藥物制劑的穩(wěn)定性

藥劑學(xué)第四章藥物制劑的穩(wěn)定性及實(shí)驗(yàn)方法

第四章藥物制劑的穩(wěn)定性學(xué)習(xí)目標(biāo)

掌握影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法理解藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法了解制劑中化學(xué)降解的途徑

第四章藥物制劑的穩(wěn)定性

概述制劑中藥物的化學(xué)降解途徑影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

藥物制劑穩(wěn)定性：藥物制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)定的程度。

一、概述安全、有效、質(zhì)量可控基本要求：（一）研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義（二）研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)

化學(xué)、物理、生物學(xué)范圍：藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。制劑的物理性能發(fā)生變化。如片劑崩解度、溶出速度的改變。藥物受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。任務(wù)：

探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時(shí)研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。

一、概述（三）化學(xué)動(dòng)力學(xué)

一、概述有效期（t0.9=0.1054/K)制劑中的藥物降解10%所需的時(shí)間。半衰期（t1/2=0.693/K)制劑中的藥物降解50%所需的時(shí)間。注意區(qū)別！

水解反應(yīng)

氧化反應(yīng)

異構(gòu)化反應(yīng)聚合反應(yīng)脫羧反應(yīng)二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑

水解反應(yīng)二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑酯類藥物+

二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑

水解反應(yīng)例：鹽酸普魯卡因，乙酰水楊酸的水解水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無(wú)明顯的麻醉作用。

二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑

水解反應(yīng)酰胺類藥物+NH3如氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類藥物

二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑苷類藥物

水解反應(yīng)糖苷元或次生苷+

二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑酚類藥物

氧化反應(yīng)

具有酚羥基，極易氧化，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。左旋多巴氧化后形成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素。腎上腺素的氧化與左旋多巴類似，先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。

二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑

氧化反應(yīng)烯醇類藥物如維生素C

二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑其它類藥物

氧化反應(yīng)芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比林、安乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。

二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑

異構(gòu)化反應(yīng)藥物異構(gòu)體（活性變小或消失）立體化學(xué)構(gòu)型改變例：

差向異構(gòu)化毛果云香堿異毛果云香堿（活性低）

OH-

二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑

聚合反應(yīng)兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。例：氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個(gè)分子的-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。

二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑

脫羧反應(yīng)鹽酸普魯卡因注射液變黃？

普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸，可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，三、藥物制劑穩(wěn)定性的影響因素及穩(wěn)定化方法

影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素及解決方法

影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素及解決方法

藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法

影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素及解決方法

pH

溶劑

易水解的藥物，可選擇非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等以提高其穩(wěn)定性

表面活性劑輔料離子強(qiáng)度的影響

lgk=lgko+1.02ZAZB

pH

酯類、酰胺類藥物的水解常受H+與OH－催化水解，又稱專屬酸堿催化或特殊酸堿催化。藥物的氧化反應(yīng)也受溶液的pH影響。

pH較低時(shí)主要是H+催化，pH較高時(shí)主要是OH－催化，pH中等時(shí)為H+與OH－共同催化或與pH無(wú)關(guān)。

pH

硫酸阿托品水溶液最穩(wěn)定pH為3.7，硫酸阿托品注射液的pH

《中國(guó)藥典》1995年版規(guī)定3.5~5.5，實(shí)際生產(chǎn)控制在4.0~4.5。

本品t0.9與pH關(guān)系：（20℃）

pH5.05.56.06.57.0t0.9/d28009002809028例：lgkpH速度圖

pH

某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型37C普魯卡因pH-速度圖lgk

pH

pH調(diào)節(jié)劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響藥液的澄明度等原因，生產(chǎn)上常用與藥物本身相同的酸和堿，如氨茶堿用乙二胺，馬來酸麥角新堿用馬來酸，苯巴比妥鈉用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié)pH值。此外，為了保持藥液的pH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)，但是使用這些酸堿時(shí)要注意廣義酸堿催化的影響。

pH

pH

pH調(diào)節(jié)要同時(shí)考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個(gè)方面。如大部分生物堿在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，故注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍。但將它們制成滴眼劑，就應(yīng)調(diào)節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性，提高療效。一些藥物最穩(wěn)定的pH見下表。

pH

藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對(duì)羥基苯甲酸甲酯對(duì)羥基苯甲酸乙酯對(duì)羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0

影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素及解決方法

溫度

光線

空氣

金屬離子

濕度與水分包裝材料①防止光、熱、水汽和空氣等因素的影響②避免包裝材料與藥物制劑間的相互作用

藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間。那些對(duì)熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無(wú)菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

溫度措施：

光線

有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無(wú)關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性有一定關(guān)系，酚類和分子中有雙鍵等的藥物，對(duì)光比較敏感。

光線

硝普鈉是一種強(qiáng)效速效降壓藥，實(shí)驗(yàn)表明本品2%的水溶液用100C或115C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對(duì)光極為敏感，臨床上用5%的葡萄糖配制成0.05%的硝普鈉溶液靜脈滴注，在陽(yáng)光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開始變化，同時(shí)pH下降。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4小時(shí)。例：

光線①光敏感的藥物制劑在制備及貯存中應(yīng)避光②在處方中加入抗氧劑③在包衣材料中加入遮光劑④使用棕色玻璃瓶或容器內(nèi)襯墊黑紙避光措施：

空氣

①通入惰性氣體以置換其中的氧②固體藥物制劑可采用真空包裝③加入抗氧劑也是經(jīng)常使用的方法④抗氧劑協(xié)同劑措施：

金屬離子①使用純度較高的輔料，避免金屬器具②加入金屬鰲合劑措施：

濕度與水分的影響①控制生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度及物料的干燥程度②采用密封性能好的包裝材料③控制儲(chǔ)存環(huán)境的相對(duì)濕度措施：

藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝

制成難溶性鹽四、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

穩(wěn)定性試驗(yàn)包括用于進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的原料藥供試品及藥物制劑供試品。

供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所用供試品的包裝采用的藥物分析與有關(guān)物質(zhì)的檢查方法

藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求

影響因素試驗(yàn)：用一批原料藥進(jìn)行

加速試驗(yàn)：用三批供試品進(jìn)行

長(zhǎng)期試驗(yàn)：用三批供試品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)

加速試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)高溫試驗(yàn)高濕度試驗(yàn)強(qiáng)光照射試驗(yàn)

穩(wěn)定性試驗(yàn)方法高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60C無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40C試驗(yàn)。

穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

穩(wěn)定性試驗(yàn)方法高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對(duì)濕度（905）%條件下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。

穩(wěn)定性試驗(yàn)方法強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為5000500Lx的條件下放置10天（總照度量為120萬(wàn)Lx·h），于5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。

加速試驗(yàn)

原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。

穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

長(zhǎng)期試驗(yàn)

原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，供試品三批，市售包裝，在溫度252C，相對(duì)濕度6010%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。

12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。

穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度膠囊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無(wú)沉淀注射劑性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)考察無(wú)菌栓劑性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)凝膠劑性狀、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度，乳膠劑應(yīng)檢查分層現(xiàn)象眼用制劑如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察無(wú)菌度；眼用丸劑應(yīng)考察粒度與無(wú)菌度丸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑性狀、含量、檢查有無(wú)分層、有關(guān)物質(zhì)

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧粒分布噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧滴分布顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目貼劑（透皮貼劑）性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力沖洗劑、洗劑、灌腸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），沖洗劑應(yīng)考察無(wú)菌度涂劑、涂膜劑、搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應(yīng)考察成膜性耳用制劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)；耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查鼻用制劑性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)；鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查本章重點(diǎn)提要：影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素

pH