正大天晴恩替卡韋臨床研究144w數(shù)據(jù)

正大天晴恩替卡韋臨床研究

144周結(jié)果匯報XXX參加研究單位負責單位：北京大學第一醫(yī)院參加單位：復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院四川大學華西醫(yī)院重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院第三軍醫(yī)大學附屬第一醫(yī)院華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院研究方法

采用隨機雙盲、陽性藥物（美國施貴寶公司生產(chǎn)的恩替卡韋（博路定））平行對照、多中心的臨床試驗。完成48周恩替卡韋治療后申報注冊，本研究繼續(xù)進行至240周。

HBeAg(+)慢性乙肝HBeAg

(-)慢性乙肝A組（0.5mg，QD）B組（0.5mg，QD）正大天晴恩替卡韋組(0.5mg，QD）A組（0.5mg，QD）B組（0.5mg，QD）正大天晴恩替卡韋組（0.5mg，QD）基線24周48周揭盲研究設(shè)計

馬來酸恩替卡組(0.5mg，QD）正大天晴恩替卡韋組

(0.5mg，QD）馬來酸恩替卡韋組正大天晴恩替卡韋組

（0.5mg，QD）96周

5年采用隨機、雙盲、陽性對照、多中心臨床試驗法組別說明48周二次揭盲，A組為博路定，

B組為正大天晴ETV48-144周延續(xù)A組為博路定→正大天晴ETV組

B組為正大天晴ETV組病例數(shù)變化情況（0-48-96-144w）檢測方法HBVDNA檢測：羅氏二代CobasTaqman實時(real-time)定量PCR法測定，最低檢測下限值為20IU/ml；HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe檢測：雅培微粒子酶免疫熒光法測定；耐藥檢測：提取HBVDNA，P區(qū)PCR擴增直接測序。以上檢測，統(tǒng)一收集標本，由中心實驗室(北京大學第一醫(yī)院病毒研究室)專人統(tǒng)一檢測。ALT由各研究協(xié)作單位檢驗科檢測。肝組織學檢測：用KnodellHAI計分和Ishak纖維化評分。統(tǒng)一由南京軍區(qū)總醫(yī)院病理科周曉軍專人統(tǒng)一檢測。療效判定標準(一)主要療效指標：治療后血清HBVDNA水平較基線下降值療效判定標準(二)次要療效指標：1.病毒學應(yīng)答：

(1)血清HBVDNA低于檢測下限值：HBVDNA<20IU/ml；

(2)血清HBVDNA應(yīng)答：HBVDNA<52IU/ml（<300copies/ml)；2.HBeAg轉(zhuǎn)陰率；3.HBeAg血清轉(zhuǎn)換率；4.血清ALT復(fù)常率；5.組織學改善率；

指標A組(n=136)B組(n=139)組間比較年齡（歲）32.29±9.61(18-62)32.29±10.39(18-63)P=0.9980性別(男)101(74.26%)105(75.54%)P=0.7826病程（年）M±Q5.00±8.006.00±7.00P=0.4571HBVDNA水平(logIU)HBeAg(+)慢性乙肝7.67±0.987.68±0.91P>0.05HBeAg(-)慢性乙肝6.33±1.136.40±1.29P>0.05ALT(IU/ml)147.61±89.97153.48±104.60P>0.05HBV基因型

B型例數(shù)(％)69(51.49)68(48.51)P>0.05C型例數(shù)(％)65(48.51)69(51.49)P>0.05NUC初治例數(shù)(％)128（94）129（93）P>0.05NUC經(jīng)治例數(shù)(％)8（6）10（7）基因型耐藥LVD耐藥(rtL或/和rtM204V/I)12P>0.05ADV耐藥(rtA181T或/和rtN236T)32P>0.05兩組基線人口統(tǒng)計學和疾病基本特征的比較兩組基線人口統(tǒng)計學和疾病基本特征相比無統(tǒng)計學差異，具有可比性。

兩組治療慢性乙型肝炎的療效及比較分層時間點組別n±sMinMaxMQ統(tǒng)計量PHBeAg（＋）120周A組861.240.800.003.591.300.12-0.750.4555B組871.330.760.003.641.300.17144周A組851.270.730.003.691.300.03-0.680.4944B組871.360.810.004.191.300.32HBeAg（-）120周A組230.400.610.001.300.001.30-0.970.3338B組280.560.660.001.450.001.30144周A組230.230.500.001.300.000.00-2.640.0083B組300.690.660.001.301.301.30兩組第三年HBVDNA水平(lgs)的比較兩組間比較采用wilcoxon秩和檢驗，統(tǒng)計量為Z分層時間組別n療前－療后（療前－后）95%CI組內(nèi)前后比較差值的組間比較±s下限上限tPFPHBeAg（+）用藥120周A組866.391.206.146.6549.58<.00010.090.770B組876.341.076.126.5755.52<.0001用藥144周A組856.361.176.106.6149.96<.00010.070.788B組876.311.106.086.5553.35<.0001HBeAg（-）用藥120周A組235.961.185.456.4724.16<.00010.220.639B組285.781.345.266.3022.77<.0001用藥144周A組236.131.055.676.5828.05<.00012.270.139B組305.651.125.236.0727.62<.0001兩組第三年訪視HBVDNA較基線下降值的比較注：組內(nèi)前后比較采取配對t檢驗。兩組間比較用兩因素方差分析，因素一為組別，因素二為中心，下同。

時間分層分組例數(shù)轉(zhuǎn)陰例數(shù)轉(zhuǎn)陰率(%)P用藥120周HBeAg（+）A組865867.440.7489B組875664.37HBeAg（-）A組2323100.001.0000B組28

27

96.43用藥144周HBeAg（+）A組856070.590.6242B組875866.67HBeAg（-）A組2323100.001.0000B組3030100.00兩組HBVDNA低于檢測限(<20IU/mL)比例時間分層分組例數(shù)轉(zhuǎn)陰例數(shù)轉(zhuǎn)陰率(%)P用藥120周HBeAg（+）A組867283.720.8412B組877181.61HBeAg（-）A組2323100.001.0000B組2828100.00用藥144周HBeAg（+）A組857385.880.3028B組877080.46HBeAg（-）A組2323100.001.0000B組3030100.00兩組HBVDNA低于檢測限(<52IU/mL)比例轉(zhuǎn)陰率的組間比較采用精確概率法時間點分組可評價病例轉(zhuǎn)陰例數(shù)陰轉(zhuǎn)率(%)組間比較P用藥120周A組853035.290.6247B組852630.59用藥144周A組853743.530.7574B組873540.23第三年治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰率時間點分組可評價病例數(shù)轉(zhuǎn)換例數(shù)陰轉(zhuǎn)率(%)組間比較P用藥120周A組791215.190.6769B組831518.07用藥144周A組791721.521.0000B組851821.18兩組治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換時間點分層分組療前陽性例數(shù)復(fù)常例數(shù)復(fù)常率(%)組間比較P用藥120周HBeAg（+）A組827793.900.2801B組857588.24HBeAg（-）A組212095.240.3756B組282485.71用藥132周HBeAg（+）A組797088.610.4926B組816883.95HBeAg（-）A組211990.481.0000B組282589.29用藥144周HBeAg（+）A組827085.370.6764B組857082.35HBeAg（-）A組211990.480.6830B組272385.19兩組第三年治療后ALT復(fù)常情況復(fù)常率的組間比較采用精確概率法48周組織學結(jié)果--Knodell評分組別例數(shù)改善（%）未改善（%）PA4327160.596962.7937.21B44301468.1831.82注：①Knodell評分組織改善定義：療前炎癥評分－療后炎癥評分≥2分，同時纖維化未加重。②改善率的兩組間比較采用精確概率法Ishak纖維化評分改善：療前纖維化評分－療后纖維化評分≥1分組別例數(shù)改善（%）未改善（%）PA4310330.683623.2675.74B44123227.2772.7248周組織學結(jié)果--Ishak評分病毒學突破*病毒學突破：治療后有初始病毒學應(yīng)答，繼續(xù)治療出現(xiàn)HBVDNA較最低值上升>11ogIU/mL，並間隔1個月再次檢測證實。48w96w144wA121B121合計242耐藥情況對48周、96周和144周治療后HBVDNA仍為陽性患者（大于檢測下限），提取其HBVDNA，用HBVP區(qū)引物PCR擴增，直接測序法，檢出耐藥位點。

兩組病人基線耐藥位點

IDGenotypertL180rtA181rtS185rtM204rtV214rtN23616C310CE11CTT151CTTT154CI159CA162BTT168CTT77BI78CMV174CTT184BI187BM368CMI兩組基線耐藥位點的比較

A組B組

基因型耐藥

LVD基因型耐藥12(rtL180M或/和rtM204V/I)ADV基因型耐藥32(rtA181T或/和rtN236T)兩組患者48周耐藥位點

（藍色ID為基線已耐藥病例）IDgp

rtV173rtL180rtA181rtM204rtV214rtN23678ALMAVVN162AVMAVVN187BVMAVVN151BVMT(部分）V(部分）VN79BVLS(部分）MVN400AVLAIIN219BVLAIVN154BVLAMIN97AVMAVVN11AVLT(部分）MVN兩組48周耐藥位點的比較

A組B組

基因型耐藥

LVD基因型耐藥43(rtL180M或/和rtM204V/I)ADV基因型耐藥12(rtA181T或/和rtN236T)ETV基因型耐藥0

0

（rtL180M-rtM204V/I-rtM250M/V）兩組病人96周耐藥位點

（藍色ID為基線和48周已耐藥病例）IDcenterNumgpV173L180A181T184A194S202M204V214N236M25029769151BVMATASVVNM3018977AVLATASIINM2235597AVMATASVVNM24416127BMLATASIVNM24876187BVMATASVVNM2555760AVMATASVVNM3020978BLMATASVVNM/V97為48周已耐藥，60，127為新增；77基線已耐藥。兩組96周耐藥位點的比較

A組B組

基因型耐藥

LVD基因型耐藥33(rtL180M或/和rtM204V/I)ADV基因型耐藥00(rtA181T或/和rtN236T)ETV基因型耐藥01

（rtL180M-rtM204V/I-rtM250M/V）

兩組病人144周耐藥位點

（藍色ID為基線和48周已耐藥病例）

IDcentrNumGroupV173L180A181T184A194S202M204V214N236M2503471973BVMATAGVVNM3474977BVLATASIINM3475978ALMATASVVNM3476979BLMATASVVNV33416127BMMATASIVNM34799151BVMASASVVNM34899162AVMATAGVVNM34949168AVMATAGVVNM33516187BVMATAGVVNM35848219BVMASASVVNM兩組144周耐藥位點的比較

A組B組

基因型耐藥

LVD基因型耐藥33(rtL180M或/和rtM204V/I)ADV基因型耐藥00(rtA181T或/和rtN236T)ETV基因型耐藥25----全部

（rtL180M-rtM204V/I-rtM250M/V）03----初治

兩組基線、48周和96周耐藥位點的比較

基線48周96周

基因型耐藥A組B組A組B組A組B組

LVD基因型耐藥124333(rtL180M或/和rtM204V/I)ADV基因型耐藥321200(rtA181T或/和rtN236T)ETV基因