的污染，應(yīng)采取各種措施使每個(gè)容器的含菌數(shù)控制在10以下。其次計(jì)算F0

時(shí)，應(yīng)適當(dāng)考慮增加安全因素，一般增加50％，如規(guī)定F0

為8分，則實(shí)際操作應(yīng)控制F0為12分。

影響F0值的因素：容器大小、形狀及熱的穿透性等。滅菌產(chǎn)品溶液的性質(zhì)、填充量等。容器在滅菌器中的數(shù)量及分布等。六、空氣凈化技術(shù)（一）概念空氣凈化系指創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施?？諝鈨艋夹g(shù)系指為達(dá)到毛中凈化要求所采用的凈化方法。分為工業(yè)凈化和生物凈化。注射劑生產(chǎn)車間區(qū)域劃分：一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)(10萬(wàn)級(jí))、潔凈區(qū)(1萬(wàn)級(jí))和無(wú)菌區(qū)(100級(jí))。

1、潔凈區(qū)基本布局：人流(紅色箭頭)、物流（綠色箭頭）和空氣流（二）潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)

2、潔凈室對(duì)人員、物件及內(nèi)部結(jié)構(gòu)的要求

人員要求：水洗、更衣、風(fēng)淋

物件要求：潔凈處理

內(nèi)部結(jié)構(gòu)要求：耐用、安全，不易染塵、便于清洗等

3、空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及要求

(1)空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求：高效空氣凈化系統(tǒng)采用三級(jí)過(guò)濾裝置(初效－中效－高效)；中效空氣凈化系統(tǒng)采用二級(jí)過(guò)濾裝置(初效－中效)。潔凈室常采用側(cè)面和頂部的送風(fēng)方式，回風(fēng)一般安裝于墻下。

局部?jī)艋?00級(jí)，無(wú)菌小室、潔凈工作臺(tái)、生物安全柜等（二）潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)1.含塵濃度是指單位體積空氣中所含粉塵的個(gè)數(shù)（計(jì)數(shù)濃度）或毫克量（重量濃度）。2.凈化方法（1）一般凈化（2）中等凈化（3）超凈凈化主要指標(biāo)采用的技術(shù)溫度、濕度溫度、濕度，對(duì)含塵量和塵埃粒子有一般要求溫度、濕度，對(duì)含塵量和塵埃粒子有嚴(yán)格要求初效過(guò)慮初、中效二級(jí)過(guò)濾初、中、高效三級(jí)過(guò)濾潔凈室的凈化度標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別塵粒最大允許數(shù)/m3微生物最大允許數(shù)

≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—15初效過(guò)濾器：濾除＞5μm的塵粒，效率達(dá)20％～80％，也稱預(yù)過(guò)濾器，采用易拆卸的平板型或袋型。中效過(guò)濾器：濾除＞1μm的塵粒，效率達(dá)20％～70％，外形結(jié)構(gòu)與初效過(guò)濾器相似，濾材不同。亞高效過(guò)濾器：濾出＜1μm的塵粒，效率達(dá)95％～99.9％，采用疊式過(guò)濾器。高效過(guò)濾器：濾出＜1μm的塵粒，對(duì)0.3μm的塵粒過(guò)濾效率達(dá)99.97％以上，采用折疊式過(guò)濾器，特點(diǎn)是效率高、不能再生、安裝時(shí)不能倒裝。空氣過(guò)濾器的分類（三）空氣凈化技術(shù)1.空氣的過(guò)濾凈化效果(1)一般凈化

指標(biāo)是溫度和濕度，采用初效過(guò)濾器。(2)中等凈化

指標(biāo)是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子(0.15-0.25mg/m3，塵埃粒子不得大于1.0m)，采用初、中效過(guò)濾器。(3)超凈凈化

指標(biāo)是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子（要求更嚴(yán)格），初、中、高效過(guò)濾器?？諝膺^(guò)濾器空氣過(guò)濾器的種類板式過(guò)濾器、契式過(guò)濾器、袋式過(guò)濾器、折疊式過(guò)濾器。空氣過(guò)濾器的特性

1）過(guò)濾效率

2）穿透率和凈化系數(shù)

3）容塵量空氣過(guò)濾器的特性：

(1)過(guò)濾效率()

=1-C2/C1多級(jí)串聯(lián)過(guò)濾=(C1-Cn)/C1=1-(1-1)(1-2)(1-n)(2)穿透率(K)和凈化率(Kc)

K=C2/C1=1-，Kc=1/K=C1/C2

(3)容塵量：系過(guò)濾器允許積塵的最大量。一般容塵量定為阻力增大到原來(lái)的兩倍或過(guò)濾效率降至初值的85%以下的積塵量。(2)凈化氣流的組織：層流：層流的空氣流線以平行狀態(tài)單向流動(dòng)，常用于100級(jí)的潔凈區(qū)。層流分為垂直層流和水平層流。亂流：亂流的氣流具有不規(guī)則的運(yùn)動(dòng)軌跡，習(xí)慣上也稱為紊流。亂流潔凈室有多種送、回風(fēng)形式，根據(jù)潔凈等級(jí)和生產(chǎn)需要而定。送風(fēng)和回風(fēng)形式對(duì)氣流組織的影響較大，常見(jiàn)的送風(fēng)形式有側(cè)送風(fēng)和頂部送風(fēng)?；仫L(fēng)對(duì)氣流組織的影響不大，常安裝于墻下，以調(diào)節(jié)回風(fēng)量和防止雜物被吸入、第三節(jié)注射劑一、概述注射劑(Injection)俗稱針劑，系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入機(jī)體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配成溶液或稀釋成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑。注射劑的分類(1)溶液型注射劑

對(duì)于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中穩(wěn)定的藥物，則制成溶液型注射劑，如氯化鈉注射液，葡萄糖注射液、西咪替丁注射液等。(2)混懸型注射劑

水難溶性藥物或注射后要求延長(zhǎng)藥效作用的藥物，可制成水或油的混懸液，如醋酸可的松注射液、喜樹(shù)堿靜脈注射液。這類注射劑一般僅供肌內(nèi)注射。(三)乳劑型注射劑水不溶性液體藥物，根據(jù)醫(yī)療需要可以溶于油性溶劑里，再分散于水相中制成乳劑型注射劑，例如膠丁鈣注射液和靜脈營(yíng)養(yǎng)脂肪乳注射劑等。(四)注射用無(wú)菌粉末注射用無(wú)菌粉劑亦稱粉針，是指采用無(wú)菌操作法或凍干技術(shù)制成的注射用無(wú)菌粉末或塊狀制劑，制劑需用用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙饣蚴蛊浠鞈叶鴳?yīng)用。例如遇水不穩(wěn)定的藥物青霉素，-糜蛋白酶等的粉針劑。注射劑的分類注射劑的給藥途徑

(1)

皮內(nèi)注射[intracutaneousinjection]

皮內(nèi)注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，常用于過(guò)敏性試驗(yàn)或疾病診斷，如青霉素皮試液和舊結(jié)核菌素稀釋液。注射劑的給藥途徑

(2)皮下注射[subcutaneousinjection]

注射于真皮和肌內(nèi)之間的松軟組織內(nèi)，注射劑量通常為1～2ml，皮下注射劑主要是水溶液，藥物吸收速度稍慢。由于人體皮下感覺(jué)比肌肉敏感；故具有刺激性的藥物混懸液一般不作皮下注射。注射劑的給藥途徑

(3)肌內(nèi)注射[intramuscularinjection]

注射肌肉組織中，一次劑量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內(nèi)注射。注射劑的給藥途徑

(4)

靜脈注射[intravenousinjection]

靜脈注射分靜脈推注和靜脈滴注，前者用量小，一般5～50ml，后者用量大，多至數(shù)千ml。靜脈注射藥效最快，常作急救、補(bǔ)充體液和供營(yíng)養(yǎng)之用，多為水溶液。平均直徑＜1μm的乳濁液，可作靜脈注射。油溶液和一般混懸型注射液不能作靜脈注射。凡能導(dǎo)致紅血球溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥物，均不宜靜脈給藥。注射劑的給藥途徑

(5)

脊椎腔注射[intraspinalinjection]

注入脊椎四周蜘蛛膜下腔內(nèi)。由于神經(jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，滲透壓的紊亂，能很快引起頭痛和嘔吐，所以脊椎腔注射產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)嚴(yán)格控制，其滲透壓必須與脊椎液相等，注射體積在10ml以下，pH值在5.0~8.0之間，注入的速度應(yīng)緩慢。注射劑的給藥途徑

（6）動(dòng)脈內(nèi)注射（intra-arterialinjection)

注入靶區(qū)動(dòng)脈末端，如診斷用動(dòng)脈造影劑、肝動(dòng)脈栓塞劑等。（7）其他

包括心內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘內(nèi)注射等。注射劑的特點(diǎn)

(1)藥效迅速，作用可靠

藥劑直接注入人體組織或血管，所以吸收快，作用迅速。特別是靜脈注射，不需經(jīng)過(guò)吸收階段，適用于搶救危重病人之用。注射劑由于不經(jīng)過(guò)胃腸道，故不受消化液及食物的影響，作用可靠，易于控制。

(2)適用于不宜口服的藥物某些藥物由于本身的性質(zhì)不易被胃腸道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破壞等，可制成注射劑應(yīng)用。如青霉素或胰島素可被消化液破壞，鏈霉素口服不易吸收。所以這些藥物只能作成注射劑，才能發(fā)揮它應(yīng)有的療效。(3)適用于不能口服給藥的患者如不能吞咽或昏迷的患者，藥物不易被胃腸道吸收，或可以注射給藥。注射劑的特點(diǎn)

注射劑的特點(diǎn)

(4)

發(fā)揮局部定位作用

局部麻醉藥可以產(chǎn)生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻藥等。(5)可產(chǎn)生長(zhǎng)效作用

一些長(zhǎng)效藥物課緩慢釋放藥物長(zhǎng)達(dá)數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月。（6）較其他液體制劑耐貯存（7）依從性較差（8）制造過(guò)程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高。（9）質(zhì)量要求高注射劑的質(zhì)量要求

(1)無(wú)菌

注射劑成品中不應(yīng)含有任何活的微生物和芽孢。不管用什么方法制備，都必須達(dá)到藥典無(wú)菌檢查的要求。

(2)無(wú)熱原

無(wú)熱原是注射劑的重要質(zhì)量指標(biāo)，特別是用大量的，供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑，均需進(jìn)行熱原檢查，合格后方能使用。注射劑的質(zhì)量要求

(3)澄明度

注射溶液要在規(guī)定條件下檢查，不得有肉眼可見(jiàn)的混濁或異物。鑒于微粒引入人體所造成的危害，目前對(duì)澄明度的要求更嚴(yán)。(4)安全性

注射劑不能引起對(duì)組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過(guò)必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，確保使用安全。注射劑的質(zhì)量要求

(5)滲透壓

注射劑要有一定的滲透壓，其滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。供靜脈注射的大劑量注射劑還應(yīng)具有等張性。(6)pH

注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在4～9的范圍內(nèi)。注射劑的質(zhì)量要求

(7)穩(wěn)定性注射劑多系水溶液，而且從制造到使用需要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，所以穩(wěn)定性問(wèn)題比其它劑型突出，故要求注射劑具有必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。(8)降壓物質(zhì)有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，以保證用藥安全。二、注射劑的處方組成注射液用原料注射用溶劑注射用附加劑注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)注射劑的處方主要有主藥、溶劑和PH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、絡(luò)合劑等附加劑組成（一）注射用原料必須符合藥典或國(guó)家質(zhì)量藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為防止不同批號(hào)間的質(zhì)量差異，正式生產(chǎn)之前需做小樣試制，各項(xiàng)檢驗(yàn)合格后可大批生產(chǎn)。必要時(shí)可對(duì)原料藥進(jìn)行精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到注射用的質(zhì)量要求，并經(jīng)相關(guān)部門批準(zhǔn)后方可使用。（二）常用注射用溶劑包括：

注射用水、注射用油、其他注射用非水溶劑。

制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。

純化水用原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。

注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水，作為配制注射劑用的溶劑。

滅菌注射用水為滅菌后的注射用水，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。1.注射用水注射用水的質(zhì)量要求

注射用水的質(zhì)量要求在《中國(guó)藥典》2000年版中有嚴(yán)格規(guī)定。除一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。pH為5.0~7.0,氨含量不超過(guò)0.00002%.還必須通過(guò)熱原檢查。制備后12h內(nèi)使用。2.注射用油

注射用油的質(zhì)量要求，《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄有明確規(guī)定:注射用油應(yīng)無(wú)異臭，無(wú)酸敗味；色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明。碘值為79～128；皂化值為185～200；酸值不大于0.56。

碘值說(shuō)明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化酸敗，不適合注射用。皂化值表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。酸值說(shuō)明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，也可以看出酸敗的程度?？紤]到油脂氧化過(guò)程中，有生成過(guò)氧化物的可能性，故最好對(duì)注射用油中的過(guò)氧化物加以控制。

植物油是由各種脂肪酸的甘油酯所組成。在貯存時(shí)與空氣、光線接觸，時(shí)間較長(zhǎng)往往發(fā)生復(fù)雜的化學(xué)變化，產(chǎn)生特異的刺激性臭味，稱為酸敗，酸敗的油脂產(chǎn)生低分子分解產(chǎn)物如醛類、酮類和脂肪酸。這樣的油，就不可能符合上述注射用油的標(biāo)準(zhǔn)。礦物油和碳?xì)浠衔锊荒鼙粰C(jī)體吸收，故不能被注射用。油性注射劑只能供肌肉注射。注射用油應(yīng)貯于避光密閉潔凈容器中，避免日光、空氣接觸，還可考慮加入沒(méi)食子酸丙酯、生育酚等抗氧劑。

3、其他注射用溶劑

(1)乙醇本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混合。毒性：對(duì)小白鼠的LD50靜脈注射為1.973g/kg，皮下注射為8.285g/kg。采用乙醇為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)50%，如氫化可的松注射液?？晒┘∪饣蜢o脈注射，但濃度超過(guò)10%肌內(nèi)注射就有疼痛感。(2)丙二醇即1,2-丙二醇，本品與水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多種揮發(fā)油。毒性：小鼠腹腔注射的LD50為9.7g/kg，皮下注射LD50為18.5g/kg，靜脈注射LD50為5～8g/kg。常用濃度為1%～50%。在注射劑中，本品在一般情況下穩(wěn)定，但高溫下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已廣泛用作注射用溶劑，其特點(diǎn)是溶解范圍較廣。可供肌內(nèi)、靜脈等給藥。采用丙二醇為溶劑的有安定注射液。(3)甘油本品與水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能單獨(dú)作為注射用溶劑，利用它對(duì)許多藥物具有較大溶解性的特點(diǎn)，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。毒性：對(duì)小白鼠的LD50皮下注射為10ml/kg，肌內(nèi)注射6ml/kg，大白鼠靜脈注射LD50為5～6g/kg。常用濃度一般為1～50%。其他注射用溶劑

(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品為澄明的中性液體，能與水、乙醇任意混合，如足葉噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。毒性：對(duì)小白鼠腹腔注射LD50為3.266g/kg，但連續(xù)使用時(shí)，應(yīng)注意其慢性毒性。常用濃度0.01%。（三）注射劑的附加劑

為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加劑”。附加劑在注射液中的主要作用：（1）增加主藥的溶解度（2）增加藥物的理化穩(wěn)定性（3）調(diào)節(jié)滲透壓（4）抑制微生物生長(zhǎng)

（5）調(diào)節(jié)PH（6）減輕疼痛或?qū)M織的刺激性。增溶劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑：附加劑濃度范圍(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐溫80)0.04～4.0聚維酮0.2~1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.0脫氧膽酸鈉0.21普郎尼克F-680.2

緩沖劑：用量

醋酸，醋酸鈉0.22,0.8枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸鈉0.65,1.2磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7,0.71碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005,0.06

助懸劑：用量

明膠2.0甲基纖維素0.03～1.05羧甲基纖維素鈉0.05～0.75果膠0.2

螯合劑：用量

EDTA2Na0.01～0.05

抗氧劑：用量亞硫酸鈉0.1～0.2亞硫酸氫鈉0.1～0.2焦亞硫酸鈉0.1～0.2硫代硫酸鈉0.1抑菌劑：用量苯甲醇1～2對(duì)羥基苯甲酸丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01

穩(wěn)定劑：

肌酐0.5～0.8甘氨酸1.5～2.25菸酰胺1.25～2.5辛酸鈉0.4三、注射劑的制備

注射劑車間的設(shè)計(jì)與生產(chǎn)管理

注射劑生產(chǎn)車間按生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量要求可分一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)指無(wú)空氣潔凈度要求的生產(chǎn)或輔助房間。控制區(qū)指對(duì)空氣潔凈度或菌落數(shù)有一定要求的生產(chǎn)或輔助房間，一般定為>10萬(wàn)級(jí)或10萬(wàn)級(jí)。潔凈區(qū)指有較高潔凈度或菌落數(shù)要求的生產(chǎn)房間。一般規(guī)定為1萬(wàn)級(jí)或100級(jí)?？刂茀^(qū)要求溫度18～28℃，相對(duì)濕度50%～65%。潔凈區(qū)要求溫度18～24℃，相對(duì)濕度45%～65%。亮度不應(yīng)低于300Lx，噪聲不得超過(guò)80分貝。內(nèi)部結(jié)構(gòu)室內(nèi)墻壁要平直，無(wú)縫隙，無(wú)死角，無(wú)顆粒性物質(zhì)脫落，內(nèi)墻飾面材料可用環(huán)氧樹(shù)脂漆，天棚呈弧形，易清洗，易消毒。室內(nèi)電氣線路，抽氣管道應(yīng)全部嵌人夾墻內(nèi)，墻壁與天棚及地板連接處，亦應(yīng)砌成弧形，便于刷洗。地板可用水磨石或環(huán)氧樹(shù)脂涂面，光滑、平整、耐腐蝕。100級(jí)潔凈室不宜設(shè)置地漏。要求較高的潔凈室采用空調(diào)，不設(shè)計(jì)窗戶。門要求光滑，關(guān)閉嚴(yán)密。開(kāi)啟方向朝潔凈度高的房間，門框應(yīng)無(wú)門檻。注射劑的容器和處理方法1.注射劑容器種類和式樣注射劑的容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或其它式樣的容器(如青霉素小瓶、輸液瓶等)。安瓿的式樣目前采用有頸安瓿與粉末安瓿兩種。其容積通常為1、2、5、10、20ml等幾種規(guī)格。

粉末安瓿系供分裝注射用粉末或結(jié)晶性藥物之用。故瓶的口頸粗或帶喇叭口，便于將藥物裝入，這種瓶的瓶身與頸同粗，在頸與身的連接處吹有溝槽，以便臨用時(shí)鋸開(kāi)，灌入溶劑溶解后注射。

目前國(guó)內(nèi)規(guī)定用易折安瓿，即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，此種安瓿又叫刻痕色點(diǎn)曲頸易折安瓿。2.安瓿成分與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系

若玻璃容器含有過(guò)多的游離堿將增高注射的pH值，。玻璃容器若不耐水腐蝕，則在盛裝注射用水有時(shí)產(chǎn)生“脫片”現(xiàn)象。不耐堿或不耐侵蝕的容器，在裝入磺胺嘧啶鈉等堿性較大的或枸椽酸鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉、氯化鈣等鈣鈉鹽類的注射液時(shí)往往滅菌后或長(zhǎng)期貯存時(shí)發(fā)生“小白點(diǎn)”、“脫片”甚至產(chǎn)生混濁現(xiàn)象。如耐熱性能差則在熔封或加熱滅菌后往往發(fā)生爆裂、漏氣等現(xiàn)象。玻璃安瓿的清潔度不良，特別是粘著于瓶壁的麻點(diǎn)或玻屑等不易洗凈，而在灌封及熱壓滅菌后往往脫落而成廢品。外形規(guī)格差別大的安瓿，不利于機(jī)械自動(dòng)化生產(chǎn)，如頸絲粗細(xì)相差過(guò)大，在灌封機(jī)上灌封時(shí)就會(huì)產(chǎn)生玻屑或封口不嚴(yán)產(chǎn)生毛細(xì)孔或出現(xiàn)爆頭現(xiàn)象。玻璃容器的要求1)安瓿玻璃應(yīng)無(wú)色透明，以便于檢查澄明度、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況；(2)應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)這種優(yōu)良的耐熱性，以耐受洗滌和滅菌過(guò)程中所產(chǎn)生的熱沖擊，使在生產(chǎn)過(guò)程中不易冷爆破裂；(3)熔點(diǎn)較低，易于熔封；(4)不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒。(5)要有足夠的物理強(qiáng)度以耐受當(dāng)熱壓滅菌時(shí)所產(chǎn)生較高的壓力差，并避免在生產(chǎn)、裝運(yùn)和保存過(guò)程中所造成的破損；(6)應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤旱膒H，不易被注射液所侵蝕；目前制造安瓿根據(jù)它們的組成可分：中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃三種。中性是低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性較好，作為pH接近中性或弱酸性注射劑的容器，如各種輸液、葡萄糖注射液、注射用水等可以中性玻璃安瓿。含鋇玻璃的耐堿性能好，可作堿性較強(qiáng)注射劑的容器，如磺胺嘧啶鈉注射液(pH10～10.5)。含鋯玻璃系含少量氧化鋯的中性玻璃，具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕，此種玻璃安瓿可用于盛裝如乳酸鈉、碘化鈉、磺胺嘧啶鈉、酒石酸銻鉀等注射液。除玻璃組成外，安瓿的制法、貯藏、退火等技術(shù)條件，也在一定程度上影響安瓿的質(zhì)量。3.安瓿的檢查

一般必須通過(guò)物理和化學(xué)檢查。物理檢查：主要檢查安瓿外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等，具體要求及檢查方法，可參照中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(安瓿)?；瘜W(xué)檢查：玻璃容器的耐酸性、耐堿性檢查和中性檢查，可按有關(guān)規(guī)定的方法進(jìn)行。裝藥試驗(yàn)：必要時(shí)特別當(dāng)安瓿材料變更時(shí)，理化性能檢查雖合格，尚需作裝藥試驗(yàn)，證明無(wú)影響方能應(yīng)用。安瓿的切割與圓口

手工切割適于小量生產(chǎn)，采用安瓿切割板，按規(guī)定長(zhǎng)度調(diào)好砂石和檔板之間的距離，采用半拉半撳動(dòng)作折斷瓶頸。圓口系利用強(qiáng)烈火焰噴烘頸口截面，使熔融光滑。圓口完畢后拍出安瓿內(nèi)的玻屑，貯存時(shí)不得重壓。4.安瓿的洗滌

安瓿可先灌瓶蒸煮，進(jìn)行熱處理。一般使用離子交換水，質(zhì)量較差的安瓿須用0.5%的醋酸水溶液，灌滿后，以100℃30分鐘熱處理。此項(xiàng)操作在滅菌器內(nèi)或熱處理連動(dòng)機(jī)內(nèi)進(jìn)行。蒸瓶的目的是使瓶?jī)?nèi)灰塵和附著的砂粒等雜質(zhì)經(jīng)加熱浸泡后落入水中，容易洗滌干凈，同時(shí)也是一種化學(xué)處理，讓玻璃表面的硅酸鹽水解，微量的游離堿和金屬離子溶解，使安瓿的化學(xué)穩(wěn)定性提高。安瓿的洗滌方法一般有甩水洗滌法和加壓噴射氣水洗滌法兩種。5.安瓿的干燥或滅菌

安瓿洗滌后，一般要在烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥。盛裝無(wú)菌操作或低溫滅菌的安瓿則須用180℃干熱滅菌一個(gè)半小時(shí)。大量生產(chǎn)，現(xiàn)多采用隧道式烘箱，采用適當(dāng)?shù)妮椛湓M成的遠(yuǎn)紅外干燥裝置，溫度可達(dá)250～350℃，一般350℃經(jīng)5分鐘，能達(dá)到安瓿滅菌的目的。經(jīng)過(guò)350℃的高溫，很快就完成了干熱滅菌，而且安瓿極為潔凈。滅菌好的空安瓿存放柜應(yīng)有凈化空氣保護(hù)，安瓿存放時(shí)間不應(yīng)超過(guò)24小時(shí)。

（三）注射液的配制與濾過(guò)注射液的配制

1.投料計(jì)算供注射用的原料藥，必須符合《中國(guó)藥典》2000年版所規(guī)定的各項(xiàng)雜質(zhì)檢查與含量限度。醫(yī)療上確實(shí)需要，必須將普通藥用原料進(jìn)行精制，使之符合注射原料標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)有部部門批準(zhǔn)后方可使用?；钚蕴恳褂冕槃┯锰?。

在配制前，應(yīng)先將原料按處方規(guī)定計(jì)算其用量，如果注射劑在滅菌后含量有下降時(shí)，應(yīng)酌情增加投料量。在稱量計(jì)算時(shí)，如原料含有結(jié)晶水應(yīng)注意換算，在計(jì)算處方時(shí)應(yīng)將附加劑的用量一起算出，然后分別準(zhǔn)確稱量。稱量時(shí)應(yīng)兩人核對(duì)。

2.配制用具的選擇與處理大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時(shí)應(yīng)裝配輕便式攪拌器，夾層鍋可以通蒸汽加熱也可通冷水冷卻。可用不銹鋼配液缸、玻璃、搪瓷桶等容器。調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長(zhǎng)菌，用時(shí)再依法洗凈。

3.配制方法

配液方式有兩種，一種是全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱過(guò)濾，必要時(shí)也可冷藏后再濾過(guò)，然后稀釋至所需濃度，此法叫濃配法，溶解度小的雜質(zhì)在濃配時(shí)可以濾過(guò)除去。另外還有將原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度即所謂稀配法，原料質(zhì)量好的可用此法。配制所用注射用水其貯存時(shí)間不得超過(guò)12小時(shí)。配制注射液時(shí)應(yīng)在潔凈的環(huán)境中進(jìn)行。所用器具、原料等盡可能無(wú)菌。配制劇毒注射液，應(yīng)雅閣稱量與校核，并防止交叉污染。對(duì)不穩(wěn)定的藥物應(yīng)注意調(diào)配順序，先加穩(wěn)定劑或惰性氣體。對(duì)于不易濾清的藥液可加0.1%～0.3%的活性炭或通過(guò)鋪有炭層的布氏漏斗。但使用活性炭時(shí)要注意其對(duì)藥物的吸附作用，特別對(duì)小劑量藥物如生物堿鹽等的吸附，要通過(guò)加炭前后藥物含量的變化，確定能否使用活性炭在酸性溶液中吸附作用較強(qiáng)，在堿性溶液中有時(shí)出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用，反使溶液中的雜質(zhì)增加，故活性炭最好用酸處理并活化后使用，配制油性注射液一般先將注射用油在150～160℃1～2小時(shí)滅菌，冷卻后進(jìn)行配制。

（四）灌裝和封口(一)手工灌封

(二)機(jī)械灌封①移動(dòng)齒檔送安瓿；②灌注針頭下降；③灌注藥液入安瓿；④灌注針頭上升后安瓿離開(kāi)同時(shí)灌注器吸入藥液。⑤灌注藥液的安瓿在封口工位進(jìn)行熔封。五個(gè)動(dòng)作順序進(jìn)行，而且必須協(xié)調(diào)，這主要通過(guò)主軸上的側(cè)凸輪和灌注凸輪來(lái)實(shí)現(xiàn)的。(三)通氣問(wèn)題常用的有氮?dú)夂投趸迹呒兌鹊牡刹唤?jīng)處理，純度差的氮?dú)饪上韧ㄟ^(guò)緩沖瓶，然后經(jīng)硫酸、堿性焦性沒(méi)食子酸、1%的高錳酸鉀溶液處理。二氧化碳可用裝有濃硫酸、硫酸銅溶液、1%的高錳酸鉀溶液與50%甘油溶液的洗氣瓶處理。通氣時(shí)安瓿先通氣，再灌注藥液，純度差的氮?dú)饩彌_瓶硫酸堿性焦性沒(méi)食子酸1%的高錳酸鉀安瓿二氧化碳濃硫酸硫酸銅溶液1%的高錳酸鉀溶液50%甘油溶液安瓿

（五）滅菌和檢漏(一)滅菌對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般可用濕熱滅菌121℃15分鐘或116℃40分鐘。滅菌時(shí)間還可根據(jù)情況延長(zhǎng)或縮短。要求按滅菌效果F0值大于8進(jìn)行驗(yàn)證。。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成(一般12小時(shí))。凡