抗腫瘤藥物不良反應及防治進展

抗腫瘤藥物不良反應及防治進展抗腫瘤藥物分類根據(jù)藥物化學結構和來源根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性根據(jù)藥物化學結構和來源烷化劑（氮芥類、乙烯亞胺類、亞硝脲類、甲烷磺酸酯類等）?？勾x物（葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等）?？鼓[瘤抗生素（蒽環(huán)類抗生素、絲裂霉素、博來霉素、放線菌素等）?？鼓[瘤植物藥（長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類、三尖杉生物堿類、鬼臼毒素衍生物等）。雜類（鉑類配合物和酶等）。根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制干擾核酸生物合成的藥物。（氟尿嘧啶、卡培他濱、培美曲塞）直接影響DNA結構與功能的藥物。（順鉑、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素）干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物。（多柔比星、柔紅霉素）抑制蛋白質(zhì)合成和功能的藥物。（長春堿、紫杉醇）根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性細胞周期非特異性（cellcyclenonspecificagents,CCNSA）如：烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類。細胞周期特異性（cellcyclespecificagents,CCSA）如：長春堿、抗代謝藥物。根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性抗腫瘤藥物殺滅腫瘤細胞正常細胞損傷不良反應治療效果妨礙抗腫瘤藥物常見的不良反應局部反應全身反應局部反應產(chǎn)生原因：①藥物的特性②濃度③外滲強刺激性藥物：吡柔比星、表阿霉素、長春新堿臨床表現(xiàn)：①靜脈炎②外滲反應局部反應靜脈炎：藥物刺激性作用，在靜脈給藥時常可引起靜脈炎或栓塞性靜脈炎。外滲反應：發(fā)皰性化療藥物在靜脈給藥過程中，自血管滲透或外漏至周圍皮下組織，導致局部皮膚、組織損傷。

全身反應血液系統(tǒng)毒性消化系統(tǒng)毒性神經(jīng)系統(tǒng)毒性泌尿系統(tǒng)毒性肺毒性心臟毒性皮膚毒性血液系統(tǒng)毒性主要為骨髓抑制：白細胞（尤其是中性粒細胞）減少，血小板減少，嚴重時紅細胞也會受到影響。粒細胞：6-8小時；血小板：10天；紅細胞：120天其發(fā)生的程度與藥物的種類、劑量、療程及個體造血功能等因素有關。血液系統(tǒng)毒性骨髓抑制較明顯的藥物有：培美曲塞、多烯紫杉醇、長春瑞濱、伊立替康、絲裂霉素、奧沙利鉑、卡鉑、吉西他濱、順鉑、氟尿嘧啶、替尼泊苷、依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤等。血液系統(tǒng)毒性影響因素：年齡，年輕患者骨髓中脂肪含量低而細胞含量高。以往的放、化療后緩解的程度?；颊叩臓I養(yǎng)狀況。肝臟或腎臟的排泄能力。血液系統(tǒng)毒性嚴重程度及持續(xù)時間的預測：白細胞和血小板于5-7天內(nèi)開始下降。7-10天達最低點。14-26天內(nèi)恢復。周期特異性化療藥物引起的血細胞減少迅速，但比非周期特異性恢復快?；熀蠊撬枰种频姆侄确侄戎笜?ⅠⅡⅢⅣ血紅蛋白（g/L)≥11095~10980~9465~79<65白細胞（X109/L)≥4.03.0~3.92.0~2.91.0~1.9<1.0粒細胞（X109/L)≥2.01.5~1.91.0~1.40.5~0.9<0.5血小板（X109/L)≥10075~9950~7425~49<25出血無瘀點輕度失血明顯失血重度失血消化系統(tǒng)毒性胃腸道對化療產(chǎn)生的毒副作用敏感性僅次于骨髓。包括惡心與嘔吐、口腔并發(fā)癥、食管炎、下消化道并發(fā)癥、肝臟毒性。惡心與嘔吐：嘔吐機制：胃腸道多巴胺或5-羥色胺受體、化學感受器的觸發(fā)帶或中樞神經(jīng)系統(tǒng)最終作用于嘔吐中樞。多發(fā)生于化療的第一天，并持續(xù)數(shù)日?？鼓[瘤藥物致吐風險分級致吐風險藥物高（＞90％）順鉑、氮芥、鏈脲霉素、環(huán)磷酰胺（用量≥1500mg／m2）、卡莫司汀中（30％～90％）奧沙利鉑、卡鉑、多柔比星、表柔比星、伊立替康低（10％～30％）紫杉醇、多西他賽、拓樸替康、依托泊甙、培美曲塞、吉西他濱、氟尿嘧啶極低（＜10％）貝伐單抗、博來霉素、氟達拉濱、利妥昔單抗、長春堿、長春新堿、長春瑞濱消化系統(tǒng)毒性口腔合并癥：大約40%的化療患者會發(fā)生口腔合并癥。粘膜萎縮、腺體退化。食管炎：損傷食管內(nèi)壁的粘膜層。一旦骨髓開始恢復，癥狀就會在1-2周內(nèi)緩解。消化系統(tǒng)毒性下消化道并發(fā)癥：包括吸收不良、腹瀉和便秘。消化道粘膜改變，影響藥物吸收。腸結構的改變是引起腹瀉的原因。便秘很少發(fā)生（長春花生物堿）。消化系統(tǒng)毒性肝臟毒性肝臟可使毒性物質(zhì)失活，也可對多種化療藥物進行代謝。當化療藥物經(jīng)過代謝時，可在肝臟中破壞代謝過程。最常見的為天冬酰胺酶、卡莫司汀、阿霉素。可能機制為：①干擾肝細胞線粒體的功能②耗竭肝谷胱甘肽儲備③引起過敏反應④減少膽汁流量⑤引起肝中心靜脈炎產(chǎn)生靜脈阻塞性疾病。神經(jīng)系統(tǒng)毒性包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性1.周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應：感覺異常、感覺障礙、神經(jīng)反射減弱或消失、肌無力、肌萎縮、腸麻痹、尿潴留、體位性低血壓等。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：躁動、抑郁、嗜睡、譫妄等各種精神癥狀以及顱神經(jīng)病變所致視覺障礙、面癱等。大多與藥物劑量相關。神經(jīng)系統(tǒng)毒性藥物常見毒性反應甲氨蝶呤急性腦膜刺激，蛛網(wǎng)膜炎/截癱，壞死性白質(zhì)腦病順鉑、卡鉑、奧沙利鉑周圍神經(jīng)病變長春新堿末梢神經(jīng)炎，腸麻痹異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（嗜睡、意識模糊、昏迷、小腦共濟失調(diào)）紫杉醇外周神經(jīng)病變神經(jīng)系統(tǒng)毒性外周神經(jīng)毒性長春新堿神經(jīng)毒性“手套襪套樣”神經(jīng)病。通常雙側對稱?？赡芤鸬倪€有長春瑞濱、順鉑、依托泊苷、奧沙利鉑、紫杉醇。奧沙利鉑的獨特周圍神經(jīng)病，以冷感覺觸發(fā)的一過性急性感覺遲鈍為特點。神經(jīng)系統(tǒng)毒性腦神經(jīng)毒性 出現(xiàn)于1-10%的接受長春花堿治療的患者。大部分表現(xiàn)為上瞼下垂或眼肌麻痹?？赡苁菍Φ谌龑δX神經(jīng)有損害。作用于其他腦神經(jīng)可導致三叉神經(jīng)痛、面癱、角膜反射抑制和聲帶麻痹。神經(jīng)系統(tǒng)毒性自主神經(jīng)病變長春新堿和長春堿常引起。早期癥狀（腹部絞痛伴或不伴有便秘）在接受治療的三分之一到一半患者中均有報道。便秘有可能進展至麻痹性腸梗阻。建議預防使用瀉藥，如番瀉葉派生物或雙醋苯啶。泌尿系統(tǒng)毒性腎毒性 產(chǎn)生的原因：腫瘤細胞在短時間內(nèi)崩解：形成結晶，引起阻塞。直接損害腎臟。順鉑是最易引起腎臟損害的藥物。腎毒性藥物常見毒性順鉑腎小管上皮壞死，嚴重時可致急性腎衰卡鉑腎功能不全較順鉑少見環(huán)磷酰胺腎小管損傷絲裂霉素腎功能不全/溶血性尿毒癥綜合癥甲氨蝶呤損害腎小球濾過和腎小管排泄泌尿系統(tǒng)毒性膀胱毒性主要是引起出血性膀胱炎。表現(xiàn)為排尿困難、尿頻和尿痛，嚴重時產(chǎn)生血尿。常見藥物有環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等。肺毒性主要為間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。最常見的藥物是博來霉素、平陽霉素和絲裂霉素等。臨床表現(xiàn)為干咳或呼吸困難，也可能僅發(fā)現(xiàn)雙肺底的細小水泡音，最終發(fā)展為粗濕啰音。大多呈劑量依賴關系。肺毒性藥物毒性反應表現(xiàn)絲裂霉素間質(zhì)性肺炎環(huán)磷酰胺間質(zhì)性肺炎、肺纖維化紫杉醇肺水腫，同時伴有胸腔積液和外周水腫甲氨蝶呤間質(zhì)性肺炎吉非替尼間質(zhì)性肺炎吉西他濱輕度的呼吸困難到急性呼吸窘迫綜合征心臟毒性以蒽環(huán)類抗腫瘤藥最為常見，如阿霉素。心臟毒性分類急性心臟毒性：在用藥后數(shù)小時至數(shù)天發(fā)生，主要為心電圖變化，是可逆性的。慢性心臟毒性：在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙。遲發(fā)型心臟毒性：發(fā)生于用藥數(shù)年,由劑量累積所致，主要為心肌損害而致的心力衰竭。心臟毒性發(fā)生機制：鐵介導的活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生及促進心肌的氧化應激。相較于其他細胞，蒽環(huán)類藥物更易在心肌停留，因為心臟缺少過氧化氫酶，抗氧化活性弱。心肌細胞富含線粒體，是產(chǎn)生ROS的根源。皮膚毒性常見的皮膚反應有脫發(fā)、指甲改變、色素沉著、手足綜合征、皮疹等。脫發(fā)以環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺最為明顯。可逆，通常在停藥后1個月～2個月內(nèi)頭發(fā)就可再生，一般不需做特殊處理。

指甲改變常見于接受化療大于6個月的患者。表現(xiàn)為甲床上出現(xiàn)蒼白的水平線。皮膚毒性皮膚色素沉著最常見但了解最少，表現(xiàn)各不相同。手足綜合征卡培他賓和索拉非尼最為明顯。表現(xiàn)為雙手掌或雙足底可發(fā)展為觸痛的紅斑皮膚，主訴為有刺痛或燒灼感。皮疹常見于靶向藥物如吉非替尼、西妥昔單抗。停藥后會消失，而且不會留下后遺癥。防治進展防勝于治藥物人體紫杉醇的劑型改造紫杉醇于1981年進行了I期臨床試驗。1985年進入Ⅱ期臨床。1992年美國FDA批準其用于卵巢癌的治療。1994年批準治療乳腺癌，目前廣泛應用于肺癌、頭頸癌、胃癌、前列腺癌、子宮頸癌及與艾滋病相關的Kaposi肉瘤等的治療。紫杉醇的劑型改造紫杉醇難溶于水，易溶于聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)與無水乙醇的混合溶媒中，CremophorEL在體內(nèi)降解時能釋放組胺，導致嚴重的過敏反應，預先服用地塞米松和H受體阻滯劑后，仍有一部分病人發(fā)生程度不等的過敏反應。CremophorEL還可在血液中形成微小顆粒包裹紫杉醇分子，影響藥物分子向組織問擴散，影響抗腫瘤效應。有研究發(fā)現(xiàn)，CremophorEL可溶解PVC輸液器中的二乙烯己基鄰苯二甲酸鹽，引起嚴重的毒性反應，從而影響了傳統(tǒng)紫杉類藥物的臨床安全應用。納米紫杉醇不含cremophorEL的注射用紫杉醇白蛋白納米懸浮液(ABI-007)是美國生物科學公司研制的一種全新的紫杉醇制劑。將紫杉醇和人血白蛋白經(jīng)高壓振動技術制成納米微粒紫杉醇凍干粉劑，使用時只需向瓶內(nèi)注射15m1生理鹽水，即可形成直徑120—150nm的納米粒紫杉醇懸浮液，直接用于靜脈滴注。該藥去除了助溶劑cremophorEL，能安全提高紫杉醇的劑量，縮短滴注時間，并且在用藥前不需要預防過敏反應的預處理治療。納米紫杉醇ABI-007應用人血白蛋白作為藥物載體，利用白蛋白結合-釋放的特征，替代有機溶劑，并利用細胞膜上的白蛋白受體Gp60及細胞膜穴樣內(nèi)凹，以及腫瘤組織中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白的作用，促進藥物進入腫瘤細胞內(nèi)，增加化療療效。紫杉醇脂質(zhì)體脂質(zhì)體(liposome)是一種靶向藥物載體，屬于靶向藥系統(tǒng)的一種新劑型。采用特殊技術將藥物包埋在直徑為微米至納米級的脂質(zhì)微粒中。微粒外膜通常是由磷脂、膽固醇等材料組成，結構上具有類似生物細胞膜的雙分子層結構。由于磷脂是一種二親物質(zhì)，因此脂質(zhì)體既可以作為脂溶性藥物載體，也可以作為水溶性藥物載體。紫杉醇脂質(zhì)體紫杉醇脂質(zhì)體改變了紫杉醇的溶媒，避免聚氧乙基代蓖麻油復合溶媒帶來的毒副作用。紫杉醇脂質(zhì)體靜脈給藥最大耐受量可達200mg／kg，而紫杉醇注射液最大耐受量僅30mg／kg，紫杉醇脂質(zhì)體在動物體內(nèi)毒性明顯小于紫杉醇注射液。培美曲塞葉酸預處理培美曲塞(PMX)為多靶點葉酸拮抗劑，2010年美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)非小細胞肺癌(NSCLC)指南推薦用于不宜手術切除的惡性胸膜間皮瘤(MPM)、晚期或轉移性NSCLC中非鱗癌的治療。臨床研究發(fā)現(xiàn)，補充葉酸和維生素B12可以顯著降低PMX單藥治療中Ⅳ度中性粒細胞減少和血小板減少率，降低藥物相關死亡風險，然而，葉酸補充對抗腫瘤療效的影響并不明確。外源性葉酸預處理對PMX誘導細胞凋亡的影響

凋亡率（%）

外源性葉酸濃度（nmol/L）A549細胞PBMC062.97±5.2361.39±6.43325.77±4.32a55.96±4.45a9