赫賽汀輔助治療-BCIRG006-20121019lm

BCIRG006

研究進(jìn)展聲明

本幻燈片中涉及未在中國(guó)批準(zhǔn)的處方信息。僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)，不得應(yīng)用于產(chǎn)品的推廣及商業(yè)交流。詳細(xì)處方信息，請(qǐng)參考國(guó)家食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)。羅氏集團(tuán)員工有義務(wù)保證內(nèi)部材料不被隨意擴(kuò)大應(yīng)用。如遇外部專業(yè)人員索取未經(jīng)批準(zhǔn)處方信息，請(qǐng)聯(lián)系：醫(yī)學(xué)信息官(MIO)：China.mi@擇7

醫(yī)學(xué)科學(xué)聯(lián)絡(luò)官(MSL)：聯(lián)系方式參見(jiàn)本幻燈片最后一頁(yè)。研究背景曲妥珠單抗輔助治療能改善HER2陽(yáng)性乳腺癌生存以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案證實(shí)與心臟毒性關(guān)聯(lián)評(píng)價(jià)曲妥珠單抗聯(lián)合一個(gè)新的非蒽環(huán)類方案的有效性和安全性SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)無(wú)疾病生存期（DFS）次要研究終點(diǎn)總生存期（OS）毒性反應(yīng)生活質(zhì)量（QOL)預(yù)測(cè)療效的病理和分子標(biāo)記物熒光原位雜交（FISH)的HER2-neu胞外結(jié)構(gòu)域分級(jí)水平預(yù)測(cè)患者治療結(jié)果SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83有關(guān)研究的歷程BCIRG006試驗(yàn)開(kāi)始MoreToCome2001年2005年2005SABCS1st中期分析中位隨訪23個(gè)月(SlamonD,etal.abstA-1)2006年2006SABCS

2nd中期分析(SlamonD,etal.abst52)2007年2011ASCO報(bào)導(dǎo)淋巴結(jié)陰性曲妥珠單抗治療效果(ValeroV,etal.

abst553)2011年TOP2A分析(Press,etal.abstA-1045)2007SABCSQoL分析

(AuHJ,etal.abst3064)2009年2009SABCS

3td中期分析(SlamonD,etal.

abst62)2011NEJM報(bào)導(dǎo)中位隨訪65個(gè)月心臟安全性評(píng)價(jià)（SlamonD,etal）正式發(fā)表SABCS,美國(guó)圣安東尼乳腺癌會(huì)議QoL,生活質(zhì)量ASCO,美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)NEJM,新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志研究的意義確立了曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療的地位，尤其在心臟全面安全的情況下評(píng)估曲妥珠單抗輔助治療的獲益情況。SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83研究方案SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-834xAC

60/600mg/m24x多西他賽100mg/m26x

多西他賽/卡鉑75mg/m2 75mg/m2

或

AUC61年曲妥珠單抗治療1年曲妥珠單抗治療ACTACTHTCHHER2陽(yáng)性(FISH)n=3222淋巴結(jié)陽(yáng)性和淋巴結(jié)陰性高危

早期乳腺癌AC,多柔比星＋環(huán)磷酰胺T,多西他賽

C,卡鉑H,曲妥珠單抗FISH,熒光原位雜交AUC,曲線下面積(n=1073)(n=1074)(n=1075)BCIRG006:關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)確認(rèn)的乳腺癌在入組的60天內(nèi)明確手術(shù)治療分期T1?3,N0或N1,M0檢測(cè)6個(gè)淋巴結(jié)中1個(gè)為陽(yáng)性 或者檢測(cè)6個(gè)淋巴結(jié)中均陰性同時(shí)前哨淋巴結(jié)活檢陰性，且至少存在下列一項(xiàng)危險(xiǎn)因素腫瘤大小>2cmER和PgR陰性組織學(xué)和/或核分級(jí)為2-3級(jí)年齡<35歲FISH檢測(cè)示HER2陽(yáng)性年齡18-70歲Karnofsky評(píng)分>80未接受過(guò)針對(duì)乳腺癌的系統(tǒng)療法或放療ER,雌激素受體PgR,孕激素受體FISH,熒光原位雜交BCIRG006:研究終點(diǎn)和分析主要終點(diǎn)DFS局部/區(qū)域/遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)第二原發(fā)浸潤(rùn)性癌癥任何原因死亡

次要終點(diǎn)OS安全性預(yù)示有效性的病理及分子標(biāo)記物BCIRG006:患者特征(1)SlamonD,etal.NEnglJMed2011;365:1273-83患者,%AC→T

(n=1073)AC→TH

(n=1074)TCH

(n=1075)年齡<50歲525254Karnofsky評(píng)分100807980乳房切除術(shù)606360放療（RT）686769激素療法515151AC,多柔比星＋環(huán)磷酰胺T,多西他賽

C,卡鉑H,曲妥珠單抗BCIRG006:患者特征(2)SlamonD,etal.NEnglJMed2011;365:1273-83患者數(shù),%AC→T

(n=1073)AC→TH

(n=1074)TCH

(n=1075)淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)029292913383839410222423>1011910腫瘤大小,cm≤2413840>2且≤5535554>5676ER+和/或PgR+545454AC,多柔比星＋環(huán)磷酰胺T,多西他賽

C,卡鉑H,曲妥珠單抗ER,雌激素受體PgR,孕激素受體各時(shí)期療效分析患者轉(zhuǎn)向治療情況2005年4月，曲妥珠單抗的療效結(jié)果宣布后,患者允許交叉選擇接受曲妥珠單抗治療23/1073患者(2.1%)隨機(jī)從對(duì)照組（AC→T）轉(zhuǎn)向接受曲妥珠單抗治療1050/1073患者(97.9%)保留在AC→T組，進(jìn)行持續(xù)的DFS、OS和安全性比較SlamonD,etal.2009SABCS.Abst62交叉換藥治療較少能明確評(píng)估曲妥珠單抗的獲益AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽DFS,無(wú)病生存期OS,總生存期療效分析情況1st/2nd/3rd計(jì)劃的療效分析（截止日期2005.6.30/2006.11.01/2009.10.16)中位隨訪時(shí)間：23/36/65個(gè)月322/462/656DFS事件（42%的其他事件）乳腺癌復(fù)發(fā)第二原發(fā)性惡性腫瘤死亡84/185/348死亡（88%其他死亡）SlamonD,etal.2009SABCS.Abst62DFS,無(wú)病生存期各組DFS情況AC→TN=1,073AC→THN=1,074TCHN=1,075DFS事件總數(shù)147/192/25777/128/18598/142/214在1st計(jì)劃分析在2nd分析在3rd分析轉(zhuǎn)移事件113/143/18852/93/12467/98/144SlamonD,etal.2009SABCS.Abst62P<0.001P=0.002P=0.21AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗DFS,無(wú)病生存期BCIRG006:5年隨訪時(shí)的DFS

（第3次中期分析）SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83無(wú)病生存(%)ACTH

TCH

ACTn1074

1075

1073事件185

214

2572040608010001234650ACTH

TCH

ACTHR0.64

0.75

1(ref)95%CI0.53?0.78

0.63?0.90

?P值<0.001

0.04

?兩種包含曲妥珠單抗的治療方案均獲得顯著的DFS獲益AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗DFS,無(wú)病生存期HR,比值比84%

81%

75%各組死亡情況AC→TN=1,073AC→THN=1,074TCHN=1,075任何原因引起的死亡總數(shù)36/80/14120/49/9428/56/113在1st計(jì)劃分析在2nd分析在3rd分析乳腺癌死亡33/69/12219/44/8321/47/97SlamonD,etal.2009SABCS.Abst62P<0.001P=0.038P=0.14AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗BCIRG006:5年隨訪時(shí)的OS

（第3次中期分析）SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-832040608010001234650生存

(%)ACTHTCHACTACTH

TCH

ACTn1074

1075

1073事件94

113

141HR0.63

0.77

1(ref)95%CI0.48?0.81

0.60?0.99

?P值<0.001

0.038

?長(zhǎng)期隨訪顯示，曲妥珠單抗治療的OS獲益顯著AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗OS,總生存期HR,比值比92%

91%

87%5年隨訪時(shí)療效終點(diǎn)總結(jié)SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83185vs2570.64(0.530.78)事件數(shù)

曲妥珠單抗

vs對(duì)照組HR

(95%CI)214vs2570.75(0.630.90)0.00.51.01.5DFSOSAC→THTCHAC→THTCH94vs1410.63(0.480.81)113vs1410.77(0.600.99)HR(95%CI)傾向于含曲妥珠單抗組傾向于對(duì)照組P值

<0.0010.04<0.0010.038基于蒽環(huán)類和非蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的曲妥珠單抗聯(lián)合方案有持續(xù)臨床獲益AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗DFS,無(wú)病生存期OS,總生存期HR,比值比第3次中期分析

——淋巴結(jié)陰性患者的DFSSlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗DFS,無(wú)病生存期HR,比值比患者事件數(shù)危險(xiǎn)比（95%可信區(qū)間）DFS率

(%)第3次中期分析

——淋巴結(jié)陰性患者的OSSlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗OS,總生存期HR,比值比OS率

(%)患者事件數(shù)危險(xiǎn)比（95%可信區(qū)間）第3次中期分析

——淋巴結(jié)陽(yáng)性高風(fēng)險(xiǎn)（node≥4)患者的DFSSlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗DFS,無(wú)病生存期HR,比值比患者事件數(shù)危險(xiǎn)比（95%可信區(qū)間）DFS率

(%)第3次中期分析

——淋巴結(jié)陽(yáng)性高風(fēng)險(xiǎn)（node≥4)患者的OSSlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗OS,總生存期HR,比值比患者事件數(shù)危險(xiǎn)比（95%可信區(qū)間）OS率

(%)療效分析小結(jié)曲妥珠單抗可與蒽環(huán)類或非蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的治療方案聯(lián)合，臨床選擇靈活HER2陽(yáng)性乳腺癌患者1年曲妥珠單抗輔助治療顯著提高DFS和OS5.5年隨訪，有持續(xù)顯著的DFS和OS獲益DFS,無(wú)病生存期OS,總生存期安全性分析3/4級(jí)非血液學(xué)不良事件SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83*據(jù)統(tǒng)計(jì)顯著較少的事件事件,%AC→Tn=1050AC→TH

n=1068TCHn=1056關(guān)節(jié)痛3.23.31.4*肌痛5.25.21.8*疲勞7.07.27.2手-足綜合征1.91.40.0*口腔炎3.52.91.4*腹瀉3.05.65.4惡心5.95.74.8嘔吐6.16.73.5*月經(jīng)不調(diào)27.024.326.55年隨訪，3/4級(jí)非血液學(xué)不良事件發(fā)生率低AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗3/4級(jí)血液學(xué)不良事件SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83事件,%AC→Tn=1050AC→TH

n=1068TCHn=1056嗜中性白血球減少癥63.371.565.9*白細(xì)胞減少癥51.860.348.2*發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少9.310.99.6中性粒細(xì)胞減少感染11.111.911.2貧血2.43.1*5.8血小板減少癥1.62.1*6.1白血病0.60.10.15年隨訪，3/4級(jí)血液學(xué)不良事件發(fā)生率相似*據(jù)統(tǒng)計(jì)顯著較少的事件AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗心臟死亡和慢性心力衰竭

(獨(dú)立審查小組評(píng)估)SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83

事件,nAC→Tn=1050AC→TH

n=1068TCHn=1056心臟相關(guān)死亡1st分析(23個(gè)月)0002nd

分析

(36個(gè)月)0003rd

分析

(65個(gè)月)0003/4級(jí)心臟左心室功能1st分析(23個(gè)月)31742nd

分析

(36個(gè)月)42043rd

分析

(65個(gè)月)7214P=0.0121P<0.001長(zhǎng)期隨訪心力衰竭（CHF）報(bào)告無(wú)增加AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗心臟安全性分析

——相對(duì)LVEF下降>10%的患者AC→TN=1,018AC→THN=1,042TCHN=1,031患者數(shù)91/102/114180/189/19482/89/97%9/10/1117/18/198/9/9在1st計(jì)劃分析在2nd分析在3rd分析SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83P<0.001P=0.19P<0.001LVEF,左心室射血分?jǐn)?shù)AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗BCIRG006第3次中期分析

---心臟安全性

SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83隨著時(shí)間推移，LVEF的變化得以解決LVEF,左心室射血分?jǐn)?shù)AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗安全性小結(jié)AC-TH和TCH兩聯(lián)合方案耐受性均好療效相似情況下，非蒽環(huán)類TCH方案比AC-TH方案的不良事件發(fā)生率較低，風(fēng)險(xiǎn)效益更優(yōu)TCH方案急性毒性作用較少，心臟安全性方面更好AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗總結(jié)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者1年含曲妥珠單抗的聯(lián)合輔助治療方案顯著提高DFS和OS，心臟不良事件的發(fā)生率極低使用曲妥珠單抗和非蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案（AC-TH和TCH)治療，在高、中風(fēng)險(xiǎn)人群中DFS和OS中均有顯著優(yōu)勢(shì)，兩治療方案間獲益相近TCH方案的急、慢性毒副作用，在血液學(xué)中性粒細(xì)胞下降及心臟安全性方面優(yōu)于AC-TH方案亞組分析表明HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，無(wú)論淋巴結(jié)陰性或淋巴結(jié)陽(yáng)性，曲妥珠單抗治療都能持續(xù)長(zhǎng)期獲益AC,多柔比星+環(huán)磷酰胺T,多西他賽C,卡鉑H,曲妥珠單抗DFS,無(wú)病生存期OS,總生存期簡(jiǎn)明處方資料[藥品名稱]通用名：注射用曲妥珠單抗商品名：赫賽汀?Herceptin[適應(yīng)癥]本品適用于HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如適用）后的HER2過(guò)度表達(dá)乳腺癌的輔助治療。[用法用量]本品可以采用每周方案和每三周方案。每周方案：初次負(fù)荷量為4mg/kg，靜脈輸注90分鐘以上，隨后每周用量為2mg/kg。每三周方案：初始負(fù)荷量為8mg/kg，隨后每3周6mg/kg維持量，靜脈滴注約90分鐘。如初次負(fù)荷量可耐受，則此劑量可靜脈輸注30分鐘。維持治療直至疾病進(jìn)展。[不良反應(yīng)]發(fā)熱、惡心、嘔吐、輸注反應(yīng)、腹瀉、感染、充血