美沙拉嗪合成實(shí)驗(yàn)

...wd......wd......wd...實(shí)驗(yàn)三：美沙拉嗪的合成目錄一、前言…………………-3-二、物理常數(shù)-4-三、美沙拉嗪的藥理作用………………-4-四、美沙拉嗪的臨床應(yīng)用-4-五、美沙拉嗪的不良反響-4-六、藥物相互作用-4-七、美沙拉嗪的合成實(shí)驗(yàn)-5-實(shí)驗(yàn)?zāi)康?5-實(shí)驗(yàn)原理-5-實(shí)驗(yàn)器材-5-實(shí)驗(yàn)藥品-5-實(shí)驗(yàn)步驟-5-八、實(shí)驗(yàn)流程圖…………-6-九、實(shí)驗(yàn)結(jié)果……………-7-美沙拉嗪其他合成路線-8-十一、本卷須知-9-十二、思考題…………-10-十三、參考文獻(xiàn)-10-一、前言美沙拉嗪英文通用名稱(chēng)：Mesalazine別名：馬沙拉嗪化學(xué)名5-氨基-2-羥基-苯甲酸化學(xué)構(gòu)造式為：二、物理常數(shù)藥品分子量熔點(diǎn)/℃沸點(diǎn)/℃性質(zhì)水楊酸138157-15921176℃升華。常壓下急劇加熱分解為苯酚和二氧化碳。pH=2.4濃硝酸63.0183易揮發(fā)，可以任意比例溶于水冰醋酸60.516.6117.9易揮發(fā)。是一種具有強(qiáng)烈刺激性氣味的無(wú)色液體5-硝基水楊酸183.12229-233淺黃色晶體，幾乎不溶于水，熱水中微溶，溶于乙醇乙醚保險(xiǎn)粉174.11300不溶于乙醇，溶于氫氧化鈉溶液，遇水發(fā)生強(qiáng)烈反響并燃燒。250℃美沙拉嗪153.14279-281不溶于乙醇。溶于鹽酸三、藥理作用本藥為抗?jié)兯帲ㄟ^(guò)作用于腸道炎癥黏膜，抑制引起炎癥的前列腺素的合成和炎性介質(zhì)白三烯的形成，從而對(duì)腸道壁炎癥起顯著的消炎作用，對(duì)發(fā)炎的腸壁結(jié)締組織效果尤佳。試驗(yàn)說(shuō)明本藥對(duì)維持潰瘍性結(jié)腸炎的緩解與柳氮磺吡啶同樣有效，但不發(fā)生后者通常引起的不良反響，如骨髓抑制和男性不育。四、臨床應(yīng)用用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn??；栓劑用于治療潰瘍性直腸炎，可同時(shí)協(xié)用美沙拉嗪片劑。美沙拉嗪的不良反響1．可能引起輕微胃腸不適、惡心、口干、便秘或腹瀉。2．個(gè)別人有頭暈、頭痛、定向障礙；關(guān)節(jié)痛、痙攣性肌痛及氨基轉(zhuǎn)移酶和BUN升高。藥物相互作用1、本藥與華法林合用時(shí)可增加華法林的作用，其確切機(jī)制不明，可能為本藥抑制華法林的吸收。2、本藥可增加磺酰脲類(lèi)口服降糖藥的降糖作用。3、本藥可能增加糖皮質(zhì)激素對(duì)胃的潛在不良反響在。4、本藥與含阿司匹林的藥物合用時(shí)，可增加胃腸道的不良反響在。聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意胃腸道病癥(如嘔吐、腹痛、消化不良等)的發(fā)生，必要時(shí)可減少本藥的用量或停藥。5.本藥與氰鈷胺片劑(維生素B12片)同時(shí)服用時(shí)，將影響氰鈷胺片的吸收。七、美沙拉嗪合成實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、掌握硝化、復(fù)原反響原理2、熟悉硝化、復(fù)原反響的基本操作技能3、掌握美沙拉嗪的制備方法實(shí)驗(yàn)原理實(shí)驗(yàn)器材儀器：錐形瓶250ml攪拌器溫度計(jì)三口燒瓶水浴鍋布氏漏斗長(zhǎng)頸漏斗恒壓滴液漏斗膠頭滴管燒杯〔500ml，250ml各一個(gè)，50ml兩個(gè)〕電熱套抽濾瓶量筒〔10ml，50ml各一個(gè)〕PH試紙〔一包〕濾紙玻璃棒回流冷凝管乳膠管玻璃管彎形枯燥管玻璃塞橡膠塞實(shí)驗(yàn)藥品試劑：水楊酸、濃硝酸、冰醋酸、鐵粉、亞硫酸氫鈉、氫氧化鈉、濃硫酸、活性炭、15%氨水、保險(xiǎn)粉實(shí)驗(yàn)裝置圖實(shí)驗(yàn)步驟1、水楊酸的硝化在裝有冷凝器〔附有空氣導(dǎo)管和堿吸收裝置〕、溫度計(jì)和滴液漏斗的100ml三口瓶，加水楊酸7g〔0.1mol〕、水15ml，1.5ml冰醋酸，電磁攪拌下，升溫至50℃時(shí)滴加0.5ml濃硝酸，升溫至70時(shí)，繼續(xù)緩慢滴加剩余的5.5ml濃硝酸，控制溫度在70-80℃，滴畢繼續(xù)保溫反響0.5h。反響完畢，稍冷，倒入冰水75ml中，放置0.52、5-硝基水楊酸復(fù)原在三頸瓶中參加5-硝基水楊酸2g，水20ml，加溫至沸騰，得橙色懸濁液。然后一勺勺緩慢參加保險(xiǎn)粉3g，5min加完。沸騰一小時(shí)后，冷卻，醋酸〔約10ml〕調(diào)pH=7，然后改用稀硫酸調(diào)pH=1，有大量固體析出。NaCO3水溶液調(diào)pH=3，液面上漂著一層灰白色固體，抽濾，水洗，枯燥，得粗品3、精制將粗品3g溶于35ml熱水中，加亞硫酸氫鈉0.33g、活性炭0.67，加熱回流數(shù)分鐘，趁熱過(guò)濾，迅速冷卻至5℃，保溫1h后取出過(guò)濾，冰水洗滌兩次，枯燥，得白色針狀結(jié)晶2.5g4、構(gòu)造確證〔1〕紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法?！?〕核磁共振光譜法。八、實(shí)驗(yàn)流程圖水楊酸、水、冰醋酸70℃下緩緩滴加70%濃硝酸，控制溫度在70-80℃，保溫反響反響液倒入75ml冰水中，放置1h后抽濾，水洗固體〔黃色〕加水75ml，加熱至沸騰，待全部溶解，熱抽濾濾液充分冷卻，抽濾5-硝基-2-羥基苯甲酸〔淺黃色〕〔2〕復(fù)原反響水和5-硝基水楊酸，加熱至沸騰60℃橙色懸濁液參加3g保險(xiǎn)粉抽慮濾液1醋酸調(diào)節(jié)PH至7濾液2稀硫酸調(diào)pH至1大量固體抽慮濾液碳酸鈉固體調(diào)PH至3灰白色固體抽濾，水洗、枯燥美沙拉嗪粗品精制：實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品美沙拉嗪理論產(chǎn)量：實(shí)際產(chǎn)量：產(chǎn)率：十、其他合成路線1、水楊酸經(jīng)硝化、復(fù)原制得MS按文獻(xiàn)水楊酸硝化反響用70％硝酸于70℃反響，收率僅為33％，且所用硝酸濃度高，腐蝕性大。陸濤等以冰乙酸為溶劑，用普通硝酸在適宜溫度下反響，收率為31．15第二步復(fù)原反響可用鐵粉、鹽酸進(jìn)展。但存在后處理麻煩和三廢問(wèn)題。陸濤等以氯化鈀催化氫化法復(fù)原，粗品收率達(dá)90％左右，且三廢污染少，操作簡(jiǎn)便。本法硝化收率偏低，且硝化的異構(gòu)體產(chǎn)物易帶入下步反響，成品難以純化。2、對(duì)氨基苯酚與C02進(jìn)展羧基化反響，一步合成MS。此法收率高于90％，產(chǎn)品含量超過(guò)99％，主要的問(wèn)題是反響條件需要高壓，設(shè)備要求高，此外，所用催化劑沒(méi)有報(bào)道出來(lái)。3、苯胺經(jīng)重氮化，偶合，復(fù)原制得MS。本法以雷尼鎳為催化劑，苯偶氮水楊酸溶液直接加氫復(fù)原，在強(qiáng)堿性的苯偶氮水楊酸溶液中，雷尼鎳催化劑的加氫活性和選擇性均高，而且催化劑可以屢次使用。本法的產(chǎn)品純度高(>99％)，但收率仍不夠理想，僅為60．5％(以水楊酸計(jì))。本卷須知1、硝化反響是放熱反響，滴加硝酸時(shí)，滴加速度要盡可能慢，同時(shí)小心控制加熱，以保持反響溫度在70~80℃2、熱過(guò)濾前，布氏漏斗應(yīng)先在烘箱中烤熱。過(guò)濾速度應(yīng)可能快，以防止產(chǎn)物在漏斗上析出。3、水楊酸切勿入眼，如果不小心入眼立即用大量水沖洗。4、由于Na2S2O4+2H2O+O2→2NaHSO4+2[H]加熱或接觸明火會(huì)引起燃燒〔自燃點(diǎn)250℃5、利用5-硝基水楊酸在冷水與熱水中溶解度相差大性質(zhì)，選用水做溶劑進(jìn)展重結(jié)晶。思考題1.寫(xiě)出硝化反響的機(jī)理。2.為什么要控制反響溫度3.加水150ml加熱至沸騰的目的4.加熱溶解5-硝基水楊酸的粗品的目的是什么5.在水楊酸的硝化步驟中是否必須別