腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南

關(guān)于腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南第一頁，共四十五頁，2022年，8月28日腫瘤治療相關(guān)嘔吐定義:伴隨腫瘤治療過程中發(fā)生的惡心嘔吐。

化療相關(guān)惡心嘔吐（CINV）

放療相關(guān)惡心嘔吐（RINV）阿片類止痛藥相關(guān)惡心嘔吐腫瘤切除手術(shù)所致惡心嘔吐（PONV）

第二頁，共四十五頁，2022年，8月28日腫瘤治療相關(guān)嘔吐對病人生活質(zhì)量影響輕微：不適感嚴重：脫水、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良、胃腸道粘膜撕裂出血治療依從性降低治療貽誤中止有效治療第三頁，共四十五頁，2022年，8月28日4化療藥物大腦皮層延髓小腸化學(xué)誘導(dǎo)區(qū)嘔吐中樞神經(jīng)沖動傳入至化學(xué)誘導(dǎo)區(qū)和嘔吐中樞細胞破壞釋放神經(jīng)遞質(zhì)激活迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)第四頁，共四十五頁，2022年，8月28日神經(jīng)遞質(zhì)與受體5-HT組胺多巴胺P物質(zhì)內(nèi)啡肽GABA乙酰膽堿嘔吐中樞大麻素第五頁，共四十五頁，2022年，8月28日影響化療誘發(fā)的惡心和嘔吐因素

化療：

化療方案的致吐潛能 劑量強度、密度 使用途徑 輸注速度

患者因素：

年齡

性別

酒精攝入

暈動病 焦慮 活動水平 體力狀況

化療前食物攝取 化療前睡眠質(zhì)量 妊娠期嚴重嘔吐 既往化療的嘔吐控制 對嚴重不良反應(yīng)的擔憂 同病室患者經(jīng)歷惡心和嘔吐第六頁，共四十五頁，2022年，8月28日抗腫瘤藥物的催吐性分級致吐風險等級患者嘔吐發(fā)生風險HIGH(高度致吐風險)>90%MODERATE(中度致吐風險)30-90%LOW(低度致吐風險)10-30%MINIMAL(輕微致吐風險)<10%第七頁，共四十五頁，2022年，8月28日HIGH(高度致吐風險靜脈用藥)MODERATE(中度致吐風險靜脈用藥)AC方案(阿霉素/表阿霉素+環(huán)磷酰胺)順鉑環(huán)磷酰胺≥1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2阿霉素>60mg/m2表阿霉素>90mg/m2氮烯咪胺（達卡巴嗪）異環(huán)磷酰胺≥2g/m2氮芥卡鉑奧沙利鉑

阿霉素≤60mg/m2表阿霉素≤90mg/m2環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2異環(huán)磷酰胺<2g/m2白消安阿糖胞苷>200mg/m2阿侖珠單抗白介素-2>1200-1500萬IU/m2干擾素α≥1000萬IU/m2放線菌素D柔紅霉素伊立替康伊達比星美法侖甲氨蝶呤≥250mg/m2氨磷汀>300mg/m2第八頁，共四十五頁，2022年，8月28日LOW(輕度致吐風險靜脈用藥)MINIMAL(輕微致吐風險靜脈用藥)紫杉醇多西他賽吉西他濱卡巴他塞塞替派培美曲塞噴司他丁普拉曲沙5-Fu阿糖胞苷(低劑量)100-200mg/m2甲氨蝶呤

>50mg/m2，<250mg/m2絲裂霉素氨磷汀≤300mg/m2米托蒽醌白蛋白紫杉醇干擾素α>500萬U/m2，

<1000萬U/m2白介素-2≤1200萬U/m2西妥昔單抗曲妥珠單抗門冬酰胺酶博來霉素(平陽霉素)克拉屈濱(2-氯脫氧腺苷)阿糖胞苷<100mg/m2長春瑞濱地西他濱右雷佐生氟達拉濱干擾素α≤500萬U/m2貝伐珠單抗第九頁，共四十五頁，2022年，8月28日口服致吐風險用藥HIGH-高度致吐風險MODERATE-中度致吐風險LOW-輕致吐風險MINIMAL-輕微致吐風險六甲蜜胺丙卡巴肼替莫唑胺環(huán)磷酰胺伊馬替尼卡培他濱替加氟氟達拉濱沙利度胺足葉乙甙來那度胺帕唑帕尼舒尼替尼拉帕替尼依維莫司苯丁酸氮芥羥基脲美法侖硫鳥嘌呤甲氨蝶呤吉非替尼索拉非尼厄洛替尼第十頁，共四十五頁，2022年，8月28日化療所致惡心嘔吐類型:

急性嘔吐

化療后24h內(nèi)發(fā)生延遲性嘔吐化療后>24hor更長時間預(yù)期性嘔吐曾有CINV經(jīng)歷、化療前發(fā)生暴發(fā)性嘔吐預(yù)防處理后發(fā)生，需要解救治療難治性嘔吐CINV預(yù)防和/解救失敗第十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日化療所致惡心嘔吐的治療原則目的是預(yù)防惡心嘔吐的發(fā)生具有高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐風險至少持續(xù)3天

中度致吐則持續(xù)2天均需要采取措施使患者度過整個風險期——予以防護止吐藥物的選擇取決于抗腫瘤藥物的催吐風險、既往史以及患者本身的因素對于多藥方案，應(yīng)給予催吐風險最高的藥物來選擇止吐藥注意避免止吐藥的不良反應(yīng)良好的生活方式腫瘤患者還存在其他潛在的催吐原因第十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日靜脈化療催吐風險急性嘔吐延遲性嘔吐證據(jù)推薦級別高5-HT3RA+DXM+NK-1RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPINK-1RA+DXM±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI1中5-HT3RA+DXM±NK-1RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI5-HT3RA+DXM±NK-1RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI2A低DXM；甲氧氯普胺；丙氯拉嗪±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI無常規(guī)預(yù)防2A輕微無常規(guī)預(yù)防無常規(guī)預(yù)防2A口服化療高度-中度5-HT3RA±勞拉西泮±H2拮抗劑或PPI無常規(guī)預(yù)防2A低度-輕微無常規(guī)預(yù)防無常規(guī)預(yù)防2AH2拮抗劑或PPI選擇性用于有胃部疾病的患者；NK-1RA僅選擇性用于中度催吐風險的患者，如卡鉑≥300mg/m2，環(huán)磷酰胺≥600-1000mg/m2

、阿霉素≥50mg/m2第十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日抗腫瘤藥物所致惡心嘔吐的預(yù)防原則催吐風險推薦方案證據(jù)推薦級別其他證據(jù)推薦級別高5-HT3RA+DXM+NK-1RA1其他方案2A中D1：5-HT3RA+DXMD2、D3：DXM1※5-HT3RA+DXM+NK-1RA2A※低DXM/5-HT3RA/甲氧氯普胺2A——輕微無常規(guī)預(yù)防（無惡心嘔吐病史）2A高一級止吐方案（嘔吐發(fā)生后，在下一化療前給予）2A多日5-HT3RA(每天)+DXM(至化療結(jié)束后2-3天)-標準2A5-HT3RA+DXM+阿瑞匹坦（高催吐）2A1※如卡鉑≥300mg/m2，環(huán)磷酰胺≥600-1000mg/m2

、阿霉素≥50mg/m2所致惡心嘔吐預(yù)防的推薦級別為1級；2A※對于有較高催吐風險的中度催吐性化療方案，例如卡卡鉑≥300mg/m2，環(huán)磷酰胺≥600-1000mg/m2、阿霉素≥50mg/m2，推薦在地塞米松和NK-1RA受體拮抗劑的基礎(chǔ)上加阿瑞匹坦。第十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日解救性止吐治療基本原則：酌情給予不同類型止吐藥。如口服難以實現(xiàn)，則經(jīng)靜脈或經(jīng)直腸給藥?？紤]加入勞拉西泮和阿普唑侖?？紤]加入奧氮平或甲氧氯普胺替代5-HT3或加入一種多巴胺拮抗劑。確保補充適當水分及體液，監(jiān)測并及時糾正可能的電解質(zhì)異常。其它藥物:勞拉西泮、屈大麻酚、氟哌啶醇、奧氮平、東莨菪堿、丙氯拉嗪和異丙嗪（2A）NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.第十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日預(yù)期性惡心嘔吐的治療預(yù)期性惡心嘔吐一旦發(fā)生，治療較為困難，最佳治療為盡可能預(yù)防發(fā)生，預(yù)防途徑是盡可能在每周期化療中控制急性和遲發(fā)型惡心嘔吐的發(fā)生（2A）行為治療（2A）苯二氮卓類：阿普唑侖、勞拉西泮等（2A）第十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日難治性惡心嘔吐的治療無隨機雙盲試驗在此類情況下對止吐藥的應(yīng)用研究。參見解救性治療第十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日放療相關(guān)嘔吐（RINV）機制不明，與照射面積、分割劑量、照射部位相關(guān)照射部位催吐風險防治方案證據(jù)/推薦級別全身放療、全淋巴系統(tǒng)照射高放療前預(yù)防性5-HT3RA，可考慮加DXM2A（加DXM：3）全腹照射、上腹部照射中放療前預(yù)防性5--HT3RA，可短期應(yīng)用DXM2A（加DXM：3）下胸部、盆腔（下腹部）、頭顱，顱脊髓（背部）、頭頸低5-HT3RA作為預(yù)防性治療或解救性治療，一旦進行解救治療后，建議預(yù)防性應(yīng)用5--HT3RA直至放療結(jié)束3四肢、乳腺輕微多巴胺受體拮抗劑或5-HT3RA解救治療3第十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日阿片類藥物相關(guān)嘔吐阿片類所致惡心嘔吐主要是中樞性機制。推薦：以5-HT3RA、DXM或氟哌啶醇的一種或兩種作為首選預(yù)防(2A)；如仍發(fā)生，疊加另一種藥物（2B）；頑固性惡心嘔吐加用小劑量吩噻嗪類藥物，抗膽堿藥(東莨菪堿)，或阿瑞吡坦（C）。已證明增加單一抗嘔吐藥物劑量的抗嘔吐效應(yīng)增強作用有限，而聯(lián)合使用作用機制不同的藥物可發(fā)揮相加或協(xié)同作用(2A)。第十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日腫瘤切除手術(shù)所致相關(guān)嘔吐患者因素女性非吸煙酗酒有術(shù)后惡心嘔吐史暈動病史年輕術(shù)前有焦慮或胃癱者麻醉因素術(shù)中和術(shù)后使用阿片類或曲馬多鎮(zhèn)痛藥;使用氧化亞氮，硫噴妥鈉，依托咪酯或氯胺酮麻醉;術(shù)中缺氧，低血壓或容量不足手術(shù)因素手術(shù)時間長，尤其是持續(xù)3h以上的手術(shù);某些部位或類型手術(shù)(腹腔鏡手術(shù)，胃腸道手術(shù)，神經(jīng)外科手術(shù)，頭面部整形手術(shù)等)第二十頁，共四十五頁，2022年，8月28日具備上述任1種情況者——低?；颊?，具備2種情況——中?；颊撸?種或以上——高?；颊?。藥物預(yù)防和治療原則：對有危險因素的患者，應(yīng)酌情采用1-3種止吐藥物進行預(yù)防；無論是預(yù)防或治療，不同作用機制的止吐藥物合用，作用相加而不良反應(yīng)無明顯疊加，聯(lián)合用藥的防治作用均優(yōu)于單一用藥；增加藥物劑量或重復(fù)使用同作用機制的藥物，往往不能顯著提高防治惡心嘔吐效果;預(yù)防用藥應(yīng)考慮藥物起效和持續(xù)作用時間，一般應(yīng)于手術(shù)結(jié)束前給予靜脈負荷量，以后再持續(xù)或依據(jù)作用時間間斷給藥。腫瘤切除手術(shù)所致相關(guān)嘔吐第二十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日注:1:地塞米松發(fā)揮作用約需3小時，應(yīng)在術(shù)前、術(shù)中或給予阿片類藥物以前給藥，常用劑量5-10mg，2次/天;甲強龍20-40mg/日；2：昂丹司瓊:4-8mg/6-8小時，或格拉司瓊2mg，1-2次/天,或多拉司瓊100mg/天;3:氟哌利多

mg/天;氟哌啶

mg/天；4:甲氧氯普胺作用效果與劑量相關(guān)，但40-50mg/天的有效劑量不僅在老人和小兒，即使在成人也易導(dǎo)致錐體外系統(tǒng)癥狀；5:氯丙嗪因可引起血管擴張、血壓下降和深度鎮(zhèn)靜，昏睡，僅用于頑固性術(shù)后惡心嘔吐且用量應(yīng)小(5-10mg/次);6:需在手術(shù)前或手術(shù)結(jié)束前4小時給予，作用持續(xù)72小時。腫瘤切除手術(shù)所致相關(guān)嘔吐一線藥物糖皮質(zhì)激素1、5-HT3受體拮抗劑2、丁酰苯類3二線藥物甲氧氯普胺4、

小劑量氯丙嗪5、阿瑞匹坦

、

帕洛諾司瓊、

東莨菪堿透皮貼劑6第二十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日止吐藥物的機理和分類第二十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日止吐藥物的機理和分類止吐藥通過阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為嘔吐機制最終的共同途徑尚不明確，所以尚沒有一種止吐藥可以對所有種類化療嘔吐提供全面保護。NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.多巴胺受體拮抗劑5-HT3RA多巴-5-HT3RANK-1RA吩噻嗪類丁酰苯類昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代第二十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日止吐藥根據(jù)作用部位的分類TortoricePV,etal.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.JSupportOncol.2003;1:89-103.大腦皮質(zhì)層：大麻苯二氮類藥物化學(xué)感受區(qū)：CTZ吩噻嗪類丁酰苯類胃復(fù)安5-HT3受體拮抗劑嘔吐中心：VC抗組胺類抗膽堿類內(nèi)臟傳入系統(tǒng)：胃復(fù)安（高劑量）5-HT3受體拮抗劑第二十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日第二十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日常用止吐藥物高治療指數(shù)止吐藥低治療指數(shù)止吐藥止吐輔助藥第二十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日高治療指數(shù)止吐藥第二十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日致吐：化療可使5-HT3從消化道的嗜鉻細胞中釋放出來，

消化道粘膜的迷走神經(jīng)末梢5-HT3受體結(jié)合，進而刺激嘔

吐中樞引起嘔吐。止吐：5-HT3受體拮抗劑通過與消化道粘膜5-HT3受體相結(jié)

合而發(fā)揮止吐作用。5-HT3受體拮抗劑

（serotoninreceptorantagonists）第二十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日恩丹西酮格拉司瓊托烷司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊多拉司瓊Palonosetron帕洛諾司瓊第一代5-HT3受體拮抗劑的特點：與5-HT3受體親和力相似,半衰期均<9小時肝腎功能異常不必調(diào)整劑量個體差異大,建議用最小有效劑量對各類嘔吐療控制率:高劑量順鉑:48%-73%中致吐性抗癌藥物:60%-85％對遲發(fā)性嘔吐控制不佳:CR率:28%

對預(yù)期性惡心/嘔吐控制不佳常見的副作用:

頭暈/頭痛,腹部不適,便秘,嗜睡,腹瀉,

偶有轉(zhuǎn)氨酶升高CR:無嘔吐和沒有明顯的惡心第三十頁，共四十五頁，2022年，8月28日第二代5-HT3受體拮抗劑的特點（Palonosetron帕洛諾司瓊）第二代5-HT3受體拮抗劑的特點：5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍藥物血漿半衰期長達40小時臨床療效:對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕FDA批準的適應(yīng)癥(2003.7.25):中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐第三十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日第一代VS第二代5-HT3受體拮抗劑第一代短效5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊結(jié)構(gòu)吲哚為母核異喹啉環(huán)為母核作用機理競爭性抑制競爭性抑制，變構(gòu)抑制分類短效長效半衰期4-9h40h作用時間≤1天2-3天給藥方式每天給藥0.25mg隔日給藥適用范圍急性嘔吐急性和遲發(fā)性嘔吐不良反應(yīng)低相似或更低NCCN止吐指南列入首選第三十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日藥物受體作用受體親和力量效反應(yīng)曲線代謝半衰期達峰時間注意事項昂丹司瓊可逆主3,1、2超一定劑量后，劑量與療效無統(tǒng)計學(xué)意義肝CYP3A3h1.5h大劑量QT間期延長格拉司瓊不可逆主3肝CYP3A9h（個體差異）--托烷司瓊不可逆3線性量效-7-8h-高血壓慎用帕洛諾司瓊-3增加劑量，療效不增加CYP2D640h-尚無解毒劑多拉司瓊-3-CYP2D6、CYP3A8h-致命性的心律失常(不用)雷莫司瓊-3--5h-休克、過敏樣癥狀、癲癇樣發(fā)作阿扎司瓊-3--4.3h-兒童禁用第三十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日藥物途徑劑量（d1）劑量（d2）解救性治療昂丹司瓊ivgtt8-16mg8-16mg16mg8mgbid/16mgqd16mgpo16-24mg格拉司瓊ivgtt3mg3mg3mgpo2mgqd/1mgbid2mgqd/1mgbid2mgqd/1mgbid多拉司瓊po100mg100mg100mg雷莫司瓊ivgtt0.3mg0.3mg-po0.1mg0.1mg-阿扎司瓊ivgtt10mg10mg-托烷司瓊ivgtt5mg--po5mg--帕洛諾司瓊ivgtt0.25mg--第三十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日皮質(zhì)類固醇激素（corticosteroid）止吐機制不明。最常用的為地塞米松。在等效劑量時，皮質(zhì)類固醇激素具有相同的療效和安全性，可互相替代。推薦每天單次給藥。阿瑞吡坦能夠增加地塞米松的作用時間(曲線下面積)。第三十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日地塞米松劑量及方案高風險急性12mg，po/ivgtt，qd(聯(lián)合NK1RA，6mg，po/ivgtt,qd)延遲性8mg，po/ivgtt，3-4d,qd（聯(lián)合NK1RA，3.75mg，po/ivgtt，bid，3-4d）中風險急性12mg，po/ivgtt，qd延遲性8mg，po/ivgtt，qd，或4mg，bid，2-3d低風險急性4-8mg，po/ivgtt/，qd第三十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日NK-1受體拮抗劑

（neurokinin-1receptorantagonists）與大腦中的NK-1受體高選擇性的結(jié)合，拮抗P物質(zhì)。P物質(zhì)為位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中的神經(jīng)激肽，通過NK-1受體介導(dǎo)發(fā)揮作用。阿瑞吡坦（Aprepitant）增加了5-HT受體拮抗劑的止吐作用，并且增強皮質(zhì)類固醇激素地塞米松抑制急性和延遲性順鉑誘導(dǎo)的嘔吐的作用。阿瑞吡坦還是CYP3A4的中度抑制劑,停藥后產(chǎn)生暫時的輕度誘導(dǎo)作用第三十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日NK-1受體拮抗劑第一天第2-3天阿瑞吡坦125mg，po80mg，po，qd福沙吡坦150mg，iv-NK-1RA為CYP3A4抑制劑，地塞米松為CYP3A4底物，與NK-1RA聯(lián)用時，地塞米松需要減量。第三十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日低治療指數(shù)止吐藥甲氧氯普胺、丁酰苯類、吩噻嗪類和大麻酯

對接受高致吐風險藥物化療的患者，這類止吐藥不作為首選藥物。作用于多巴胺受體引起錐體外系不良反應(yīng)第三十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日多巴胺受體阻滯劑甲氧氯普胺多巴胺受體阻斷藥，通過抑制延髓催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）的多巴胺受體二提高CTZ的閾值，發(fā)揮較強的中樞性止吐作用。還具有5-HT3RA特