第十章：《發(fā)酵工程技術(shù)展望》

發(fā)酵工程精品課程http:///jpkc/fjgc華東理工大學(xué)·生物工程學(xué)院

《發(fā)酵工程技術(shù)展望》《發(fā)酵工程技術(shù)展望》張嗣良國(guó)家生化工程技術(shù)研究中心（上海）2005.2http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》一、商品化生物反應(yīng)器二、生物過(guò)程工程理論的發(fā)展三、過(guò)程生物技術(shù)的進(jìn)展四、基于信息處理的生物過(guò)程檢測(cè)與控制內(nèi)容http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器一、商品化生物反應(yīng)器http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器1.生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)品特點(diǎn)2.發(fā)酵過(guò)程傳感、計(jì)算機(jī)與控制技術(shù)3.過(guò)程放大技術(shù)的應(yīng)用4.裝備制造與設(shè)計(jì)技術(shù)的進(jìn)步5.一些重要的生物反應(yīng)器產(chǎn)品http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器產(chǎn)值不大作用大：支撐技術(shù)產(chǎn)品多樣性：不同細(xì)胞、不同工藝、不同規(guī)模生物過(guò)程優(yōu)化與放大技術(shù)：活細(xì)胞生物技術(shù)發(fā)展要求性能更高的生物反應(yīng)器產(chǎn)品型號(hào)更新?lián)Q代與部件技術(shù)研究：綜合技術(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化：技術(shù)難度大高品質(zhì)的售后技術(shù)支持：過(guò)程優(yōu)化與放大http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器傳感器：DO、pH、排氣成份分析系統(tǒng)、培養(yǎng)液成分、細(xì)胞狀態(tài)……、其他常用熱工傳感器、……計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)：?jiǎn)纹悄堋⒐た貦C(jī)、pLC

、現(xiàn)場(chǎng)總線、DCS……執(zhí)行器件：各式手動(dòng)與自動(dòng)閥門、特殊閥門、杯式補(bǔ)料系統(tǒng)參數(shù)自動(dòng)控制回路溫度自動(dòng)控制；通氣流量自動(dòng)控制；罐壓自動(dòng)控制pH調(diào)節(jié)（手控或自控）；DO與轉(zhuǎn)速、通氣流量程序串級(jí)調(diào)節(jié)……2.發(fā)酵過(guò)程傳感、計(jì)算機(jī)與控制技術(shù)http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器嵌入式單片計(jì)算機(jī)系統(tǒng)http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器生產(chǎn)車間計(jì)算機(jī)控制室http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器杯式補(bǔ)料系統(tǒng)執(zhí)行器件http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器溫度傳感器、耐高溫pH和溶氧（DO）傳感器http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器通氣質(zhì)量流量計(jì)http:///jpkc/fjgc▲壓力傳感器▼電子秤《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器新傳感技術(shù)http:///jpkc/fjgc

蠕動(dòng)泵補(bǔ)料測(cè)量與控制系統(tǒng)控制系統(tǒng)：流速調(diào)整幅度大(從0.1ml/h-5L/h)，可變速蠕動(dòng)泵，占空比可調(diào)整的開(kāi)關(guān)控制?！栋l(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器http:///jpkc/fjgc全罐電子秤稱重系統(tǒng)《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器新傳感技術(shù)`http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器數(shù)字式尾氣氧和二氧化碳分析儀http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器發(fā)酵車間安裝的質(zhì)譜儀http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器流動(dòng)注射分析系統(tǒng)(FIA)http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器在線HPLChttp:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器用于過(guò)程分析的在線紅外分析儀http:///jpkc/fjgcTheoryofDielectrics-

TheBasicsofDielectricTheory

twoouterpinsproducearadiofrequencyelectricfieldtwoinnerpinsmeasurethevoltage.《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器靜態(tài)和動(dòng)態(tài)優(yōu)化系統(tǒng)識(shí)別自適應(yīng)控制專家系統(tǒng)、模糊控制、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)各種混沌現(xiàn)象的研究數(shù)學(xué)模型現(xiàn)代控制理論的應(yīng)用http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器幾何相似流體運(yùn)動(dòng)學(xué)相似流體動(dòng)力學(xué)相似因次分析法經(jīng)驗(yàn)法則法數(shù)學(xué)模擬法時(shí)間常數(shù)法3.過(guò)程放大技術(shù)的應(yīng)用http:///jpkc/fjgc計(jì)算流體力學(xué)《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器4.裝備制造與設(shè)計(jì)技術(shù)的進(jìn)步標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化IS09001管理，提供合符用戶要求及質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品；制造過(guò)程：如材料、焊接、表面處理、零部件機(jī)加工、…、直到安裝流程工藝；關(guān)鍵部件的技術(shù)進(jìn)步及質(zhì)量管理：如有關(guān)傳感器、空氣過(guò)濾器、閥件、管道及配件；符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的生物反應(yīng)器以及一些新技術(shù)的應(yīng)用：如SIP自動(dòng)滅菌、CIP自動(dòng)清洗、機(jī)械密封、排氣處理、取樣處理等。http:///jpkc/fjgc蜂窩夾套的鼓脹成型●激光焊接鼓脹成型蜂窩夾套加工時(shí)再用水壓鼓脹成型先激光焊接《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器http:///jpkc/fjgc使用SLWF2005型數(shù)控激光焊機(jī)，其激光器是國(guó)際上著名的ROFIN-SINAR公司產(chǎn)品。

ROFIN激光器

激光焊機(jī)控制系統(tǒng)

激光焊機(jī)床激光焊噴頭激光焊機(jī)控制系統(tǒng)

《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器5.一些重要的生物反應(yīng)器產(chǎn)品進(jìn)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器5-10升實(shí)驗(yàn)室臺(tái)式發(fā)酵罐

（嵌入式單片計(jì)算機(jī)系統(tǒng)）http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器帶pH測(cè)控與補(bǔ)料控制的搖床http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器發(fā)酵中試數(shù)據(jù)處理系http:///jpkc/fjgc大型攪拌發(fā)酵罐設(shè)計(jì)制造《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器大型空氣壓縮機(jī)180M3發(fā)酵罐車間http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器大規(guī)模動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器由于細(xì)菌等原核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)在轉(zhuǎn)錄及修飾方面的缺陷許多重要價(jià)值的蛋白質(zhì)（基因工程藥物、疫苗、抗體等）糖基化的需要哺乳類動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)當(dāng)前生產(chǎn)高附加值的糖基化活性蛋白醫(yī)藥產(chǎn)品的重要發(fā)展趨勢(shì)http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》商品化生物反應(yīng)器動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展二、生物過(guò)程工程理論的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展發(fā)酵過(guò)程是以微生物反應(yīng)為核心的，有很多過(guò)程環(huán)節(jié)參與的綜合結(jié)果，整個(gè)過(guò)程貫穿著以"速率"為內(nèi)容的基礎(chǔ)研究與化學(xué)工程相結(jié)合形成了生化工程在已提供高產(chǎn)菌株的基礎(chǔ)上，如何把這些高產(chǎn)菌種在培養(yǎng)過(guò)程中進(jìn)一步考察它的生理生化特性，穩(wěn)定或改進(jìn)微生物反應(yīng)工藝過(guò)程，這里要求對(duì)生物物性的動(dòng)態(tài)有詳盡的了解，對(duì)生化反應(yīng)做定量的和動(dòng)力學(xué)方面的考察發(fā)酵工程的主要問(wèn)題

過(guò)程優(yōu)化與放大http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展───形成了經(jīng)典的以動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的工程學(xué)概念生物反應(yīng)工程：它涉及二方面的內(nèi)容，即宏觀微生物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和生物反應(yīng)器工程。其中反應(yīng)器工程是指包括影響微生物反應(yīng)宏觀動(dòng)力學(xué)的生物反應(yīng)器形式、結(jié)構(gòu)、操作方式、物料混和傳遞過(guò)程特性等宏觀動(dòng)力學(xué)：但是實(shí)際發(fā)酵過(guò)程是在生物反應(yīng)器中進(jìn)行，因此，從實(shí)用意義出發(fā)，人們重視一定反應(yīng)器內(nèi)檢測(cè)到的反應(yīng)速率即總反應(yīng)速率及其影響因素，這就是宏觀動(dòng)力學(xué)研究。動(dòng)力學(xué)與反應(yīng)器工程本征動(dòng)力學(xué)：即沒(méi)有在生物反應(yīng)器中各種形式的傳遞過(guò)程等工程因素影響時(shí)的微生物反應(yīng)的固有反應(yīng)速率。http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展───形成了經(jīng)典的以化學(xué)計(jì)量學(xué)和熱力學(xué)研究為基礎(chǔ)的發(fā)酵工程生物學(xué)從工程學(xué)角度研究對(duì)生長(zhǎng)反應(yīng)的影響。研究各類微生物代謝平衡的理論、方法和實(shí)際有效的實(shí)驗(yàn)量化數(shù)據(jù)。例如胞內(nèi)反應(yīng)中分解代謝、合成代謝和大分子物質(zhì)合成之間的物質(zhì)和能量的關(guān)系。要經(jīng)過(guò)1000多步胞內(nèi)反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物和細(xì)胞成分，我們不可能對(duì)這些反應(yīng)進(jìn)行一一定量的計(jì)算

微生物生長(zhǎng)和反應(yīng)過(guò)程研究必須從基質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞，胞內(nèi)反應(yīng)，代謝產(chǎn)物的胞內(nèi)外分泌等全過(guò)程進(jìn)行分析http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展缺乏以細(xì)胞代謝流分析與控制為核心的研究?jī)?nèi)容經(jīng)典的以動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的工程學(xué)概念經(jīng)典的以化學(xué)計(jì)量學(xué)和熱力學(xué)研究為基礎(chǔ)的發(fā)酵工程生物學(xué)測(cè)量參數(shù)及其變化的意義缺乏理解最佳工藝控制點(diǎn)為依據(jù)的靜態(tài)操作方法，只是化學(xué)工程宏觀動(dòng)力學(xué)概念在發(fā)酵工程上的簡(jiǎn)單延伸http:///jpkc/fjgc仍舊局限于尋求培養(yǎng)基配方和最佳的溫度、pH、DO等缺乏微觀的實(shí)時(shí)的代謝調(diào)控代謝調(diào)控研究代謝工程研究發(fā)酵過(guò)程酶學(xué)研究的困難過(guò)程數(shù)據(jù)采集和處理的困難發(fā)酵工藝優(yōu)化研究的基本思路發(fā)酵罐單一生理調(diào)控制，缺乏全局性的概念《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展背景發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大仍是一個(gè)令人困惑的問(wèn)題？對(duì)于活體細(xì)胞調(diào)控來(lái)說(shuō)，采用傳統(tǒng)的生物學(xué)方法或化學(xué)工程的調(diào)控方法，存在很大的問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外都沒(méi)有很好解決。http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展(1).宏觀代謝流：http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展生物反應(yīng)器細(xì)胞生長(zhǎng)細(xì)胞代謝物質(zhì)流與生物反應(yīng)器物料流變化的相關(guān)性http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展細(xì)胞生長(zhǎng)Xm(cp)Pco2P細(xì)胞水平的代謝動(dòng)力學(xué)SUROURHERH+CERPPR傳統(tǒng)的生物反應(yīng)器物料流反饋控制

必需高度重視代謝流及其對(duì)反應(yīng)器的影響產(chǎn)物與代謝流有關(guān)不同層次反應(yīng)的關(guān)聯(lián)方法(IFB)葡萄糖氮源前體油rpmFH+熱(MVS)SFROTRHTRH+FR反應(yīng)器混和與傳遞常規(guī)控制器生物反應(yīng)器sDO剪切TpH(EVs)(PVs)細(xì)胞代謝物質(zhì)流與生物反應(yīng)器物料流變化的相關(guān)性http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展線性或擬線性關(guān)系的數(shù)學(xué)摸型發(fā)酵生產(chǎn)完整過(guò)程發(fā)酵過(guò)程參數(shù)趨勢(shì)曲線相關(guān)數(shù)學(xué)模型、靜態(tài)和動(dòng)態(tài)優(yōu)化、系統(tǒng)識(shí)別、自適應(yīng)控制、專家系統(tǒng)、模糊控制、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)、各種混沌現(xiàn)象的研究困難動(dòng)態(tài)性不可預(yù)測(cè)性跨尺度觀察復(fù)雜性多容量過(guò)程高度非線性數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型方法http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展FUS-50L(A)發(fā)酵罐的研制以生物反應(yīng)器中的觀點(diǎn)，在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模發(fā)酵罐，具有十四個(gè)以上發(fā)酵過(guò)程在線參數(shù)檢測(cè)或控制。物料流檢測(cè)http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展關(guān)鍵技術(shù)在線參數(shù)檢測(cè)配置示意圖http:///jpkc/fjgc在2000年上海國(guó)際工業(yè)博覽會(huì)上展出的FUS-50L(A)發(fā)酵罐《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展http:///jpkc/fjgc軟件設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)處理功能BlORADAR。在線檢測(cè)參數(shù)實(shí)驗(yàn)室手工測(cè)定參數(shù)間接參數(shù)(代謝流特征或工程特征)適應(yīng)多種反應(yīng)器特點(diǎn)融合多種過(guò)程理論和控制理論工藝分析與操作遠(yuǎn)程通訊與異地?cái)?shù)據(jù)傳送和分析《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展

DO-發(fā)酵液中溶解氧濃度、OUR-菌體代謝耗氧速率、CER-二氧化碳釋放速率、RQ-呼吸商-代謝途徑、KLa-生物反應(yīng)器中氧傳遞速率、pH酸堿度、菌體濃度、…等40多個(gè)參數(shù)

9-25小時(shí)之間RQ呈低谷狀必需限制補(bǔ)葡萄糖http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展基因工程人血清白蛋白(rh-SA)趨勢(shì)曲線圖

50L實(shí)驗(yàn)室：700mg/L7g/L，放大到500Lhttp:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展慶大霉素發(fā)酵

OUR:20~30mol/h.m3http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展金霉素發(fā)酵

OUR:30~40mol/h.m3http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展泰洛菌素發(fā)酵

OUR:40~50mol/h.m3http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展鳥(niǎo)苷發(fā)酵

OUR:40~50mol/h.m3http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展青霉素

(200h)

OUR:50~70mol/h.m3http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展基因工程植酸酶發(fā)酵

OUR:150~200mol/h.m3http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展基因工程畢赤酵母發(fā)酵（瘧疾疫苗）

OUR:200~300mol/h.m3http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展應(yīng)用之一傳統(tǒng)微生物發(fā)酵初級(jí)代謝產(chǎn)物次級(jí)代謝產(chǎn)物基因工程菌高密度高表達(dá)大腸枯草酵母發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展不同發(fā)酵產(chǎn)品的過(guò)程優(yōu)化與放大結(jié)果發(fā)酵產(chǎn)品國(guó)際水平原水平提高后水平放大規(guī)模水平 青霉素 6.5萬(wàn)u/ml4.5萬(wàn)u/m6.3萬(wàn)u/ml3M3放大到120M3 國(guó)內(nèi)領(lǐng)先

紅霉素 8000--1萬(wàn)u/m5000u/ml8400u/ml15L放大到50M3 國(guó)際先進(jìn) 飼料金霉素23萬(wàn)u/ml1.6萬(wàn)u/ml2.1萬(wàn)u/ml50L放大到120M3

國(guó)內(nèi)領(lǐng)先 (110小時(shí))(110小時(shí))(110小時(shí))鳥(niǎo)苷 50g/L16g/L32g/L60L放大到100M3產(chǎn)率

(100小時(shí))(50小時(shí))(50小時(shí))國(guó)際先進(jìn)肌苷 90g/L25g/L35g/L50L放大到50M3國(guó)內(nèi)領(lǐng)先 (90小時(shí)) (50小時(shí))(50小時(shí)) 基因工程7-10g/L700mg/L7g/L50L放大到500L 國(guó)內(nèi)領(lǐng)先白旦白 基因工程70mg/L2.6g/L 50L 國(guó)際領(lǐng)先瘧疾疫苗 http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展應(yīng)用之二工業(yè)生產(chǎn)發(fā)酵罐系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與制造

生理代謝參數(shù)相似的放大原則，并不能代表大型發(fā)酵罐的幾何結(jié)構(gòu)和動(dòng)力結(jié)構(gòu)等可設(shè)計(jì)參數(shù)的確定。http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展罐體結(jié)構(gòu)參數(shù)與設(shè)計(jì)例如根據(jù)OUR、KLa以及所選用的攪拌槳特性測(cè)算不同發(fā)酵罐規(guī)模所需的攪拌功率研究；根據(jù)OUR與菌體細(xì)胞剪切適應(yīng)量選擇不同規(guī)模發(fā)酵罐的攪拌器形式、轉(zhuǎn)速或其他結(jié)構(gòu)的研究；動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器;攪拌器的混和與剪切特性的冷態(tài)研究，計(jì)算流體力學(xué)的應(yīng)用研究；H/D設(shè)計(jì)原理；http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展大型發(fā)酵罐高功率攪拌器的加工與動(dòng)平衡研究，以及傳動(dòng)裝置技術(shù)和整體罐結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)研究；根據(jù)耗氧率進(jìn)行發(fā)熱量估計(jì)及傳熱面積的研究：不同傳熱結(jié)構(gòu)（夾套、蛇管、半園管和激光焊接膨脹型蜂窩夾套）的傳熱效果、強(qiáng)度、無(wú)菌性能和造價(jià)研究；http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展激光焊接膨脹型蜂窩夾套http:///jpkc/fjgc生物反應(yīng)器計(jì)算流體力學(xué)的應(yīng)用《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展

改進(jìn)后的性能液體速度分布圖

采用計(jì)算流體力學(xué)對(duì)轉(zhuǎn)速100rpm,通氣速度為1vvm,100M3的發(fā)酵罐進(jìn)行了流動(dòng)場(chǎng)預(yù)測(cè)

(灰黃霉素)

改進(jìn)前的性能

http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展

改進(jìn)前的性能

改進(jìn)后的性能空氣體積分布云圖

http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展溶氧（DO）控制與菌體成團(tuán)就成為一對(duì)生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)與控制的主要矛盾工業(yè)應(yīng)用的放大技術(shù)研究

以多尺度的觀點(diǎn)，采用計(jì)算流體力學(xué)對(duì)生物反應(yīng)器進(jìn)行流型仿真計(jì)算流體力學(xué)在阿維菌素發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化中的應(yīng)用http:///jpkc/fjgc2T發(fā)酵120hr搖瓶發(fā)酵142hr搖瓶種子搖瓶發(fā)酵22hr搖瓶發(fā)酵118hr2T種子2T發(fā)酵35hr50T發(fā)酵12hr50T發(fā)酵38hr50T發(fā)酵129hr50T種子《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展

改進(jìn)前的性能

改進(jìn)后的性能液體剪切速率分布云http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展氣升式生物反應(yīng)器沒(méi)計(jì)http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器主要技術(shù)特點(diǎn)動(dòng)物細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁，對(duì)營(yíng)養(yǎng)要求嚴(yán)格對(duì)pH、溶氧、溫度、剪切應(yīng)力、抗污染等環(huán)境因子的高敏感性懸浮細(xì)胞、無(wú)血清培養(yǎng)實(shí)現(xiàn)動(dòng)物細(xì)胞生化反應(yīng)器的大型化、自動(dòng)化和精巧化http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展絲網(wǎng)結(jié)構(gòu)http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展攪拌槳設(shè)計(jì)http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展──工程學(xué)方法(2)復(fù)雜系統(tǒng)多尺度觀點(diǎn)的應(yīng)用http:///jpkc/fjgc生物反應(yīng)器

——典型的具有時(shí)空多尺度結(jié)構(gòu)的復(fù)雜系統(tǒng)反應(yīng)器內(nèi)的濃度場(chǎng)、溫度場(chǎng)、速度場(chǎng)分布顆粒團(tuán)聚、氣泡聚并顆粒聚團(tuán)內(nèi)的菌體細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)代謝網(wǎng)絡(luò)基因DNA、RNA網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)器細(xì)胞代謝基因水平《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展基因水平的分子尺度屬于納尺度范圍，一般在10-9M以下細(xì)胞代謝屬于微尺度范圍，在10-8-10-4M反應(yīng)器工程屬于介尺度范圍，在10-3-102M

空間尺度http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展-6-4-20246[s]logtim酶濃度變化質(zhì)量作用變構(gòu)控制m-RNA控制種群選擇進(jìn)化微生物和細(xì)胞在酶活性水平上（包括酶的激活、抑制、亞基的結(jié)合和解離、共價(jià)修飾和降解）控制的時(shí)間常數(shù)描述在ms至s的范圍內(nèi)基因表達(dá)調(diào)控水平上（誘導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄的抑制和去抑制）描述至min細(xì)胞內(nèi)酶的濃度變化與菌體生長(zhǎng)由小時(shí)至天為單種群選擇和進(jìn)化水平上則描述至更大的單位時(shí)間尺度http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展經(jīng)典的以動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的工程學(xué)概念系統(tǒng)結(jié)構(gòu)性變化的非線性特征具有“變化著的結(jié)構(gòu)”

由于不同尺寸的邊界條件難以區(qū)分，甚至還未能發(fā)現(xiàn)，就造成系統(tǒng)結(jié)果的差異或最優(yōu)過(guò)程的嚴(yán)重偏離http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展

跨尺度觀察與操作工業(yè)規(guī)模的生物過(guò)程只能在反應(yīng)器尺度上進(jìn)行測(cè)量與操作可以從低一尺度層次的規(guī)律或性質(zhì)，來(lái)預(yù)測(cè)研究另一尺度層次的規(guī)律或性質(zhì)http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展應(yīng)用例子之一新型食品添加劑呈味核苷酸二鈉生產(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)優(yōu)化研究http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展參數(shù)相關(guān)分析與狀態(tài)方程建立通過(guò)鳥(niǎo)苷發(fā)酵過(guò)程的數(shù)據(jù)采集發(fā)現(xiàn)：4040小時(shí)OUR下降，耗糖速率增加，氨氮用量增加

鳥(niǎo)苷產(chǎn)率迅速下降──代謝流遷移http:///jpkc/fjgc生物反應(yīng)器：測(cè)量觀察值多尺度：細(xì)胞代謝流？《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展w狀態(tài)方程建立與系統(tǒng)識(shí)別

http:///jpkc/fjgc關(guān)鍵技術(shù)17種氨基酸的時(shí)序變化

紙層析分析有機(jī)酸的積累

實(shí)測(cè)結(jié)果：代謝流分析35小時(shí)：丙酮酸、丙氨酸積累《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展關(guān)鍵技術(shù)磷酸果糖激酶

磷酸葡萄糖脫氫酶

丙酮酸激酶

檸檬酸合成酶

丙氨酸脫氫酶

代謝途徑遷移的酶學(xué)測(cè)試

───HMP途經(jīng)→EMP途經(jīng)http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》關(guān)鍵技術(shù)生物過(guò)程工程理論的發(fā)展代謝網(wǎng)絡(luò)的代謝反應(yīng)式

代謝方程組

在線檢測(cè)通氣流量、發(fā)酵液體積、排氣氧和二氧化碳濃度離線常規(guī)分析菌體、葡萄糖和產(chǎn)物濃度HPLC測(cè)定乙酸、檸檬酸和丙酮酸等有機(jī)酸濃度HPLC測(cè)定丙氨酸等17種氨基酸濃度化學(xué)計(jì)量學(xué)方法的代謝流研究http:///jpkc/fjgc關(guān)鍵技術(shù)《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展不同時(shí)間代謝流分布

HMPEMP丙氨酸代謝流：HMP→EMP→丙氨酸http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展關(guān)鍵技術(shù)跨尺度分析與工藝改進(jìn)

確定以代謝流由EMP向HMP途徑回復(fù)遷移為目標(biāo)進(jìn)行過(guò)程工藝優(yōu)化，并以O(shè)UR的下降作為跨尺度操作的相關(guān)因子發(fā)現(xiàn)調(diào)控因子A加入后短期內(nèi)OUR的下降速度就開(kāi)始放慢，到48小時(shí)開(kāi)始維持穩(wěn)定直至放罐，并且發(fā)酵后期的糖耗速率也變慢http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展關(guān)鍵技術(shù)小試與中試規(guī)模：

17.2克/L→34克/L(60小時(shí))100M3生產(chǎn)規(guī)模：

16克/L→32克/L(60小時(shí))

工藝改進(jìn)后實(shí)施效果http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展本項(xiàng)目完成后的

市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)紀(jì)要2001年5月廣東星湖公司恢復(fù)生產(chǎn)2001年7月，日方提出就“價(jià)格回升問(wèn)題”進(jìn)行談判，星湖公司拒絕了日方談判要求。2001年底星湖控制了中國(guó)市場(chǎng)，日方退出。20O2年價(jià)格回升，星湖開(kāi)始創(chuàng)利目前價(jià)格已達(dá)17.5萬(wàn)元/噸2003年實(shí)施擴(kuò)產(chǎn)計(jì)劃，走向國(guó)際市場(chǎng)http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展效益與意義100M3工業(yè)規(guī)模發(fā)酵罐上發(fā)酵水平從17.2g/L提高27g/L產(chǎn)量二次擴(kuò)產(chǎn)為原來(lái)的300%I+G市場(chǎng)價(jià)格由原來(lái)的超低價(jià)回復(fù)到較正常的價(jià)格年度新增產(chǎn)值

(萬(wàn)元)新增利潤(rùn)

(萬(wàn)元)新增稅收

(萬(wàn)元)新增利稅

(萬(wàn)元)

2001

3129

2002

7281

3450

1725

5175

2003年1-4月

5020

2040

680

2720合計(jì)

15430

5490

2405

7895http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展獲獎(jiǎng)情況

2003年上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)2004年國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展關(guān)鍵技術(shù)鳥(niǎo)苷生產(chǎn)菌中嘌呤核苷合成途徑三段基因序列的分析

嘌呤核苷生物合成與對(duì)應(yīng)的基因操縱子http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展Genebank關(guān)鍵技術(shù)分別從下列四個(gè)菌株中用PCR拉出上述序列：野生型枯草桿菌（160）低產(chǎn)型肌苷生產(chǎn)菌7191（161）目前肌苷生產(chǎn)菌（162）目前鳥(niǎo)苷生產(chǎn)菌（163）http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展關(guān)鍵技術(shù)研究結(jié)果肌苷和鳥(niǎo)苷生產(chǎn)菌在54位（以翻譯起始點(diǎn)為1計(jì)）缺失了一個(gè)A，因此將導(dǎo)致以下的所有序列發(fā)生移碼突變，所編碼的sAMP合成酶失活，致使AMP合成支路受阻，有利于肌苷和鳥(niǎo)苷的積累?？赡苁菍?dǎo)致生產(chǎn)菌株產(chǎn)苷水平升高的一個(gè)重要原因。http:///jpkc/fjgc(A)PurR

dimer.Themonomersarecoloredaccordingtofunction(Ntermini,HTHmotifs,andwingsinblue;hoodsincyan;PPiloopsingold;flexibleloopsinred;andPRPPmotifsinpurple).Otherregionsaregreeninonemonomerandgrayintheotherandaresemitransparenttoaidinviewingthehighlightedregions.Inthisview,thedimerdyadaxisisverticalandintheplaneofthepage.SulfateionsandaHEPESbuffermoleculearerenderedasbondscoloredbyatomictype(C,yellow;O,red;N,blue;andS,green).(B)PurRmonomer.ThestereoribbondiagramiscoloredasthegraysubunitinpanelA.Secondarystructuresarelabeled.SulfateionsareshownasinpanelA.Residues163to167and275to285arenotdisplayed,astheyaredisordered.阻遏蛋白PurR的三級(jí)結(jié)構(gòu)《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展http:///jpkc/fjgcModelforPurR-DNAbinding.TwoPurR

dimers(lightgray)bindaDNA(darkgray)containingtwoPurBoxes.Accordingtothismodel,eachPurBoxisrecognizedbytheconserved,positivelychargedsurfaceofawinged-helixdimer.PurR

dimer-dimercontactsarelikethecrystallatticecontactseeninbothPurRcrystalforms.AnAtrackattheouteredgeofthestrongPurBoxkinkstheDNA,therebyallowingcontactwiththepositivelychargedsurfaceofthePRTdomainandwiththeconserved,positivelychargedsurfacesurroundingthePRPPsite(topofthelabeleddimer).《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展http:///jpkc/fjgcNucleotidesequenceofthepur

operoncontrolregionfromB.subtilis.Thewild-typenucleotidesequenceisshownfromposition-177toposition+24withrespecttothesiteoftranscriptioninitiation(+1).ThePurBoxesareshaded.《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》生物過(guò)程工程理論的發(fā)展菌種不變良好的遺傳背景(sAMP)反應(yīng)器操作主流代謝流遷移16克/L→30克/L主流代謝遷移對(duì)生物合成的影響除了生物合成基因外，還存在其他影響產(chǎn)物形成的基因和因素這個(gè)基因的表型是受環(huán)境條件的影響選擇合理的（生物合成和其他）基因塔配和生物反應(yīng)器操作

過(guò)程優(yōu)化問(wèn)題?http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展三、過(guò)程生物技術(shù)的進(jìn)展http:///jpkc/fjgc(1)組學(xué)研究技術(shù)平臺(tái)基因組學(xué)生命網(wǎng)絡(luò)的零件轉(zhuǎn)錄組學(xué)生命網(wǎng)絡(luò)的零件蛋白質(zhì)組學(xué)生命網(wǎng)絡(luò)的零件代謝組學(xué)生命網(wǎng)絡(luò)的零件相互作用組學(xué)生命活動(dòng)的途徑、網(wǎng)絡(luò)和模塊表型組學(xué)生命活動(dòng)的表征計(jì)算生物學(xué)生命活動(dòng)的數(shù)學(xué)模型與預(yù)測(cè)《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展http:///jpkc/fjgc(2)系統(tǒng)生物學(xué)

二十一世紀(jì)的生命科學(xué)《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展整體性研究為特征的一種大科學(xué)

生物科技的發(fā)展正在以“結(jié)構(gòu)基因組學(xué)→功能基因組學(xué)（蛋白質(zhì)組學(xué)）→系統(tǒng)生物學(xué)(systembiology)→合成生物學(xué)(syntheticbiology)”路徑模式快速演進(jìn)。http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展生物過(guò)程工程系統(tǒng)生物學(xué)研究可以對(duì)環(huán)境參數(shù)與細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組等不同層級(jí)的參數(shù)進(jìn)行直接的，機(jī)制性的，理性的，全域性的關(guān)聯(lián)http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展生物過(guò)程系統(tǒng)生物學(xué)研究的重要特點(diǎn)我們所研究的復(fù)雜程度與目前已掌握知識(shí)的局限性。“自上而下”的研究，還是“自下而上”的研究；“整體”研究還是“局部”研究。http:///jpkc/fjgc自上而下自下而上菌種菌種生產(chǎn)生產(chǎn)特性特性生理生理特性特性基因1基因2基因3基因4基因1基因2基因3基因4???系統(tǒng)生物學(xué)從完整的系統(tǒng)開(kāi)始，將某分解成多個(gè)組成部分及相互作用，但全部成分和相互作用還設(shè)有被我們完全了解

現(xiàn)有研究方法將所有已知組成以及相互作用組合起來(lái)建立一個(gè)系統(tǒng)模型?！栋l(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展“數(shù)據(jù)超載”───

現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究結(jié)果的普遍現(xiàn)象。

反復(fù)推敲問(wèn)題性質(zhì)以及解決問(wèn)題的途徑，要求在“正?！焙汀胺钦！鼻闆r下對(duì)問(wèn)題進(jìn)行對(duì)照摸索?；痉椒?/p>

http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展基于信息處理的生物過(guò)程檢測(cè)與控制數(shù)據(jù)→信息→知識(shí)：數(shù)據(jù)的簡(jiǎn)化和歸一化，將信息轉(zhuǎn)化為知識(shí)就需要我們理解數(shù)據(jù)的真正含義，以及它是如何與所要解決的問(wèn)題聯(lián)系在一起的。http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展生物過(guò)程的信息處理與控制系統(tǒng)Fig.3Modelingisakeytoolforlinkingthemonitoringandcontrolofbiologicalsystems(Carl-FredrikMandenius

，BioprocessBiosystEng(2004)26:347–351)http:///jpkc/fjgc生命科學(xué)測(cè)定技術(shù)與分析儀器

──重要的過(guò)程檢測(cè)參數(shù)基因組學(xué)測(cè)序技術(shù)轉(zhuǎn)錄組學(xué)基因芯片代謝組學(xué)HPLC相互作用組學(xué)酵母雙雜交蛋白組學(xué)2D電泳時(shí)間飛行質(zhì)譜雙鏈DNA芯片關(guān)聯(lián)分析《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展───發(fā)酵工程研究的生物學(xué)重要基礎(chǔ)發(fā)酵過(guò)程系統(tǒng)生物學(xué)研究的宏觀差異分析法發(fā)酵過(guò)程中采用基于發(fā)酵過(guò)程參數(shù)相關(guān)的方法酶和調(diào)控因子的差異蛋白質(zhì)組學(xué)基因水平上采用基因芯片的代謝譜整合法──

精細(xì)工程（PrecisionEngineering）http:///jpkc/fjgc(3)雙組分系統(tǒng)（TCS）信號(hào)傳導(dǎo)蛋白包含多種結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域都是模塊化的，它們能以各種各樣的方式組織起來(lái)，構(gòu)建大量的信號(hào)傳導(dǎo)回路。

《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展http:///jpkc/fjgc基因組環(huán)境組轉(zhuǎn)錄組蛋白組代謝組基因操作過(guò)程優(yōu)化TCS調(diào)控網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展對(duì)今后研究的影響宏觀與微觀的聯(lián)系揭示過(guò)程的本質(zhì)實(shí)現(xiàn)過(guò)程優(yōu)化與放大http:///jpkc/fjgc組學(xué)研究在細(xì)胞過(guò)程中的應(yīng)用細(xì)胞過(guò)程關(guān)聯(lián)分析

RNA樣本轉(zhuǎn)錄譜分析蛋白樣本蛋白譜分析

代謝物樣本

代謝譜分析

代謝調(diào)控基因

精細(xì)代謝過(guò)程改造菌種多尺度過(guò)程參數(shù)相關(guān)分析

優(yōu)化環(huán)境因子《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展http:///jpkc/fjgc《發(fā)酵工程技術(shù)展望》過(guò)程生物技術(shù)的發(fā)展系統(tǒng)方法研究細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程的優(yōu)點(diǎn)：代謝工程與過(guò)程工程的統(tǒng)一過(guò)程與系統(tǒng)的統(tǒng)一過(guò)程優(yōu)化與菌種改良的統(tǒng)一過(guò)程參數(shù)與分子調(diào)控的統(tǒng)一反應(yīng)器系統(tǒng)與細(xì)胞系統(tǒng)的統(tǒng)一表型研究中環(huán)境與基因組的統(tǒng)一http:///jpkc/fj