第三章 ?；磻?yīng)

第三章酰化反應(yīng)

AcylationReaction

概述

1定義：有機(jī)物分子中O、N、C原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng)2分類：根據(jù)接受酰基原子的不同可分為：氧?；?、氮?；?、碳?；?用途：藥物本身有酰基

活性化合物的必要官能團(tuán)結(jié)構(gòu)修飾和前體藥物羥基、胺基等基團(tuán)的保護(hù)概述常用的?；噭┏Ｓ玫孽；噭└攀鲺；瘷C(jī)理酰化機(jī)理：加成-消除機(jī)理加成階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行決定于羰基的活性：若L的電子效應(yīng)是吸電子的，不僅有利于親核試劑的進(jìn)攻，而且使中間體穩(wěn)定；若是給電子的作用相反。根據(jù)上述的反應(yīng)機(jī)理可以看出，作為被?；镔|(zhì)來講，無疑其親核性越強(qiáng)越容易被?；?。具有不同結(jié)構(gòu)的被?；锏挠H核能力一般規(guī)律為；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。概述

酰化機(jī)理：加成-消除機(jī)理

在消除階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行主要取決于L的離去傾向。L-堿性越強(qiáng)，越不容易離去，Cl-是很弱的堿，-OCOR的堿性較強(qiáng)些，OH-、OR-是相當(dāng)強(qiáng)的堿，NH2-是更強(qiáng)的堿?！郣COCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2

＞RCONR2′

R:R為吸電子基團(tuán)利于進(jìn)行反應(yīng)；R為給電子基團(tuán)不利于反應(yīng)

R的體積若龐大，則親核試劑對(duì)羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行概述催化酸堿催化堿催化作用是可以使較弱的親核試劑H-Nu轉(zhuǎn)化成親核性較強(qiáng)的親核試劑Nu-，從而加速反應(yīng)。酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進(jìn)攻的基團(tuán)，從而加速反應(yīng)進(jìn)行。例：第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

是一類形成羧酸酯的反應(yīng)是羧酸和醇的酯化反應(yīng)是羧酸衍生物的醇解反應(yīng)醇的結(jié)構(gòu)對(duì)?；磻?yīng)的影響伯醇(芐醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1)羧酸為酰化劑

提高收率:(1)增加反應(yīng)物濃度

(2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一

(3)共沸除水、添加脫水劑或分子篩除水。（無水CuSO4，無水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加快反應(yīng)速率:(1)提高溫度

(2)催化劑(降低活化能)催化劑(1)質(zhì)子酸催化法:無機(jī)酸：濃硫酸,氯化氫氣體,

有機(jī)酸：苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸等簡(jiǎn)單，但對(duì)于位阻大的醇及叔醇容易脫水。(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等)(3)酸性樹脂(Vesley)催化法:

采用強(qiáng)酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法例(4)DCC二環(huán)己基碳二亞胺（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制備羧酸酯）例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成2)羧酸酯為?；瘎┧岽呋瘷C(jī)理：2)羧酸酯為酰化劑

例：酯交換完成某些特殊的合成2)羧酸酯為?；瘎?/p>

例：局麻藥丁卡因

2)羧酸酯為?；瘎?/p>

例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成

2)羧酸酯為?；瘎┗钚怎サ膽?yīng)用⑴羧酸硫醇酯2)羧酸酯為?；瘎?/p>

活性酯的應(yīng)用⑴羧酸硫醇酯2)羧酸酯為酰化劑

②羧酸吡啶酯2)羧酸酯為?；瘎?/p>

③羧酸三硝基苯酯2)羧酸酯為酰化劑

④羧酸異丙烯酯（適用于立體障礙大的羧酸）書上例子3）酸酐為?；瘎貶+

催化②Lewis酸催化3）酸酐為酰化劑③堿催化:無機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸劑有機(jī)堿：吡啶，Et3N

3）酸酐為?；瘎┗旌纤狒膽?yīng)用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）3）酸酐為?；瘎┗旌纤狒膽?yīng)用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）例

3）酸酐為酰化劑混合酸酐的應(yīng)用②羧酸-磺酸混合酸酐③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐3）酸酐為?；瘎┗旌纤狒膽?yīng)用其它3）酸酐為酰化劑例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成

4）酰氯為?；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)Lewis酸催化堿催化4）酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)例5)酰胺為酰化劑(活性酰胺)5)酰胺為?；瘎?活性酰胺)

二酚的氧?；脧?qiáng)酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)比羧酸的反應(yīng)更容易，應(yīng)用更廣一脂肪氨-N?；；瘎┓N類與強(qiáng)弱順序：

RCOCl＞RCOOCOR＞RCOOR'＞RCONHR'＞RCOOHRCOOH?；芰ψ钊醯脑颍核裕琑COOH與RNH2反應(yīng)最佳催化劑：DCC、CDI、POCl3被酰化的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響：伯胺＞仲胺，脂肪胺＞芳胺1羧酸為酰化劑

2羧酸酯為?；瘎├?酸酐為酰化劑如用環(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺肤人嶂屑尤肴音蚵燃姿狨ド苫旌喜粚?duì)稱酸酐,提高酸酐的分解活性例4酰氯為酰化劑5酰胺為?；瘎┒⒎及種-?；胗谰眯怎；?。是合成許多藥物時(shí)常用的反應(yīng)例1

撲熱息痛（對(duì)羥基乙酰苯胺）的合成（一種解熱鎮(zhèn)痛藥），其制備經(jīng)過乙酰基化反應(yīng)第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-?；荚由想娮釉泼芏雀邥r(shí)才可進(jìn)行?；磻?yīng)

1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反應(yīng)取代基不會(huì)發(fā)生碳骨架重排

不可逆F-C反應(yīng)的影響因素(1)?；瘎┑挠绊懀乎｛u﹥酸酐﹥羧酸、酯

含有芳基的?；瘎?，易發(fā)生分子內(nèi)酰化而得環(huán)酮用環(huán)狀酸酐作?；瘎?，可制取芳酰脂肪酸，并可進(jìn)一步環(huán)和得芳酮衍生物(2）被?；锏挠绊懀娦?yīng)，立體效應(yīng)）①鄰對(duì)位定位基對(duì)反應(yīng)有利（給電子基團(tuán)）②有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應(yīng)③有-NH2基要事先保護(hù),因?yàn)槠淇墒勾呋瘎┦セ钚?，變?yōu)樵俜磻?yīng)④導(dǎo)入一個(gè)?；?，使芳環(huán)鈍化，一般不再進(jìn)行傅-克反應(yīng)⑤芳雜環(huán)⑥立體效應(yīng)（3）催化劑的影響（4）溶劑的影響

CCl4,CS2。惰性溶劑最好選用.2Hoesch反應(yīng)（間接?；?影響因素：底物為富電子芳烴，即苯環(huán)上一定要有2個(gè)供電子基（一元酚不反應(yīng)）

腈類化合物缺電子性強(qiáng)有利于反應(yīng)最終產(chǎn)物為苯甲醛適用于酚類及酚醚類芳烴，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物，但不適用于芳胺。

該反應(yīng)是Hoesch反應(yīng)的特例，條件較Hoesch反應(yīng)溫和。3Gattermann反應(yīng)4Vilsmeier反應(yīng)用N-取代甲酰胺作?；瘎?，三氯氧磷促進(jìn)地芳環(huán)甲?；姆磻?yīng)目的是要增大碳正離子的活性影響因素：(1)被?；铮悍辑h(huán)上帶有一個(gè)供電子基即可(2)?；瘎?3)催化劑（活化劑）

例

5Reimer-Tiemann反應(yīng)芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?yīng)，叫做Reimer-Tiemann反應(yīng)。二、烯烴的C-酰化機(jī)理三羰基α位C-?；?活性亞甲基化合物的C-酰化X,Y=吸電子基團(tuán)※脫乙?；磻?yīng)例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中間體)的制備2酮及羧酸衍生物的α-C酰化

（1）Claisen反應(yīng)影響因素：i）ii)

iii)酯的結(jié)構(gòu)的影響不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復(fù)雜，只有兩種酯之間一個(gè)不含α-H,交叉酯縮合才有意義。常用的不含α-H的酯是：

HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H5

羧基上酯基離去羧基上酯基離去例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中間體）的合成（2）Dieckmann反應(yīng)（分子內(nèi)的Claisen反應(yīng)）四、“極性反轉(zhuǎn)”在親核酰化反應(yīng)中的應(yīng)用定義：