第二章 生物技術與生物制品學的新

第二章

生物技術與生物制品學的新進展

（NewDevelopmentofBiotechnologyandBiopreparatics)

近10年是世界生物技術迅速發(fā)展的時期，無論是基礎研究方面，還是應用開發(fā)方面，都取得了令人矚目的成就。特別是醫(yī)藥生物技術的發(fā)展對人類的生命健康、疾病治療產生了巨大的影響。生物技術已進入產業(yè)化、商品化，成為高科技的新興產業(yè)之一。目前已取得了可喜進展，其總的特點為：第一節(jié)世界總的特點(Specialtyaroundtheworld)一、基礎研究不斷深入(deepintobasicresearch)在基礎研究方面(basicresearch）：新基因的克隆(newgeneclone)和基因表達調控(regulationandcontrolofgeneexpression)的研究全面展開；2.以DNA、RNA和蛋白質為軸心的分子生物學理論和技術兩大體系已基本完成。也就是說，生物學的中心法則(centraldogma)所體現(xiàn)的遺傳信息的轉移規(guī)律奠定了遺傳工程的理論基礎，有關基因表達的各種研究結果又豐富和發(fā)展了中心法則。

3.DNA轉化(tranformation)和測序(sequencing)也得到應用，開創(chuàng)了生物科學的一個新時代，使生物各學科都進入了分子生物學時代。4.利用生物技術能有效地研制出對付各種“不治之癥”的新藥(newdrugs)，因而它正吸引和激勵著越來越多的科學家進行醫(yī)藥生物技術的基礎和應用研究。

5人類基因組的研究目標，就是要定位所有的基因和測定它們的核苷酸序列。已知人類基因組大約有3萬個基因，3×109個bp，完成這項研究是一項空前浩大的工程，它的實施對人類了解自身和醫(yī)學發(fā)展有劃時代的意義。目前人類基因組研究計劃(HGP)早已提前5年順利完成，自動化和計算機技術的應用，使得可以在一周內分析3萬個cDNA克隆。二、新產品不斷出現(xiàn)(emergenceofNewproducts)1.生物技術藥物的品種(variety)不斷增多，包括基因工程疫苗、細胞因子等。自20世紀80年代以來，新藥物便達200多種，大都是重組蛋白質藥物和重組DNA藥物。2.研制了新一代生物技術藥物與生物制品，并更新了應用方法(applicationmethods)。3.生物技術藥物和生物制品的生產方法取得了進展；將以前利用重組DNA的微生物生產改為利用動、植物生產蛋白類藥物。4.利用基因工程技術構建新型多價活疫苗(multivalentactivevaccine)，是生物技術的又一個新進展。三、新技術、新試劑不斷出現(xiàn)

（NewreagentandNewtechnology）1.產生了兩種醫(yī)療技術：細胞移植(celltransplant)和基因治療(genetherapy)

細胞移植技術用于骨髓移植，治療白血病、淋巴病、免疫缺陷、再生障礙性貧血及放療或化療后的腫瘤病人有一定效果，目前還正在研究改進之中?；蛑委熞延芍委焼位蛉毕莸倪z傳病，擴展到治療非單基因遺傳病。

基因治療的關鍵技術之一，是如何將有用的基因引入到靶組織中，并使之在合適的地方及合適的時間表達適量的活性肽或蛋白質。現(xiàn)在已有一種方法，使那些需要系統(tǒng)性傳遞治療蛋白質的疾病，無需系統(tǒng)傳遞而只需通過口腔傳遞(mouthtransfer)進行基因治療。這個方法已獲得世界獨家專利和許可，適用于血友病、糖尿病和癌癥等疾病的治療。另外，近期在肥胖癥基因治療，血液替代品的開發(fā)和把人基因轉化的豬器官移植給人體等方面也都取得了重大進展。人類基因組作圖更為基因治療技術和生物技術藥物研制開發(fā)提供了理論依據(jù)。2、生物試劑的開發(fā)(explorationofbioregent)，利用細胞工程制備的單克隆抗體（mono-cloneAb，簡稱單抗），是20世紀70年代免疫學重大的技術突破之一。單抗最主要的特點是專一性和單克隆性，是針對一個抗原決定簇的、單一的、特異的、均質的抗體。它在醫(yī)學生物學的各個領域里，有著極廣泛的用途，因而得到廣泛的研究，并取得了很大進展。由于有上述的特點，單抗得到了廣泛的應用。3.熒光抗體法（fluorescene

Ab）、化學發(fā)光免疫檢測技術（immunitydetection）、DNA探針（probe）和聚合酶鏈式反應（PCR）等先進分子生物學檢測技術的建立，大提高了診斷方法的敏感性和特異性，促進了診斷試劑的發(fā)展。

四、新型生物反應器（Bioreactor）和新分離技術（NewSeparation）不斷出現(xiàn)

要得到大量的高純度的生物藥物，必須要利用大型生物反應器和相應的生產技術進行批量生產。近年來，隨著微生物發(fā)酵工業(yè)和動、植物細胞大量培養(yǎng)技術的發(fā)展，新型生物反應器(newbioreactor)正在不斷出現(xiàn)。在傳統(tǒng)的攪拌式生物反應器的基礎上，出現(xiàn)了塑料袋、填充床等增殖器、氣升式生物反應器、流化床式生物反應器、固定床式生物反應器、袋式或膜式生物反應器、中空纖維生物反應器，以及可同時制備巨載體和微囊等固定化培養(yǎng)的生物反應器等。各種反應器的應用原則一般是：1）進行懸浮培養(yǎng)(suspensionculture)，可用氣升式、攪拌式、中空纖維管及陶質矩式通道蜂窩狀生物反應器；2）進行貼壁培養(yǎng)(adherentculture)，可用攪拌式（微載體系統(tǒng)）、中空纖維管及陶質矩式通道蜂窩狀生物反應器；3）進行包埋培養(yǎng)(embeddingculture)，可用流化床、固定床生物反應器。針對各種生物反應器，還開發(fā)出了相應的控制裝置和技術。

總之，生物技術制藥自形成現(xiàn)代產業(yè)以來，無論在基礎研究上，還是在新品種、新技術以及新設備的開發(fā)研究上，都取得了明顯的進展。今后還會得到很大發(fā)展，21世紀必將成為生物技術發(fā)展的黃金時代。第二節(jié)國外生物技術產業(yè)的發(fā)展概況

（developmentofbio-techindustryofforeign）一、國外生物技術產業(yè)基本特點（specialtyofforeignbio-techestate）1.國外生物技術產品銷售額增長迅速自1982年世界上第1個基因工程藥物人胰島素獲準生產上市以后，以基因工程藥物為主的各種基因工程和Cell工程生物制品陸續(xù)商品化。截止1998年僅美國就有53種生物制品獲FDA批準上市，已使全球上億人受益。據(jù)美國的一份報告，1980年現(xiàn)代生物技術產品銷售額為0增長，到1991年時為59億美元，1997年為130億美元，2000年為500億美元。2.新醫(yī)藥與生物制品（newmedicineandbio-preparation）已成為現(xiàn)代生物技術產業(yè)的主體產品目前美國約1300新生物技術公司的60%以上，歐洲大約700家生物公司的43%以上，都在從事生物制品與生物藥品的研發(fā)。

美國利用現(xiàn)代生技術在研發(fā)治療癌、AIDS、遺傳病、心腦血管病、傳染病、血液病、自身免疫病、糖尿病、N系疾病等包括細胞因子、生長因子、疫苗、單抗、基因治療藥等，98年研發(fā)處于不同階段的就有350種。美國FDA已批準上市的如基因重組人生長激素、紅細胞生成素、干擾素(interferon)、白細胞介素(interleukin)、集落刺激因子(CSF)、疫苗(vaccine)，單抗(monoclone-Ab)等上百種；

美國1996年基因工程生物制品的銷售額為80億美元，2006年予計可達250億美元。美國生物技術藥品或生物制品銷售額占生物技術產品總銷售額的70%以上；日本1996年基因工程藥品銷售額為3000億日元，占生物技術產品銷售總額的50%，英國大約占60%。

2000年僅基因工程藥物在世界藥物市場中的占有量已增長到15%。3.農業(yè)領域將掀起生物技術與產業(yè)發(fā)展的“第二個浪潮”如果說在過去的十幾年間，生物技術研發(fā)的60—80%集中在醫(yī)藥領域上，占重要地位的是基因工程藥物的研究和商品化，被稱為生物技術及產業(yè)發(fā)展的“第一個浪潮”；那末，隨著動、植轉基因技術的日臻成熟和發(fā)展，并且迄今尚未出現(xiàn)人們所擔憂的向環(huán)境中釋放不安全性問題，不久必將會出現(xiàn)在農業(yè)領域中的世界范圍內掀起生物技術及產業(yè)發(fā)展的“第二個浪潮”。4、工業(yè)生物技術產業(yè)領域將掀起生物技術與產業(yè)發(fā)展的“第三個浪潮”。以工業(yè)生物催化為核心技術，帶動生物材料、生物能源、環(huán)保生物技術等新興產業(yè)的發(fā)展；并推動制藥、化工、造紙、發(fā)酵等傳統(tǒng)產業(yè)的更新?lián)Q代。二、國外的發(fā)展模式(ForeigndevelopmentPattern)1.美國的模式與特點(Americancharacteristicandpattern)；（1）政府與私人對生物技術與生物制品的研發(fā)持續(xù)和大量的資金投入是至關重要的后盾；（2）政府、大學和企業(yè)間的密切伙伴關系及完善的技術轉移機制是研究成果迅速商品化應用的橋梁；（3）學術界的敬業(yè)精神與企業(yè)界的創(chuàng)業(yè)精神是發(fā)展的動力；（4）日趨成熟的風險投資如股票市場是產業(yè)化的保障。美國政府在發(fā)展生物技術與生物制品產業(yè)方面的策略有三：（1）把握前沿(Controlforeland)：高度重視基礎研究，尤其是與生命科學相關的醫(yī)學生物學研究。（2）創(chuàng)造良好的機制和環(huán)境(providegoodmechanismandenvironment)：

一是競爭機制，二是激勵機制；

政策環(huán)境：營造良好和配套的政策環(huán)境諸如鼓勵企業(yè)向高技術投入的稅收減免政策和風險投資基金；鼓勵科研人員創(chuàng)辦高技術企業(yè)的中小企業(yè)的研發(fā)基金與貸款；鼓勵高技術企業(yè)盡快上市的優(yōu)惠政策；鼓勵專利發(fā)明人可占有股份的激勵政策等等。（3）鼓勵形成集中區(qū)域（concentrationdomain）和“扎堆兒效應”。因為生物技術是基于多種系列的綜合性技術，而知識的流動、信息的交匯和資金互動，是高新技術不斷發(fā)展的重要因素。所以美國政府鼓勵在大學與大公司周圍形成眾多的小公司。

西海岸

斯坦佛大學

Genetech大公司

加州大學

Chiron大公司

其周圍有眾多的小公司；

東海岸

哈佛大學

Amgen

麻省理工學院

Genetics

Institute

Institute

Genzyme

等大公司其周圍也有眾多的小公司計占全國公司總數(shù)的60%~70%，加上新澤西區(qū)的20%，共占全國總數(shù)的80%以上2.日本的模式與特點(characteristicandpatternofJapan)（1）日政府高度重視與大力支持生物技術的發(fā)展；（2）日本采用了引進、合作而應用(introduction,cooperationandapplication)的模式，這與美國的重視基礎研究與研發(fā)新技術新產品的模式迥然不同。（3）重點支持應用研究，鼓勵在應用中創(chuàng)新。（4）通過稅收優(yōu)惠等政策鼓勵大公司向生物技術公司投資。（5）政府努力，加強官、產、學的有效結合，是政府協(xié)調的成功范例?，F(xiàn)有大公司是推動生物技術研發(fā)的主力。3.歐洲國家的模式與特點(European)（1）如德、英、法等國具有良好的工業(yè)基礎，巨大的投資商、眾多的跨國公司、高水平的研究隊伍。為歐洲發(fā)展生物技術提供了良好的條件。（2）歐洲有一流的研究工作，二流的開發(fā)應用。其原因：主要是綠黨和宗教反對重組DNA技術，限制了生物技術的廣泛應用。（3）歐洲各國的主要模式是政府投資建立研究中心，通過這些中心加強研究工作并協(xié)調研究與產業(yè)的結合。（4）一些大公司如德國的Bayer公司、英國的Glaxo公司、SmithKlineBeecham等公司的帶動作用十分明顯，促進了歐洲生物技術與生物制品產業(yè)的發(fā)展。

4.亞洲一些國家的發(fā)展模式與特點（Asian）（1）印度(India)①對生物技術的定義十分廣泛。比如利用有生命的或無生命的，天然或改造的生物制劑進行材料或基質的加工合成；利用生物材料進行活性成分的分離或濃縮物的分離等等。②政府高度重視與強有力的協(xié)調是發(fā)展生物技術的突出特征。如1982年科技部內成立了“國家生物技術委員會”，1986年升格為國家生物技術部，同時還成立了科學顧問委員會。成立了16個生物技術特別工作組。③政府加大了對生物技術的投資。重點建立了12個生物技術研發(fā)中心和實驗室。在計劃生育疫苗的研制居世界領先水平（2）新加坡(Singapore)①政府十分重視生物技術發(fā)展②建立一批研發(fā)中心。除新加坡大學外，建10個生物技術研發(fā)中心。③創(chuàng)立風險投資基金、生物技術創(chuàng)新基金、生物技術發(fā)展基金。④吸引大批跨國公司發(fā)展生物技術產業(yè)。通過優(yōu)惠的稅收政策和給予一定的風險補償方式吸引了一大批投資者。

總之，由于生物技術產業(yè)或生物制品的高投入、高產出、高風險、高利潤的特點，各國建立戰(zhàn)略聯(lián)盟以增加競爭力，是國外發(fā)展生物技術產業(yè)的一個重要策略。向中小生物技術公司投資，收購、兼并等的國際化策略。聯(lián)合研發(fā)等等策略。第三節(jié)我國的生物技術與生物制品（bio-techandbio-preparateinourcountry）一、戰(zhàn)略條件分析（Analysisofstrategycondition)（一）優(yōu)勢（Predominance）

1.政府高度重視我國正在實施國家科技攻關計劃、“863”、“973”計劃、“自然科學基金”、“火矩計劃”等各層次的科技與產業(yè)發(fā)展計劃，均把生命科學與生物技術放在重要位置。最近已把生物技術、信息技術、新材料技術、新能源技術等并列為重中之重，甚至放在了國家計劃的首位。2.研發(fā)條件明顯改善、基礎設施有所改善①首先是國家財政對科技的投入96年345.7億元，97年為360億元，逐年增長；②企業(yè)的R&D經費也逐年增長；③商業(yè)銀行的科技貨款在逐年增加，97年達105億元；④國家級高新技術產業(yè)開發(fā)區(qū)的基建投資也逐年增加，91年16億元，97年40億元；⑤1998年啟動中小企業(yè)創(chuàng)新基金和重大基礎研究規(guī)劃將新投入40億元以上。⑥國家已建成一批國家重點實驗室、生物工程研究中心等開發(fā)基地。3.人才和技術也有相當?shù)膬淙珖延?萬人從事這方面的研發(fā)。已有一批優(yōu)秀中青年科技人員逐步成熟起來，一批留學人員回國報效祖國，一批海外游子也積極地為祖國建設服務。4.生物、遺傳資源豐富由于我國地大物博、氣候、地理、環(huán)境的不同，我國擁有豐富的動、植、微生物資源；因此也形成了一些特殊的遺傳隔離人群，形成了眾多不同疾病的高發(fā)與低發(fā)現(xiàn)場以及多種遺傳性疾病的家族、家系。為研究各種疾病的發(fā)病機理、相關基因的研究提供了得天獨厚的資源。（二）劣勢（inferiorposition)1.科技投入明顯不足

目前我國R&D經費投入只占國內生產總值的1.5%，遠低于世界發(fā)達國家（均超過2%，如美2.6%，日2.87%，德2.58%，英2.08，法2.42%）。2.技術儲備不足，創(chuàng)新成果不多3.科技體制尚不適應市場經濟的需要計劃經濟體制下遺留的條塊分割、部門封鎖、自成體系、封閉發(fā)展狀況尚未根本改變。力量分散、低水平重復的現(xiàn)象還相當嚴重；不同學科間與單位間缺乏交流、合作；資金短缺與嚴重浪費并存。4.發(fā)展高新技術產業(yè)的政策與機制尚不完善，如良好的成果轉移機制、風險投資機制、人才激勵機制、稅收優(yōu)惠機制等均不完善，不到位。二、總體戰(zhàn)略與目標(StrategyandAim)（一）總體戰(zhàn)略(Strategy)1.立足創(chuàng)新(innovation)創(chuàng)新是高新技術的靈魂，是競爭中的主動權。據(jù)統(tǒng)計全世界每年1萬多項專利技術中，有1/3是來自生物技術。而目前世界3000多個生物公司中，能在競爭中占據(jù)主導地位的公司，無一不是掌握了專利技術和專利產品。在一定時間內也可“跟蹤與創(chuàng)新并舉”的方針。這里跟蹤是講主動跟蹤，在學習、消化和應用中創(chuàng)新。2.需求牽引(requirement)

該生物技術的出發(fā)點與落腳點均應是促進新產業(yè)的形成和傳統(tǒng)產業(yè)的改造。高技術與高技術產業(yè)是雙向牽引、相互需求的密不可分的關系。對技術的需求有2個層次：一是企業(yè)自身的需求，二是國內外市場的需求。3.集成應用(integrationapplication)

有2層含意。一是集成優(yōu)勢，二是集成應用。如集成優(yōu)勢：可根據(jù)生物技術的特點，把各相關學科間、單位間、項目間的協(xié)作與配合強化，創(chuàng)造優(yōu)勢，把技術、資金、管理等要素集于一體，集成優(yōu)勢。4.重點突破(emphasisbreach)

針對國情，堅持有限目標，突出重點這當然是實事求是戰(zhàn)略。但做到了也很難，有的研究部門一方面不切實際的廣為研究，另一方面一個產品競然有20—30家企業(yè)或聯(lián)合體同時競相開發(fā)，結果產品過剩。（二）目標(Aim)

努力提高生物技術在我國國民經濟和社會發(fā)展中的貢獻率。增強我國生物技術的創(chuàng)新能力和國際競爭能力。爭取在本世紀初的十年內（2010年）使我國生物技術的整體水平躋身于世界的先進行列，生物技術的新興產業(yè)發(fā)展成為我國的支柱產業(yè)之一。

（三）發(fā)展模式(Patternofdevelopment)

各國對生物技術的發(fā)展模式不同：①企業(yè)帶動型(corporationdrive)；②技術先導型(technologyprecursor)；③政府引導型(governmentleading)

各國也均不是單一型的。如美國政府支持基礎研究，以技術先導來發(fā)展高技術產業(yè)；技術創(chuàng)新與產業(yè)發(fā)展以企業(yè)帶動為主。而芬蘭不同，政府的投入不是基礎研究，而是直接支持企業(yè)的研發(fā)，可占總數(shù)的30%，但起了重要激勵作用。

我國今后10—15年內的模式：政府引導、企業(yè)為主體、官、產、學、研、資相結合，創(chuàng)新為主，引進為輔的模式。政府引導：從計劃經濟市場經濟，將政府主導政府引導

政策引導：稅收優(yōu)惠；科技人員激勵；研究、企業(yè)、金融互動等

規(guī)劃引導；

資金引導。2.企業(yè)為主(corporationpriority)

在我國應以中、小企業(yè)重點發(fā)展。因為投資小、應變能力強、技術創(chuàng)新成功率高、技術轉移、擴散快等，為市場經濟中非?；钴S的力量。我國的大企業(yè)應加速體制改造。3.官、產、學、研、資相結合

眾所周知產、學、研相結合是促進科技術進步，加速科技長入經濟，提高研發(fā)效率的良好方式。而發(fā)達國家的經驗證明：政府的參與以及資本運營和金融的支持也是發(fā)展高新技術產業(yè)必不可少的條件。4.創(chuàng)新為主，引進為輔(innovationpriority,introductionassistance)

面對知識經濟的來臨，人們對創(chuàng)新更加關切與重視。人們普遍意識到創(chuàng)新是知識經濟的本質，也是提高國家與企業(yè)競爭力的基礎。經濟繁榮已不是直接取決于自然資源、資本和硬件，而是直接依賴于智力資源。對知識與技術的開發(fā)利用程度，將決定一個國家的綜合國力和國際地位。必須高度重視自主創(chuàng)新。

第四節(jié)我國的生物技術與生物制品的主要成就（AchievementofBiopreparatjonandBio-tech)

我國在20世紀80年代初就把生物技術定為科技和產業(yè)發(fā)展的重要新領域之一。1985年國家有關部門組織制定了國家《生物技術發(fā)展政策》，1986年批準實施；1989年又組織制定了1990—2000年和2020年期間生物技術中長期發(fā)展綱要。其中，醫(yī)藥生物技術又是我國生物技術發(fā)展的三大發(fā)展重點之一，1987年開始實施包括生物技術的863國家高技術發(fā)展計劃（1986—2000年），國家的其他科技攻關計劃也對生物技術的發(fā)展給予大力支持。1)我國生物技術研究工作始于20世紀70年代初，先是進行固定化酶(immobilizedenzyme)的研究，以后固定化酶和固定化細胞的研究與應用得到擴展。

2)70年代后期，開始跟蹤國外基因工程技術的某些基礎性工作。

3）80年代初期，開始乙型肝炎(hepatitisB)基因工程疫苗、基因工程干擾素等的開發(fā)研究，并相繼把酶工程、發(fā)酵工程的課題列為攻關項目，設立幾百個研究課題，研究范圍相當廣泛。

4）其中醫(yī)藥生物技術課題占相當大的比例，中國參與了人類基因組計劃(HGP)研究，且主持肝蛋白質組(LiverHPP)項目也正式啟動。除立題和資金資助外，我國還十分注重國際交流與合作，每年都派出大批科技人員去國外學習與交流，積極參加國際學術會議，并與國外單位進行不同形式的合作。

5）在國內投入大量資金建立起30個生物技術領域（含生命科學）的國家重點實驗室，吸收了一批高水平的科技人才從事范圍廣泛的研究。這些重點實驗室分布在中國科學院、教育部、衛(wèi)生部等所轄單位。6）細菌性疫苗有痢疾疫苗等，福氏-宋內氏雙價基因工程痢疾疫苗(bivalentgeneengineeringdysenteryVaccine)，是國內外首創(chuàng)；7）基因工程活性多肽藥物(activepolypeptidedrug)是進展較快的生物技術藥物。有基因工程干擾素、白細胞介素、心鈉素(atrial

natriureticfactor)、人組織纖維蛋白酶原激活因子（t-PA）、腫瘤壞死因子（TNF）等20多種多肽藥物，已有12種基因工程藥物和疫苗被批準上市。其中α-Ib型干擾素為我國科學家首創(chuàng)新藥。

在國家的大力支持下，我國的科技人員在醫(yī)藥生物技術的課題研究中辛勤工作，取得了比較明顯的成果。如在新型疫苗上研制進展比較突出，已研制成功的基因工程乙型肝炎疫苗，年產100萬人份的生產線已通過國家驗收，產品也已投放市場。正在研制中的疫苗病毒性疫苗(vaccine)有新型乙型肝炎疫苗和流行性出血熱疫苗等7種；細菌性疫苗(bacterialvaccine)有痢疾菌苗等，福氏——宋內氏雙價基因工程痢疾菌苗，是國內外首創(chuàng)（1998年獲新藥證書）；其中痢疾、霍亂、兒童免疫多價菌苗已獲準進行人體試驗。寄生蟲疫苗(parasiticvaccine)有日本血吸蟲疫苗、瘧疾疫苗，血吸蟲疫苗進展明顯；避孕疫苗(contraceptionvaccine)有人絨毛膜促性腺激素（HCG）疫苗等；基因工程活性多肽藥物是另一類研制進展較快的生物技術藥物。我國已研制成功或正在研制的有基因工程干擾素、白細胞介素、心鈉素、人組織纖維蛋白酶原激活因子（t-PA）、腫瘤壞死因子（TNF）等20多種多肽藥物，其中已有12種基因工程藥物和疫苗被批準上市（表2-2）。其中α-Ib型干擾素為我國科學家首創(chuàng)新藥(1998)。另有白細胞介素-2和3、腫瘤壞死因子、人表皮生長因子、紅細胞生成素（EPO）、集落刺激因子（GM—CSF）等10余種基因工程藥物在進行中試或藥理藥效試驗。

表2-2我國已批準上市的基因工程藥物和疫苗中文名稱縮寫名批準時間適應癥α1b―干擾素（外用）rhuIFNαlb

1989病毒性角膜炎α1b―干擾素rhuIFNαlb

1996HBV、HCV等α2a―干擾素rhuIFNα2b

1996尖銳濕疣、皰疹等α2b―干擾素rhuIFNα2b

1996HBV、HCVγ―干擾素rhuIFNγ

1994類風濕白細胞介素―2rhuIL-2

1995癌癥鋪助治療粒細胞集落刺激因子rhuG-CSF

1997化療生白細胞重組鏈激酶

rSK

1996心梗溶栓紅細胞生成素

rhuEPO

1997再障貧血堿性成纖維細胞

bFGF

1996創(chuàng)傷、燒傷乙型肝炎疫苗

HBsAg

1992乙型肝炎8）從20世紀70年代末，我國就開始研究單克隆抗體與導向藥物——雜交瘤單克隆抗體，現(xiàn)在已獲得了大量雜交瘤細胞系(hybridomacellline)和大批單克隆抗體診斷試劑盒(McAbdiagnosiskit)。目前正在研制的有120多種分子診斷試劑和McAb試劑盒。其中包括病原微生物方面、人體免疫系統(tǒng)方面、抗腫瘤相關抗原方面和人口控制方面的單克隆抗體和試劑盒。

在抗腫瘤(antitumor)方面，還利用單克隆抗體與毒素、放射性核素或抗腫瘤藥物等進行偶聯(lián)，制成導向藥物(guideddrug)，進行了大量臨床前的研究；此外還進行了人—人單抗研究?？贵w工程也取得多項成果，并開始應用于臨床。我國開發(fā)的肝癌單克隆抗體定位診斷(orientationdiagnosis)試劑填補了國內外空白；還獲得了16類38種抗人白細胞分化抗原的單克隆抗體，并得到“國際人白細胞分化抗原大會”的確認，其中，部分抗體結合免疫毒素已用于異基因骨髓移植治療多例白血病，效果明顯。9）我國利用基因工程技術對醫(yī)用抗生素的生物合成和結構修飾(structualmodification)進行了研究。一方面，從基因結構和組成出發(fā)，深入了解其生物合成機制，已分離出麥迪霉素的碳霉糖4"羥基—О—丙?；D移酶基因和硫霉素產生菌的異青霉素N合成酶（IPNS）基因；另一方面，有目的地進行了基因遺傳操作，改造抗生素結構，獲得了新品種。我國已將產麥迪霉素的生米卡鏈霉菌的碳霉糖4"羥基—О—異戊?；D移酶基因，被克隆到螺旋霉素產生菌中，得到的產物為抗菌活性增強的4"―異戊酰螺旋霉素，創(chuàng)造出了新的抗菌化合物。10）肝炎、糖尿病和心血管病臨床治療急需對甘油三酯、膽固醇、谷丙轉氨酶（GPT）、谷草轉氨酶（GOT）等許多生化指標進行檢測，需要大量診斷用酶。我國應用酶工程技術研究出了一批相應的診斷酶(diagnosisenzyme)、試劑盒(regentkit)、酶電極(enzymeelectrode)以及診斷測試儀器(diagnosisdetector)?，F(xiàn)已投入生產的有新型乙肝病毒表面抗原凝集診斷試劑、丙肝病毒抗酶聯(lián)免疫試劑盒、血糖酶試劑盒（糖尿?。?、尿酸酶試劑盒（腎?。⒐缺D氨酶試劑盒（肝炎）、谷草轉氨酶試劑盒（心肌梗死）、甘油三酯酶試劑盒（心血管?。┑榷喾N診斷試劑，并形成了中國自己的新型診斷試劑工業(yè)。11）在基因治療研究方面我國已對血友病(haemophilia)進行了首次臨床試驗，已取得了明顯治療效果，并獲準擴大臨床試驗。（國際先進）針對惡性腫瘤(malignancy)的基因治療，已開展了多方面的實驗室研究，構建了TK、CD兩種基因及病毒載體與高效導向的非病毒載體，奠定了治療技術基礎，并獲準進行臨床試驗。從HSV—1株Virus中分離克隆的TK為“自殺基因”——導入腦惡性膠質瘤中——已治10例。12）在蛋白質工程研究方面，對人胰島素、人尿激酶原、葡萄糖異構酶、凝乳酶的蛋白質工程的研究已達到世界最好水平。在蛋白質分子設計計算方法上有我國自己的獨創(chuàng)性，從而可合理設計藥物，發(fā)現(xiàn)了一批有價值的前導化合物。

在應用基礎研究方面，也取得一些突了進展，現(xiàn)已構建了15種新型基因工程載體，并已在實際中應用。13）在消除慢性肝炎免疫耐受狀態(tài)(immuneresistantstate)技術、建立人類染色體專一特異性探針池(probepool)、人類染色體Xp11.2-21.3區(qū)段YAC庫的構建方面都達到了國際先進水平。我國分離克隆的人新基因，見表2-3。類別代碼cDNA長度/bp

NCBI數(shù)據(jù)登記號白血病PML

PLZF

避孕RSD-12069U26723

RSD-21837M31322

BS-842324U12978

BS-17791U26724連接酶

1077同工酶

2000調控P53BP3

1312表2-3我國首次發(fā)現(xiàn)的新型基因

癌RA578

3~8kU37688

RA51859U28249

RA281475U28250

RA42709U34343

HP82480

N2A3B2095

C2L22395

14）應用發(fā)酵工程技術，研究出了大批氨基酸、微生物多糖等系列產品，如氨基酸系列產品就有L-賴氨酸、L-異亮氨酸、L-纈氨酸、L-蘇氨酸、L-脯氨酸等10余種。不僅研制出大批發(fā)酵工程新產品，還對已有的頭孢菌素C、維生素C、檸檬酸等發(fā)酵產品的生產工藝進行了重大技術革新，大大提高了其生的技術水平，取得了明顯的經濟效益。我國還建立起了用枯草桿菌工程菌來生產核黃素（維生素B2）的方法，使生產成本降低42%。15）海洋生物技術中一個重要方面，就是對海洋生物活性物質的利用研究，從海洋動物、植物、微生物中提取具有藥用或保健作用的生理活性物質。我國在這方面也已取得了大批重要科技成果，有一部分已經產業(yè)化。16）生化工程也是生物技術體系中的重要組成部分，對促進生物技術產業(yè)化十分重要。它包括生化反應工程技術、生化分離工程技術、過程自動控制工程技術、以及生化工程關鍵設備等。我國已先后研制了7個類別的生物反應器（Bioreactor）（表2-4）10余種檢測系列化反應過程傳感器（Biosensor）。反應器類別反應器名稱大規(guī)模細胞培養(yǎng)生物反應器①微載體培養(yǎng)反應器系統(tǒng)②中空纖維培養(yǎng)反應器系統(tǒng)高粘度培養(yǎng)物生物反應器微生物多糖用氣升式生物反應器固定化增殖細胞生物反應器①

外循環(huán)流態(tài)化生物反應器②噴射循環(huán)移動床生物反應器③

懸浮床生物反應器④并流固定床生物反應器新型大規(guī)模生物反應器新型氣升雙環(huán)流生物反應器動物細胞生物反應器

20L、50L動物細胞生物反應器植物細胞生物反應器

10L植物細胞生物反應器中小型自控通用生物反應器

2.5L、5L、10L、30L、300L、3000L系列生物反應器表2-